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AVANDAMET - Laboratorio Gsk

Laboratorio Gsk Medicamento / Fármaco AVANDAMET

Denominación genérica: Rosiglitazona y metformina.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta contiene: maleato de rosiglitazona equivalente a 1 mg de rosiglitazona; clorhidrato de metformina 500 mg. Excipiente cbp 1 tableta. Maleato de rosiglitazona equivalente a 2 mg de rosiglitazona; clorhidrato de metformina 500 mg. Excipiente cbp 1 tableta. Maleato de rosiglitazona equivalente a 4 mg de rosiglitazona; clorhidrato de metformina 500 mg. Excipiente cbp 1 tableta. Maleato de rosiglitazona equivalente a 2 mg de rosiglitazona; clorhidrato de metformina 1.000 mg. Excipiente cbp 1 tableta. Maleato de rosiglitazona equivalente a 4 mg de rosiglitazona; clorhidrato de metformina 1.000 mg. Excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: AVANDAMET®está indicado como coadyuvante de la dieta y el ejercicio, en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (diabetes mellitus no insulino-dependiente). AVANDAMET®se indica como terapia inicial para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no han sido controlados adecuadamente con la dieta y el ejercicio solos. AVANDAMET®también se indica para lograr un control glucémico en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que ya se encuentren bajo tratamiento con alguna combinación de rosiglitazona y metformina, o que no han sido controlados adecuadamente con alguna monoterapia con metformina. AVANDAMET®también se indica para administrarse en combinación con alguna sulfonilurea (terapia oral de triple combinación), para lograr un control glucémico. El tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 debe incluir control de la dieta. La restricción calórica, la pérdida de peso y el ejercicio son esenciales para el tratamiento apropiado del paciente diabético, porque ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Esto no sólo es importante en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino también en el mantenimiento de la eficacia de la farmacoterapia. Antes de iniciar o escalar la dosis de la terapia del antidiabético oral en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, se deben investigar y tratar las causas secundarias del control inadecuado de la glucemia, por ejemplo, una infección.

Farmacocinética y farmacodinamia: Descripción: la rosiglitazona es un agente antidiabético oral que actúa principalmente aumentando la sensibilidad a la insulina. La rosiglitazona mejora el control glucémico a la vez que reduce los niveles de insulina circulante. Los estudios farmacológicos en modelos animales indican que la rosiglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en el músculo y el tejido adiposo e inhibe la gluconeogénesis hepática. La rosiglitazona no está química ni funcionalmente relacionada con las sulfonilureas, las biguanidas o los inhibidores de la alfa-glucosidasa. Químicamente, la rosiglitazona es (±)-5-[[4-[2-(metil-2-piridinilamino)etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinediona, (Z)-2-buteno-dioato (1:1), con un peso molecular de 473.52 (base libre, 357.44). La molécula tiene un único centro quiral y está presente como un racemato. Debido a su rápida interconversión, los enantiómeros son funcionalmente indistinguibles. La metformina (clorhidrato de N,N-dimetilimidodicarbonimídico diamida) no está química ni farmacológicamente relacionado con ninguna otra clase de agentes antihiperglucemiantes orales. Farmacodinamia: mecanismo de acción: AVANDAMET®contiene dos agentes antidiabéticos con diferentes mecanismos de acción para mejorar el control glucémico en los pacientes con diabetes tipo 2: rosiglitazona, un miembro de la clase de las tiazolidinedionas y metformina, un miembro de la clase de las biguanidas. Las tiazolidinedionas son agentes sensibilizadores a la insulina que actúan principalmente mejorando la utilización periférica de glucosa, mientras que las biguanidas actúan principalmente al disminuir la producción endógena de glucosa hepática. La rosiglitazona, un miembro de la clase de agentes antidiabéticos de las tiazolidinedionas, mejora el control glucémico al aumentar la sensibilidad a la insulina al mismo tiempo que reduce las concentraciones de insulina circulante. La rosiglitazona es un agonista altamente selectivo y potente de la isoforma gamma del receptor activado por el proliferador del peroxisoma (PPARy). En los humanos, los receptores PPARyse encuentran en los principales tejidos blanco claves para la acción de la insulina tales como el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado. La activación de los receptores nucleares PPARyregula la transcripción de los genes que responden a la insulina asociados con el control de la producción, transporte y utilización de la glucosa. Además, los genes que responden a los receptores PPARytambién participan en la regulación del metabolismo de los ácidos grasos. La resistencia a la insulina es una característica común de la patogénesis de la diabetes tipo 2. La actividad antidiabética de la rosiglitazona ha sido demostrada en modelos animales de diabetes tipo 2, en donde la hiperglucemia y/o el deterioro de la tolerancia a la glucosa es una consecuencia de la resistencia a la insulina en los tejidos blanco. La rosiglitazona reduce las concentraciones sanguíneas de glucosa y reduce la hiperinsulinemia en ratones obesos ob/ob, ratones diabéticos db/db y en ratas Zucker adiposas fa/fa. En modelos animales, se demostró que la actividad antidiabética de la rosiglitazona es mediada por un aumento de la sensibilidad a la acción de la insulina en el hígado, músculo y tejido adiposo. La expresión del transportador de glucosa regulado por la insulina GLUT-4 aumentó en el tejido adiposo. La rosiglitazona no indujo hipoglucemia en modelos animales con diabetes tipo 2 y/o tolerancia deteriorada a la glucosa, ni a ambas cosas. La actividad antihiperglucemiante de la rosiglitazona ha sido demostrada en varios modelos animales de diabetes tipo 2. Además, la rosiglitazona preserva la función de las células b, como ha sido demostrado por el incremento de masa de los islotes pancreáticos y del contenido de insulina, así como porque previene el desarrollo de la hiperglucemia franca en modelos animales de diabetes tipo 2. La metformina es un agente antihiperglucemiante que mejora la tolerancia a la glucosa en los pacientes con diabetes tipo 2 al reducir la glucosa plasmática basal y postprandial. Su mecanismo de acción farmacológica es diferente del de otras clases de agentes antihiperglucémicos orales. La metformina disminuye la producción hepática de glucosa, reduce la absorción intestinal de glucosa y aumenta la captación y utilización periférica de glucosa. A diferencia de las sulfonilureas, la metformina no produce hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 o en sujetos normales (excepto en circunstancias especiales, véase Precauciones generales) y no causa hiperinsulinemia. En el tratamiento con metformina, la secreción de insulina permanece inalterada aunque los niveles de insulina en ayunas y la respuesta de la insulina plasmática durante todo el día en realidad podrían disminuir. Farmacocinética: absorción y biodisponibilidad: en un estudio de bioequivalencia y proporcionalidad de las dosis de 4 mg/500 mg de AVANDAMET®, tanto el componente rosiglitazona como el componente metformina fueron bioequivalentes a la coadministración de una tableta de 4 mg de rosiglitazona y una tableta de 500 mg de metformina en condiciones de ayuno (ver tabla 1). En este estudio se demostró la proporcionalidad de las dosis de rosiglitazona en las formulaciones de combinación de 1 mg/500 mg y 4 mg/500 mg.

Claves de regímenes: régimen A = AVANDAMET®4 mg/500 mg. Régimen B = tableta de 4 mg de rosiglitazona + tableta de 500 mg de metformina. Régimen C = AVANDAMET®1 mg/500 mg. La administración de 4 mg/500 mg de AVANDAMET®con alimentos no produjo cambios en la exposición total (área bajo la curva [ABC]) a la rosiglitazona o la metformina. Sin embargo, con ambos componentes hubo reducciones de la Cmáx(22% para la rosiglitazona y 15% para la metformina, respectivamente) y un retardo en el Tmáxde ambos componentes (1,5 horas para la rosiglitazona y 0,5 horas para la metformina, respectivamente). No es probable que estos cambios sean clínicamente significativos. La farmacocinética del componente rosiglitazona y el componente metformina de AVANDAMET®, cuando éste se toma con alimentos, fueron semejantes a la farmacocinética de la rosiglitazona y la metformina cuando se administraron concomitantemente como tabletas separadas con alimentos. Rosiglitazona:la biodisponibilidad absoluta de la rosiglitazona es de 99%. Las concentraciones plasmáticas máximas se observan aproximadamente 1 hora después de la administración de la dosis. La concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva (ABC) de la rosiglitazona aumentan de una manera proporcional con la dosis en el intervalo terapéutico de dosis. La vida media de eliminación es de 3 a 4 horas y es independiente de la dosis. Metformina:la biodisponibilidad absoluta de una tableta de 500 mg de metformina administrada en condiciones de ayuno es de aproximadamente 50-60%. Los estudios en los que se usaron dosis orales únicas de 500 y 1.500 mg, y 850 a 2.550 mg de metformina indican que no hay proporcionalidad de las dosis al aumentar las dosis, lo cual se debe a una absorción más bien disminuida que a una alteración de su eliminación. Distribución: rosiglitazona:el volumen oral (CV% por sus siglas en inglés) medio de distribución (Vss/F por sus siglas en inglés) de la rosiglitazona es de aproximadamente 17,6 litros (30%), con base en un análisis farmacocinético poblacional. La rosiglitazona se fija en aproximadamente 99,8% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. Metformina:el volumen aparente de distribución (V/F) de la metformina después de dosis orales únicas de 850 mg promedió 654±358 l. La metformina se fija en grado insignificante a las proteínas plasmáticas. La metformina se distribuye en los eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. A las dosis clínicas y los esquemas de dosificación habituales de la metformina, las concentraciones plasmáticas en estado estable de este fármaco se alcanzan en 24 a 48 horas y generalmente son < 1 mg/ml. Durante los estudios clínicos controlados, las concentraciones plasmáticas máximas de metformina no fueron mayores de 5 mg/ml, incluso a las dosis máximas. Metabolismo y eliminación: rosiglitazona:la rosiglitazona es metabolizada extensamente y excretada sin cambio en la orina. Las principales rutas metabólicas fueron N-desmetilación e hidroxilación, seguidas por la conjugación con sulfato y ácido glucurónico. Todos los metabolitos circulantes son considerablemente menos potentes que el compuesto precursor y, por lo tanto, no se espera que contribuyan a la actividad sensibilizante a la insulina que posee la rosiglitazona. Los datos in vitrodemuestran que la rosiglitazona es metabolizada predominantemente por la isoenzima 2C8 del citocromo P-450 (CYP), y que la CYP2C9 contribuye como una ruta secundaria. Después de la administración oral o intravenosa de [14C]-rosiglitazona, aproximadamente 64% y 23% de la dosis fue eliminado en la orina y las heces, respectivamente. La vida media plasmática del material relacionado con el carbono 14 varió de 103 a 158 horas. Un estudio realizado en diez voluntarios normales y sanos demostró que el gemfibrozil (un inhibidor de la CYP2C8), administrado a dosis de 600 mg dos veces al día, duplicó la exposición sistémica a la rosiglitazona en estado estacionario. Se ha demostrado que otros inhibidores de la CYP2C8 ocasionan un ligero aumento en la exposición sistémica a la rosiglitazona (véanse Dosis y vía de administración, Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género). Un estudio realizado en diez voluntarios normales y sanos demostró que la rifampicina (un inductor de la CYP2C8), administrada a dosis de 600 mg al día, disminuyó la exposición sistémica a la rosiglitazona en un 65% (véanse Dosis y vía de administración, Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género). En un estudio de interacciones realizado en 22 pacientes adultos con psoriasis, se examinó el efecto que la administración de dosis repetidas de rosiglitazona (8 mg diarios administrados como una dosis única durante 8 días) produce sobre la farmacocinética del metotrexato oral administrado como dosis orales únicas de 5 a 25 mg semanales. Después de 8 días de administración de rosiglitazona, la Cmáxy el ABC(0-inf)del metotrexato aumentaron en un 18% (IC del 90%: 11% a 26%) y 15% (IC del 90%: 8% a 23%), respectivamente, cuando se compararon a las mismas dosis de metotrexato administrado en ausencia de rosiglitazona. Metformina:los estudios con dosis intravenosas únicas en sujetos normales demuestran que la metformina es excretada intacta en la orina y que no experimenta metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en los humanos) ni excreción biliar. La depuración renal es aproximadamente 3,5 veces mayor que la depuración de creatinina, lo cual indica que la principal ruta de eliminación de la metformina es la secreción tubular. Después de la administración oral, aproximadamente 90% del fármaco absorbido es eliminado por la ruta renal en las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación del plasma de aproximadamente 6,2 horas. En la sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17,6 horas, lo cual sugiere que la masa eritrocítica podría ser un compartimento de distribución. Un estudio realizado en siete voluntarios sanos normales mostró que la cimetidina, administrada a una dosis de 400 mg dos veces al día, aumentó la exposición sistémica a la metformina en un 50% (véanse Dosis y vía de administración, Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género). Poblaciones de pacientes especiales: las siguientes declaraciones se aplican a cualquiera de los 2 componentes de AVANDAMET®. Insuficiencia renal:en los sujetos con función renal disminuida (con base en la depuración de creatinina), la vida media plasmática y sanguínea de la metformina se prolonga y la depuración renal se reduce en proporción a la disminución de la depuración de creatinina. Insuficiencia hepática:la depuración de la rosiglitazona libre después de la administración oral en los pacientes con enfermedad hepática moderada a severa (Clase B/C de Child-Pugh) fue significativamente menor en comparación con el de los sujetos sanos. Como resultado, la Cmáxy el ABC0-infde rosiglitazona libre aumentaron 2 y 3 veces, respectivamente. La vida media de eliminación de la rosiglitazona en los pacientes con enfermedad hepática fue aproximadamente 2 horas mayor en comparación con la de los sujetos sanos. No se han realizado estudios farmacocinéticos con metformina en sujetos con insuficiencia hepática. Pacientes de edad avanzada:el análisis de los resultados de la farmacocinética en la población (n=716 < 65 años; n=331 ≥65 años) mostraron que la edad no afecta en forma significativa la farmacocinética de la rosiglitazona. Sin embargo, la información limitada obtenida de los estudios farmacocinéticos controlados de metformina en sujetos sanos de edad avanzada sugiere que la depuración plasmática total se reduce, la vida media se prolonga y la Cmáxaumenta en comparación con los parámetros observados en sujetos sanos jóvenes. De acuerdo con estos datos, parece ser que el cambio de la farmacocinética de la metformina con el envejecimiento es explicado principalmente por el cambio de la función renal. El tratamiento con metformina y, por lo tanto, con AVANDAMET®, no debería iniciarse en los pacientes ≥80 años de edad, a menos que la medición de la depuración de creatinina demuestre que la función renal no está disminuida (ver Precauciones generales y Dosis y vía de administración). Sexo:los resultados del análisis farmacocinético en la población demostraron que la depuración oral promedio de la rosiglitazona en mujeres (n=405) fue aproximadamente 6% más bajo en comparación con el de los hombres con el mismo peso corporal (n=642). En los estudios de combinación de rosiglitazona y metformina, se demostró eficacia en la respuesta glucémica sin diferencias entre los sexos. Los parámetros farmacocinéticos de la metformina no difirieron significativamente entre los sujetos normales y los pacientes con diabetes tipo 2 cuando se analizaron de acuerdo con el sexo (hombres=19, mujeres=16). De igual manera, en los estudios clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucémico de las tabletas de metformina fue similar en los hombres y las mujeres. Raza:los resultados de un estudio farmacocinético poblacional en el que se incluyeron sujetos blancos, negros y otros orígenes étnicos, indican que la raza no ejerce ninguna influencia en la farmacocinética de la rosiglitazona. No se han realizado estudios de los parámetros farmacocinéticos de la metformina de acuerdo con la raza. En los estudios clínicos controlados de metformina en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucémico fue comparable en los blancos (n=249), negros (n=51) e hispanos (n=24). Pacientes pediátricos:no hay datos disponibles sobre la farmacocinética de la rosiglitazona provenientes de los estudios clínicos en sujetos pediátricos. Estudios clínicos: AVANDAMET®: en un estudio aleatorizado, doble ciego, de 32 semanas de duración y realizado en grupos paralelos con AVANDAMET®como terapia de primera línea, se administró a los sujetos participantes: AVANDAMET®(155 sujetos); metformina (154 sujetos) o rosiglitazona (159 sujetos). Para ajustar la dosificación del fármaco del estudio, se tomó un objetivo glucémico de ≤6,1 mmol/l, hasta alcanzar las dosis máximas de 8 mg/2.000 mg, 2.000 mg y 8 mg de AVANDAMET®, metformina y rosiglitazona, respectivamente. En los pacientes tratados con AVANDAMET®, se observaron mejorías clínica y estadísticamente significativas en las concentraciones de HbA1c (cambio de -2,3% en las concentraciones de HbA1c, a partir de la línea basal, p < 0,001), en comparación con aquellos que recibieron monoterapia con rosiglitazona (-1,6%) o metformina (-1,8%). El perfil de seguridad de AVANDAMET®fue similar al observado con los componentes individuales administrados en combinación, o bien, de manera separada. Los estudios realizados con los componentes separados, administrados en combinación, también han establecido el uso eficaz y seguro de AVANDAMET®. Se ha demostrado el beneficio aditivo de la combinación en pacientes con diabetes mellitus inadecuadamente controlada y con concentraciones plasmáticas de glucosa en ayunas entre 140 y 300 mg/dl, a pesar de la terapia administrada a la dosis máxima de metformina como monofármaco (2.500 mg/día). Se demostró la bioequivalencia de AVANDAMET®con las tabletas de rosiglitazona y metformina administradas concomitantemente (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Rosiglitazona: en los estudios clínicos realizados con rosiglitazona administrada como monoterapia, a dosis de 4 a 8 mg/día, los efectos iniciales en la reducción de la glucosa son graduales y no se asocian con hipoglucemia. Las reducciones en las concentraciones plasmáticas de glucosa en ayunas se observan a partir de la primera semana de iniciación de la terapia, aunque es posible que deban transcurrir de seis a ocho semanas para que ocurra el efecto terapéutico completo. Los pacientes que toman 8 mg/día como monoterapia han experimentado un mayor control glucémico con la rosiglitazona administrada como una dosis dividida. Como ocurre con otros agentes antihiperglucemiantes, la mejora en el control glucémico con rosiglitazona se asoció con pequeños aumentos en el peso corporal. En la diabetes tipo 2, se han demostrado mejoras prolongadas y sostenidas en el control glucémico (glucosa plasmática en ayunas y HbA1c) al administrar rosiglitazona una o dos veces al día como monoterapia, o en combinación con otros agentes antidiabéticos (sulfonilureas, metformina o insulina). En dos estudios doble ciego, la rosiglitazona administrada en combinación con insulina produjo una mejora en el control glucémico y propició una reducción en la dosis concomitante de insulina. El tratamiento con rosiglitazona ha sido asociado con reducciones clínicamente significativas en las concentraciones plasmáticas de glucosa posprandial y en ayunas y en hemoglobina glucosilada. ADOPT (estudio de la evolución de la diabetes - ADOPT por sus siglas en inglés) fue un estudio multicéntrico, doble ciego y controlado en el cual el tratamiento tuvo una duración de 4 a 6 años (duración media de 4 años), donde se comparó a la rosiglitazona en dosis de 4 a 8 mg/día contra la metformina (500 a 2.000 mg/día) y contra la glibenclamida (2,5 a 15 mg/día). Estos medicamentos fueron administrados a 4.351 sujetos que habían sido recientemente diagnosticados (≤3 años) con diabetes tipo 2 y a los cuales no se les había administrado ningún fármaco para el control de la glucemia con anterioridad. El principal criterio de valoración de la eficacia fue el tiempo transcurrido hasta que la monoterapia resultara insuficiente como tratamiento, definida como una concentración confirmada de glucosa en ayunas >180 mg/dl. Durante el curso del estudio, el tratamiento inicial con rosiglitazona redujo el riesgo de insuficiencia de la monoterapia en un 32% en comparación con la metformina y en un 63% comparada contra la glibenclamida (ver figura 1).

A los 4 años, la media ajustada de la reducción de la concentración de glucosa en ayunas a partir del valor basal fue significativamente mayor con la rosiglitazona en comparación con la metformina (diferencia de -9,8 mg/dl entre tratamientos, p < 0,0001) y en comparación con la glibenclamida (diferencia de -17,4 mg/dl entre tratamientos, p < 0,0001) (véase figura 2).

A los 4 años, la reducción media de la HbA1c a partir del valor basal fue significativamente mayor con la rosiglitazona, comparada contra la metformina (-0,13%, p=0,0019) y comparada contra la glibenclamida (-0,42%, p < 0,0001). La rosiglitazona mostró un efecto más prolongado sobre el control glucémico al mantener niveles medios de HbA1c < 7% hasta la consulta del 57° mes, mientras que la metformina mantuvo estos niveles hasta el 45° mes y la glibenclamida hasta el 33° mes. La mayor durabilidad del control glucémico con la rosiglitazona es consistente con el incremento que provoca en la sensibilidad a la insulina, junto con una reducción en la tasa de pérdida de función de las células b, en comparación con la metformina o la glibenclamida. A los 4 años de tratamiento, se asoció a la rosiglitazona con una mejoría del 12,6% (p < 0,001) en la sensibilidad a la insulina (HOMA-S) en comparación con la metformina y a un 41,2% (p < 0,001) de mejoría en comparación con la glibenclamida. Pasados 6 meses, la tasa anual de disminución de la función de las células b(HOMA-B) fue significativamente menor con rosiglitazona (-2%) en comparación con la metformina (-3,1%; p=0,02) y en comparación con la glibenclamida (-6,1%; p=0,001). En este estudio, los efectos adversos observados concordaron con el perfil de efectos adversos conocidos de cada uno de los tratamientos, observándose adicionalmente para rosiglitazona, en el caso de pacientes del sexo femenino, un incremento en la incidencia de fracturas óseas (véase Precauciones generales). Para los pacientes varones, la incidencia observada de fracturas en ADOPT fue similar entre los tres grupos de tratamiento. No se han realizado estudios clínicos controlados en donde se haya adicionada la metformina en pacientes que no son controlados adecuadamente con la rosiglitazona sola. El perfil lipídico después de la terapia con rosiglitazona en combinación con metformina son similares con los observados con la monoterapia con rosiglitazona (es decir, elevaciones en las concentraciones de colesterol total, LDLc, y HDLc, así como disminuciones en las concentraciones de ácidos grasos libres). En pruebas clínicas controladas, se ha observado que la rosiglitazona aumenta la relación colesterol LDL: apolipoproteína B en forma consistente con un cambio beneficioso en el tamaño de la partícula LDL, de pequeñas partículas densas de LDL a partículas más grandes, más flotantes. Este cambio ha sido confirmado con la medición de la flotabilidad (Rf por sus siglas en inglés) de la partícula LDL, después de 8 semanas de tratamiento con rosiglitazona, en un estudio abierto. Insuficiencia renal: en un estudio clínico controlado, la rosiglitazona (4 u 8 mg al día), administrada en combinación con insulina y/o alguna sulfonilurea, fue eficaz en la reducción de los niveles glucémicos en pacientes con diabetes tipo 2 que presentaban insuficiencia renal de grado leve a severo (no dependiente de diálisis). No hubo preocupaciones adicionales en cuanto a la seguridad de estos pacientes con insuficiencia renal, en comparación con aquellos pacientes con diabetes tipo 2 que no padecían insuficiencia renal. Estudios clínicos de la terapia con rosiglitazona agregada en pacientes que no están siendo controlados adecuadamente con metformina sola: un total de 670 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo/agente activo, de 26 semanas, diseñados para evaluar la eficacia de la rosiglitazona en combinación con metformina. La rosiglitazona, administrada en regímenes de dosificación de una o dos veces al día, se agregó al tratamiento de pacientes que estaban controlados inadecuadamente con una dosis máxima (2,5 g/día) de metformina. En un estudio, los pacientes controlados inadecuadamente con 2,5 g/día de metformina (valor basal medio de la glucosa plasmática en ayunas, 216 mg/dl y el valor basal medio de la HbA1c de 8,8%) fueron aleatorizados para recibir 4 mg de rosiglitazona una vez al día, 8 mg de rosiglitazona una vez al día o un placebo además de la metformina. Se observó una mejoría estadísticamente significativa de la glucosa plasmática en ayunas y la HbA1c en los pacientes tratados con las combinaciones de metformina y 4 mg de rosiglitazona una vez al día y con metformina y 8 mg de rosiglitazona una vez al día, en comparación con los pacientes que continuaron el tratamiento con metformina sola (tabla 2).

En un segundo estudio de 26 semanas, los pacientes con diabetes tipo 2 controlados inadecuadamente con 2,5 gramos/día de metformina que fueron aleatorizados a recibir la combinación de 4 mg de rosiglitazona dos veces al día y metformina (N=105) mostraron una mejoría estadísticamente significativa del control glucémico con un efecto del tratamiento sobre la glucosa plasmática en ayunas de -56 mg/dl y un efecto del tratamiento sobre la HbA1c de -0,8% en comparación con la metformina sola. La combinación de metformina y rosiglitazona produjo concentraciones más bajas de la glucosa plasmática en ayunas y la HbA1c que cualquiera de los dos agentes en forma individual. Los pacientes con anormalidades lipídicas no fueron excluidos de los estudios clínicos de rosiglitazona. En todos los estudios controlados de 26 semanas, en el intervalo de dosis recomendadas, la rosiglitazona administrada como monoterapia estuvo asociada con aumentos del colesterol total, el LDL y HDL y disminuciones de los ácidos grasos libres. Estos cambios fueron significativa y estadísticamente diferentes de los controles. Los aumentos en las concentraciones de LDL se presentaron principalmente durante el primero o segundo mes de tratamiento con rosiglitazona; las concentraciones de LDL permanecieron elevadas por arriba de la línea basal durante todos los estudios. En contraste, el HDL siguió aumentando con el tiempo. Como resultado, la relación LDL/HDL alcanzó su valor máximo después de 2 meses de tratamiento y luego pareció disminuir a través del tiempo. El patrón de los cambios del LDL y el HDL después del tratamiento con rosiglitazona en combinación con metformina generalmente fue semejante al observado con rosiglitazona como monoterapia. Los cambios de los triglicéridos durante el tratamiento con rosiglitazona fueron variables y generalmente no fueron estadísticamente diferentes de los controles. Seguridad cardiovascular: estudios clínicos controlados: el estudio RECORD (Rosiglitazona Evaluada en cuanto a Resultados Cardíacos y Regulación de la glucemia en la Diabetes), es un estudio abierto, prospectivo, controlado, de varios años de duración y realizado a gran escala, en el que los pacientes con diabetes tipo 2 con un control inadecuado con metformina o sulfonilurea fueron aleatorizados a tratamiento agregado con rosiglitazona o control. En estos pacientes, la duración mediana de la diabetes fue de aproximadamente 7 años. Un análisis intermedio de este estudio se basó en 4.447 participantes, con un seguimiento medio de 3.75 años, lo cual representa 16,675 años-paciente de seguimiento, lo que fue aproximadamente dos terceras partes del planeado para el término del estudio. La variable primaria adjudicada es la hospitalización cardiovascular (CV) (la cual incluyó hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca) o muerte CV en tratamientos con rosiglitazona frente a un tratamiento con metformina más una sulfonilurea. Aunque no es posible sacar conclusiones definitivas antes del término del estudio, el análisis intermedio no reveló diferencia alguna en el número de eventos de variables primarias adjudicadas para la rosiglitazona (217/2220) frente al control (202/2227) [Cociente de riesgo 1,08 (IC del 95% 0,89, 1,31)]. En el grupo tratado con rosiglitazona y en el grupo comparador se observó un número similar de eventos para las siguientes variables adjudicadas: infarto de miocardio/muerte súbita (49 vs. 45), muerte CV (29 vs. 35), todas las causas de muerte (74 vs. 80) y la variable compuesta de muerte CV, infarto de miocardio (IM) y accidente cerebrovascular (93 vs. 96). Hubo más pacientes con eventos de insuficiencia cardíaca en el grupo tratado con rosiglitazona que en el grupo comparador (38 vs. 17) [Cociente de riesgo 2,15 (IC del 95% 1,3, 3,57)]. En el estudio ADOPT (véase la descripción del estudio anterior), los pacientes con cualquier clase de insuficiencia cardíaca, angina de pecho inestable o severa o hipertensión no controlada, no fueron elegibles para el estudio. Debido a que hubo una mayor tasa de deserción en el grupo tratado con gliburida/glibenclamida, fue importante señalar las tasas año-paciente, además de las tasas de incidencia. La adjudicación posterior al estudio de eventos de IM y muerte CV fue realizada por 2 cardiólogos externos ciegos al estudio. La tasa de eventos de IM adjudicados que se observó entre los pacientes bajo monoterapia con rosiglitazona (0,4 eventos por 100 Años-Paciente; 1,4% de los pacientes), monoterapia con metformina (0,4 eventos por 100 Años-Paciente, 1,2% de los pacientes) y monoterapia con gliburida/glibenclamida (0,4 eventos por 100 Años-Paciente, 1,0% de los pacientes), fue comparable. El número de muertes CV adjudicadas en el grupo tratado con rosiglitazona (0,12 eventos por 100 Años-Paciente, 0,4%) fue comparable con la del grupo tratado con metformina (0,16 eventos por 100 Años-Paciente, 0,6%) y menor que la del grupo tratado con gliburida/glibenclamida (0,28 eventos por 100 Años-Paciente, 0,83%). No se adjudicaron los EAGs de ICC. En el grupo tratado con rosiglitazona, la tasa de eventos (0,24 eventos por 100 Años-Paciente, 0,8%) fue comparable con la del grupo tratado con metformina (0,24 eventos por 100 Años-Paciente, 0,8%). Sin embargo, los pacientes que recibieron gliburida/glibenclamida experimentaron una menor tasa de eventos de ICC (0,07 eventos por 100 Años-Paciente, 0,2%). El estudio DREAM (Evaluación de la Disminución de la Diabetes con Medicamentos con rosiglitazona y ramipril, reporte publicado) fue un estudio de 3 a 5 años de duración, aleatorizado, controlado con placebo y realizado en pacientes con intolerancia a la glucosa y/o glucosa en ayuno alterada. Tuvo un diseño factorial 2x2 y fue planeado para evaluar el efecto de la rosiglitazona y, de forma separada, el del ramipril, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina [IECA], en la progresión a diabetes franca. En DREAM, 2.365 pacientes estuvieron en grupos de tratamiento que incluyeron rosiglitazona, y 2.634 estuvieron en grupos de tratamiento que no incluyeron rosiglitazona. En estos 3 estudios, incluyendo un total de 14.067 pacientes (grupos de tratamiento que incluyeron rosiglitazona n=6,311, grupos comparadores n=7,756), con una exposición de 21,803 años-paciente para la rosiglitazona y 25.998 años-paciente para el comparador; los análisis se realizaron utilizando un compuesto de eventos adversos cardiovasculares mayores (muerte cardiovascular, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular), al que denominaremos MACE, por sus siglas en inglés, de ahora en adelante. Esta variable difirió de la variable amplia del meta-análisis de eventos isquémicos miocárdicos, más de la mitad de los cuales fueron angina de pecho. El infarto de miocardio incluyó infarto de miocardio mortal y no mortal adjudicado más muerte súbita. Como se muestra en la figura 3, los resultados para las tres variables (MACE, IM y Mortalidad Total) no difirieron de manera estadísticamente significativa entre la rosiglitazona y los comparadores.

En el análisis retrospectivo de ECI de datos obtenidos a partir de estudios clínicos acumulados de corta duración (mediana de 6 meses), la tasa general de incidencia de los eventos típicamente asociados con isquemia cardíaca fue mayor en los regímenes que contenían rosiglitazona, 2% frente a comparadores, 1,53% [Cociente de riesgo 1,30 (IC del 95% 1.004 - 1.69)]. Ocurrieron muertes por eventos isquémicos miocárdicos en 0,15% de los regímenes que contenían rosiglitazona, y 0,12% de los regímenes comparadores. Entre los regímenes de tratamiento evaluados, la tasa de incidencia de eventos isquémicos miocárdicos en los regímenes de tratamiento con rosiglitazona y control fue generalmente baja. El análisis adicional reveló que este aumento fue observado en estudios controlados con placebo, pero no en estudios controlados activamente. La tasa de incidencia de eventos isquémicos fue mayor en pacientes que recibieron rosiglitazona como tratamiento agregado a la insulina, y en pacientes que recibieron nitratos como tratamiento de cardiopatía isquémica en esta base de datos de ECI (véase a continuación): rosiglitazona agregada a pacientes que reciben tratamiento con insulina:en el análisis de ECI, se observó un pequeño número de eventos típicamente asociados con isquemia cardíaca cuando se agregó rosiglitazona a pacientes bajo tratamiento con insulina y estos eventos ocurrieron a una frecuencia mayor con la combinación (2,77%), en comparación con la insulina sola (1,36%). En este análisis, la tasa general de incidencia de eventos típicamente asociados con insuficiencia cardíaca también fue mayor cuando se agregó rosiglitazona al tratamiento con insulina (1,27%), en comparación con la continuación de la monoterapia con insulina (0,75%). En un estudio separado de 24 semanas de duración, controlado, aleatorizado y doble ciego, de coadministración de rosiglitazona e insulina, se agregó insulina al tratamiento con rosiglitazona-metformina (n=161) y se comparó con el tratamiento con insulina más placebo (n=158), después de un período ciego de inducción de rosiglitazona-metformina de 8 semanas de duración. Los pacientes con edema que requirieron tratamiento farmacológico y aquellos con ICC, fueron excluidos en la línea basal y durante el período de inducción. No se reportó ICC en ningún grupo de tratamiento. En el grupo que recibió rosiglitazona-metformina más insulina, hubo un evento isquémico miocárdico (angina de pecho) y una muerte súbita. No se observó isquemia miocárdica en el grupo tratado con insulina. Rosiglitazona en pacientes tratados con nitratos por cardiopatía isquémica:en la base de datos retrospectiva de ECI descrita anteriormente, se observó una mayor tasa de EAGs de isquemia miocárdica entre los pacientes tratados con rosiglitazona que habían recibido nitratos en la línea basal o que recibieron nitratos durante el período de tratamiento hasta el desarrollo de un evento (rosiglitazona 28 eventos/451 usuarios de nitrato; 6,2%) vs. comparadores (10 eventos/301 usuarios de nitrato; 3,3%). Este hallazgo no ha sido replicado en otros estudios clínicos o epidemiológicos, como se describen a continuación: en el estudio ADOPT descrito anteriormente, se observaron tasas comparables de EAGs isquémicos miocárdicos entre grupos de tratamiento en pacientes que habían recibido nitratos previamente o que recibieron nitratos durante el período de tratamiento hasta el desarrollo de un evento (monoterapia con rosiglitazona 8 eventos/74 usuarios de nitrato; 10,8% vs. metformina 12 eventos/89 usuarios de nitrato; 13,5% vs. gliburida/glibenclamida 9 eventos/76 usuarios de nitrato, 11,8%). En un estudio observacional realizado a gran escala en cohortes balanceadas derivadas de la base de datos de un plan de administración de la atención de salud de EE.UU. (Ingenix), los pacientes que recibieron rosiglitazona u otros agentes antidiabéticos estándar (no tiazolidinedionas) estuvieron bien pareados en cuanto a características basales y fueron seguidos durante un promedio de aproximadamente un año. El análisis de subgrupos no reveló aumento alguno en la tasa de incidencia de IM en pacientes que recibieron nitratos como terapia de fondo de cardiopatía coronaria (regímenes que incluyeron rosiglitazona [34,8 por 1.000 años-persona] vs. otros agentes antidiabéticos [55,9 por 1.000 años-persona] (véase Estudios observacionales para obtener más detalles). Estudios observacionales:en un estudio anidado de control de casos se evaluó el riesgo de IM en pacientes con diabetes tipo 2 expuestos a tiazolidinedionas (rosiglitazona y pioglitazona, por separado) en comparación con pacientes diabéticos expuestos a otros tratamientos antidiabéticos. El estudio utilizó datos obtenidos de la base de datos de reclamos de atención a la salud del Servicio de Información de Atención a la Salud Integrada (IHCIS), la cual contiene reclamos de pacientes internos/ambulatorios y farmacias de aproximadamente 41 millones de registrados. Un total de 891.901 sujetos identificados de 1999 a 2006 fueron incluidos en el estudio para su análisis. La tasa de incidencia de IM en la cohorte diabética fue 0,53 por 100 años-persona. En comparación con aquellos pacientes tratados con otros tratamientos antidiabéticos, el cociente ajustado de probabilidades de IM fue 1,02 [IC del 95%: 0,94-1,11] para la rosiglitazona, 0,90 [IC del 95%: 0,82-0,98] para la pioglitazona y 0,56 [IC del 95%: 0,53-0,59] para ningún tratamiento antidiabético. La probabilidad de IM fue igual para la rosiglitazona y para otros agentesantidiabéticos. En el estudio Ingenix, los pacientes que recibieron rosiglitazona u otros agentes antidiabéticos estándar (no tiazolidinedionas) fueron bien pareados en cuanto a características basales y seguidos durante un promedio de aproximadamente un año. Este estudio evaluó 33.363 sujetos con diabetes tipo 2 y cocientes de riesgo ajustados a la exposición para un compuesto de variables CV rigurosas (hospitalización por IM y/o revascularización coronaria). La tasa de incidencia de la variable compuesta de "MI y revascularización coronaria" fue 1,75 eventos por 100 años-persona para regímenes con rosiglitazona y 1,76 eventos por 100 años-persona para otros agentes antidiabéticos [Cociente de riesgo 0,93 (IC del 95%: 0,80 -1,10)]. La tasa de incidencia de IM fue 0,80 eventos por 100 años-persona para regímenes con rosiglitazona y 0,83 eventos por 100 años-persona para otros agentes antidiabéticos [Cociente de riesgo 0,92 (IC del 95%: 0,73 -1,16)]. Este estudio se enfocó en resultados de cardiopatía coronaria con rosiglitazona, pero no con pioglitazona. Un análisis subsiguiente en la misma base de datos incluyó ambas tiazolidinedionas, rosiglitazona y pioglitazona, y siguió a los sujetos hasta el fin del primer trimestre de 2007. Este estudio comparó el riesgo de IM, revascularización coronaria y muerte súbita en 91.358 pacientes con diabetes tipo 2 que iniciaron un tratamiento con rosiglitazona o pioglitazona. El seguimiento fue desde el inicio del tratamiento hasta cualquiera de los siguientes tres puntos de detención: 1. Cambio mayor en el régimen; 2. Suspensión; 3. Cambio menor en el régimen. El cociente de riesgos sumario para el resultado cardiovascular combinado para la rosiglitazona en relación con la pioglitazona fue 1.01 [IC del 95%: 0.93-1.10] para seguimiento hasta cambio mayor en el régimen, 1.02 [IC del 95%: 0.93-1.13] hasta suspensión, y 1.12 [IC del 95%: 0,97-1,29] hasta cambio menor en el régimen. Para IM, los cocientes de riesgo respectivos fueron 1,19 [IC del 95%: 1,04-1,36], 1,21 [IC del 95%: 1,04-1,42], y 1,48 [IC del 95%: 1,16-1,88]. Para revascularización coronaria, los cocientes de riesgo correspondientes fueron 0,99 [IC del 95%: 0,90-1,09], 1,02 [IC del 95%: 0,92-1,12], y 1.12 [IC del 95%: 0,97-1,31]. En otro estudio retrospectivo de cohortes se compararon los riesgos de IM y revascularización coronaria entre pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron rosiglitazona, pioglitazona y otros agentes antidiabéticos. El estudio incluyó 402,845 pacientes identificados en la base de datos PharMetrics compilada a partir de más de 80 planes de salud en EE.UU. y seguida durante 12-18 meses. La tasa de incidencia general de IM fue 0,46 por 100 años-persona para regímenes con rosiglitazona, 0.44 por 100 años-persona para regímenes con pioglitazona y 0.41 por 100 años-persona para regímenes que contenían cualquier otro agente antidiabético. El cociente de riesgo general para MI, comparando la rosiglitazona con la pioglitazona, fue 1,07 [IC del 95%: 0,89-1,27]. Cuando se comparó la rosiglitazona con otros agentes antidiabéticos, el cociente de riesgo general para IM fue 1,06 [IC del 95%: 0,92-1,21]. Similarmente, el cociente de riesgo general de revascularización coronaria fue 1,03 [IC del 95%: 0,93-1,14], comparando la rosiglitazona con la pioglitazona, y 1,01 [IC del 95%: 0,93-1,10] comparando la rosiglitazona con otros agentes antidiabéticos. El cociente de riesgo general para la variable compuesta de IM y/o revascularización coronaria fue 1,04 [IC del 95%: 0,94-1,14] y 1,03 [IC del 95%: 0,95-1,11] cuando la rosiglitazona fue comparada con pioglitazona y con otros agentes antidiabéticos, respectivamente. Insuficiencia cardíaca de grado leve a moderado (clase I y II según la NYHA): en un estudio ecocardiográfico controlado de 52 semanas de duración, se demostró que la rosiglitazona era no inferior al control en cuanto al cambio observado de la línea basal a la semana 52 en la fracción de expulsión en 224 pacientes con diabetes mellitus tipo 2, con insuficiencia cardíaca clase I o II según la NYHA, bajo terapia de fondo con antidiabéticos orales y tratamiento de insuficiencia cardíaca. La rosiglitazona no afectó las medias de los parámetros ecocardiográficos funcionales y estructurales. En este estudio, un comité independiente realizó una evaluación ciega de ocho eventos cardiovasculares o relacionados con líquidos, de conformidad con los criterios predefinidos (adjudicación). Los siguientes eventos adjudicados ocurrieron a una tasa de incidencia más alta en aquellos pacientes tratados con rosiglitazona, en comparación con el grupo control: casos nuevos o exacerbación de edema y/o disnea (30% con rosiglitazona, 18% con el control), exacerbación de la insuficiencia cardíaca (cinco (4,5%) pacientes con rosiglitazona, cuatro (3,5%) con el control), aumento en el uso de medicamentos para tratar la insuficiencia cardíaca (los cuales incluyen diuréticos; 33% con rosiglitazona, 18% con el control) y hospitalización cardiovascular (19% con rosiglitazona, 13% con el control). No se recomienda el uso de rosiglitazona en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática (véanse Precauciones generales y Contraindicaciones).

Contraindicaciones: AVANDAMET®está contraindicado en pacientes con: historia previa de hipersensibilidad a la rosiglitazona, la metformina o los excipientes de la fórmula. Cetoacidosis diabética o precoma. Insuficiencia renal (por ejemplo, concentraciones de creatinina sérica >135 ®mmol/l en los hombres y >110 mmol/l en las mujeres). El inicio de un tratamiento con AVANDAMET®(al igual que con otros regímenes de combinación de tiazolidinedionas) está contraindicado en pacientes que padezcan insuficiencia cardíaca clase III y IV según la NYHA (New York Heart Association, por su siglas en inglés) véase Precauciones generales.

Precauciones generales: Diabetes mellitus tipo 1:debido a su mecanismo de acción, la rosiglitazona sólo es activa en presencia de insulina. Por lo tanto, AVANDAMET®no debe administrarse en pacientes con diabetes tipo 1. Mujeres premenopáusicas anovulatorias:el tratamiento con rosiglitazona, igual que con otras tiazolidinedionas, puede ocasionar ovulación en algunas mujeres anovulatorias premenopáusicas. Como consecuencia del mejoramiento de su sensibilidad a la insulina, estos pacientes podrían tener mayor riesgo de embarazo mientras están tomando AVANDAMET®. Por lo tanto, se debe recomendar el uso de medidas anticonceptivas adecuadas en las mujeres premenopáusicas. Este posible efecto no ha sido investigado específicamente en estudios clínicos; por lo tanto, se desconoce la frecuencia de este evento. Aunque en los estudios preclínicos se ha observado un desequilibrio hormonal (ver la sección de Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad), se desconoce la importancia clínica de este hallazgo. Si se presenta disfunción menstrual imprevista, se deben examinar los beneficios de continuar el tratamiento con AVANDAMET®. Cardiovascular:en los estudios preclínicos, las tiazolidinedionas, incluso la rosiglitazona, causaron expansión del volumen plasmático e hipertrofia cardíaca inducida por la precarga. Dos estudios ecocardiográficos actualmente en proceso en pacientes con diabetes tipo 2 y diseñados para detectar un cambio de 10% o más en la masa del ventrículo izquierdo no se observaron alteraciones perjudiciales en la estructura o función cardíaca, después de 148 semanas de tratamiento con 8 mg de rosiglitazona. La rosiglitazona, al igual que otras tiazolidinedionas, es capaz de ocasionar insuficiencia cardíaca congestiva en algunos pacientes (vease Reacciones secundarias y adversas), o exacerbar este padecimiento si ya existe. Después de iniciar un tratamiento con AVANDAMET®y después de aumentar la dosis, se deberá vigilar a los pacientes en cuanto a signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (incluyendo un aumento rápido y excesivo de peso corporal, disnea y/o edema). Si el paciente desarrolla estos signos y síntomas, se deberá tratar su insuficiencia cardíaca de acuerdo con los estándares actuales de manejo. Además, se deberá contemplar la suspensión o la reducción posológica de AVANDAMET®. No se recomienda el uso de AVANDAMET®en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática. El inicio de un tratamiento con AVANDAMET®está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca clase III o IV establecida según la NYHA (véase Contraindicaciones). Los pacientes que experimentan síndromes coronarios agudos (SCA, esto es, angina de pecho inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST, infarto de miocardio con elevación del segmento ST) no han sido estudiados en estudios clínicos controlados con rosiglitazona. Debido a que los pacientes que experimentan SCA se encuentran en mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca, y en vista del potencial de la rosiglitazona de ocasionar insuficiencia cardíaca o exacerbarla, no se recomienda iniciar un tratamiento con AVANDAMET®en pacientes que experimenten algún evento coronario agudo. Aún más, se debe contemplar la suspensión del tratamiento con AVANDAMET®durante la fase aguda. Existen indicios inconsistentes en relación con el riesgo de isquemia cardíaca en pacientes tratados con rosiglitazona. Un análisis retrospectivo, principalmente de estudios clínicos integrados (ECI) a corto plazo, demostró que la rosiglitazona se asocia con un mayor riesgo de eventos isquémicos miocárdicos en estudios controlados con placebo, pero no en estudios controlados activamente. No se confirmó este riesgo en estudios individuales, de mayor duración y realizados a gran escala con rosiglitazona frente a comparadores. No se ha establecido alguna relación causal entre el desarrollo de isquemia cardíaca y la administración de rosiglitazona (véase Reacciones secundarias y adversas, Estudios clínicos - Seguridad cardiovascular). Además, no hay indicios concluyentes sobre los efectos comparativos de los medicamentos antidiabéticos orales, incluyendo tiazolidinedionas, en los riesgos y beneficios macrovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La diabetes tipo 2 es un gran factor de riesgo de cardiopatía coronaria y resultados adversos posteriores a un evento isquémico miocárdico. Por lo tanto, independientemente de la elección del agente antidiabético, se deben identificar los factores de riesgo cardiovascular y tomar medidas correctivas donde sea posible. Trastornos oculares:en muy raras ocasiones, han surgido comunicaciones posteriores a la comercialización de edema macular diabético de nueva aparición, o en agravamiento, al administrar rosiglitazona. Muchos de estos pacientes comunicaron edema periférico concurrente. En algunos casos, los efectos visuales se resolvieron o mejoraron después de suspender la administración del fármaco. Los médicos que prescriben el medicamento deben permanecer en estado de alerta en cuanto a la posibilidad de que surjan casos de edema macular, si los pacientes comunican trastornos en su agudeza visual. Hipoglucemia:aquellos pacientes que se encuentren recibiendo un tratamiento de triple combinación con AVANDAMET®y alguna sulfonilurea o insulina podrían estar en riesgo de desarrollar hipoglucemia relacionada con la dosis. Por tanto, es posible que sea necesario reducir la dosificación del agente concomitante. Salud ósea:en un estudio que duró de 4 a 6 años, en el que se evaluó el control de la glucemia con monoterapia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 recientemente diagnosticados, se notó un aumento en la incidencia de fracturas óseas en pacientes del sexo femenino tomando rosiglitazona (9,3%, 2,7 pacientes por 100 pacientes años) vs. metformina (5,1%, 1,5 pacientes por 100 pacientes años) o gliburida/glibenclamida (3,5%, 1,3 pacientes por 100 pacientes años). Se reportó que la mayoría de las fracturas en las mujeres quienes recibieron rosiglitazona fue en brazo, mano y pie. En el cuidado de los pacientes, se debe considerar el riesgo de fractura especialmente en pacientes del sexo femenino, tratadas con rosiglitazona y se debe poner atención en la valoración y mantenimiento de la salud ósea de acuerdo a los estándares actuales. Aumento de peso:se ha observado aumento de peso relacionado con la dosis con rosiglitazona sola o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes.

El mecanismo del aumento de peso no está claro, pero probablemente esté asociado a una combinación de retención de líquidos y acumulación de grasa. Acidosis láctica:la acidosis láctica es una complicación metabólica rara, pero grave, que puede presentarse a causa de la acumulación de metformina. Los casos reportados de acidosis láctica en pacientes bajo tratamiento con metformina se han presentado principalmente en diabéticos con insuficiencia renal significativa (ver más adelante). Antes de iniciar el tratamiento con metformina y, por consiguiente, con AVANDAMET®, se deben evaluar los factores de riesgo asociados de la acidosis láctica; por ejemplo, diabetes mal controlada, cetosis, ayuno prolongado, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier afección asociada con hipoxia tisular. Si se sospecha presencia de acidosis láctica, AVANDAMET®debe ser discontinuado y el paciente debe ser hospitalizado inmediatamente (ver Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental). Insuficiencia renal:se dispone de información limitada sobre los pacientes con insuficiencia renal severa que estén siendo tratados con rosiglitazona. Como la metformina es excretada por el riñón, las concentraciones de creatinina sérica deben ser determinadas antes de iniciar el tratamiento con AVANDAMET®y después en forma regular. AVANDAMET®no debe usarse en pacientes con concentraciones de creatinina sérica >135 mmol/l (hombres) o >110 mmol/l (mujeres). Se debe proceder con especial cuidado en los pacientes con probabilidad de tener insuficiencia renal; por ejemplo, los pacientes de edad avanzada, o en situaciones donde la función renal pueda deteriorarse; por ejemplo, deshidratación, infección severa o choque. Agente de contraste yodado:la administración intravascular de materiales de contraste yodados en los estudios radiológicos puede resultar en insuficiencia renal. Por lo tanto, debido al componente metformina, AVANDAMET®debe suspenderse antes de la prueba o cuando se haga ésta, y no debe reinstituirse hasta que la función renal haya sido confirmada como normal. Insuficiencia hepática:en los pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A de Child-Pugh, calificaciones de 6 o menos) no es necesario ajustar la dosis de rosiglitazona. Sin embargo, como la insuficiencia hepática representa un factor de riesgo de acidosis láctica por administración de metformina, no se recomienda el uso de AVANDAMET®en pacientes con insuficiencia hepática (ver Acidosis láctica en ésta sección). Cirugía:la metformina y, por lo tanto, AVANDAMET®, deben suspenderse 48 horas antes de la cirugía electiva con anestesia general y ordinariamente no debe reanudarse antes que hayan transcurrido 48 horas posteriores al procedimiento. Administración con otros fármacos: es posible que se requiera instituir una vigilancia estrecha del control glucémico y un ajuste en la dosificación de los componentes rosiglitazona y metformina, cuando AVANDAMET®se coadministre con inhibidores o inductores de la CYP2C8, o con fármacos catiónicos que se eliminen por secreción tubular renal (véase Dosis y vía de administración, Interacciones medicamentosas y de otro género, Farmacocinética y farmacodinamia). Información para los pacientes: los pacientes deben ser informados de: los riesgos y ventajas potenciales de AVANDAMET®y de las modalidades terapéuticas alternativas. También se les debe informar de la importancia del cumplimiento de las instrucciones dietéticas, de la pérdida de peso y de un programa regular de ejercicio porque estas medidas ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Se debe hacer énfasis en la importancia de las pruebas regulares de la glucosa sanguínea, hemoglobina glucosilada (HbA1c), función renal y de los parámetros hematológicos. Se debe advertir a los pacientes que AVANDAMET®empezará a surtir efecto después de 1-2 semanas de iniciado el tratamiento; sin embargo, pueden requerirse de 2 a 3 meses para ver el efecto total de la mejoría glucémica. Se debe explicar a los pacientes en qué consisten los riesgos de acidosis láctica, sus síntomas y las condiciones que predisponen al desarrollo de la misma, como se menciona en esta sección. Se debe recomendar a los pacientes que inmediatamente suspendan AVANDAMET®y que oportunamente notifiquen a su médico si experimentan hiperventilación inexplicable, mialgia, malestar general, somnolencia fuera de lo común u otros síntomas inespecíficos. Una vez que el paciente se ha estabilizado con cualquier nivel de dosis de AVANDAMET®, es improbable que los síntomas gastrointestinales estén relacionados con el fármaco, los cuales son comunes durante el inicio del tratamiento con metformina. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales podría deberse a la acidosis láctica o a otra enfermedad severa. Se debe recomendar a los pacientes que eviten el consumo excesivo de alcohol, ya sea agudo o crónico, mientras estén recibiendo AVANDAMET®. El tratamiento con AVANDAMET®puede causar la reanudación de la ovulación en mujeres anovulatorias premenopáusicas con resistencia a la insulina. Por tanto, se debe considerar el uso de medidas anticonceptivas. Los pacientes que experimenten un aumento de peso excepcionalmente rápido o edema, o que desarrollen disnea u otros síntomas de insuficiencia cardíaca durante el tratamiento con AVANDAMET®, deben reportar inmediatamente estos síntomas a su médico.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: categoría C. Se ha comunicado que la rosiglitazona atraviesa la placenta humana y es detectable en los tejidos fetales. No existen datos adecuados que respalden el uso de AVANDAMET®durante el embarazo humano. Por lo general, se recomienda utilizar insulina durante el embarazo de las pacientes que padecen diabetes. AVANDAMET®no debe usarse durante el embarazo a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el feto (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Trabajo de parto y parto: no se conoce el efecto de AVANDAMET®o sus componentes en el trabajo de parto y parto en humanos. Lactancia: no existen datos adecuados que respalden el uso de AVANDAMET®durante la lactancia humana. No se sabe si la AVANDAMET®se excreta en la leche materna. Por lo general, se recomienda utilizar insulina durante la lactancia de las pacientes que padecen diabetes. Por lo tanto, AVANDAMET®solo debe administrarse a una mujer lactante si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el lactante (Véase Precaución en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Reacciones adversas.

A continuación se describen los efectos adversos (EAMs) por órganos y sistemas y por frecuencia de incidencia. La frecuencia se define como: muy común (≥1/10), común (≥1/100 y < 1/10), no común (≥1/1.000 y < 1/100), rara (≥1/10.000 y < 1/1.000) y muy rara ( < 1/10.000), incluyendo comunicaciones aisladas. AVANDAMET®: en estudios clínicos, el perfil de seguridad de AVANDAMET® fue similar al de los componentes individuales. Las siguientes declaraciones reflejan cuál es la información de la que se dispone en lo concerniente al perfil de efectos adversos de los componentes individuales rosiglitazona y metformina. Rosiglitazona: datos obtenidos de pruebas clínicas: la frecuencia de incidencia de los efectos muy comunes, comunes y no comunes se determinó a partir de los datos globales de seguridad, obtenidos de un estudio clínico realizado en una población de >5.000 pacientes tratados con rosiglitazona. Con base en las diferencias observadas en la frecuencia de incidencia entre los grupos de tratamiento y aquellos que recibieron placebo o agentes comparativos, se han asignado categorías de frecuencia en vez de emplear una frecuencia absoluta. Esto se hace con el fin de poder estimar la cantidad de efectos adversos medicamentosos que podrían atribuirse al tratamiento con rosiglitazona. Para los efectos adversos medicamentosos relacionados con la dosis, la categoría de frecuencia refleja la dosis más alta de rosiglitazona. En las categorías de frecuencia no se consideran otros factores, incluyendo variaciones en la duración del estudio, trastornos preexistentes y características iniciales del paciente. Es posible que las categorías de frecuencia asignadas para los efectos adversos medicamentosos, las cuales se encuentran sustentadas en la experiencia obtenida en pruebas clínicas, no reflejen la frecuencia de los efectos adversos que ocurren durante una práctica clínica normal. Trastornos generales: edema: rosiglitazona en monoterapia vs. placebo: común. Rosiglitazona + metformina vs. metformina: común. Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: muy común. Rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU: muy común. Rosiglitazona + insulina vs. insulina: muy común. Los casos de edema generalmente se relacionaron con la dosis y fueron de naturaleza leve a moderada, asimismo, se observaron con mayor frecuencia cuando la rosiglitazona se administró en combinación con alguna sulfonilurea o con insulina. Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: anemia: rosiglitazona en monoterapia vs. placebo: común. Rosiglitazona + metformina vs. metformina: común. Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: común. Rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU: común. Rosiglitazona + insulina vs. insulina: muy común. Los casos de anemia (reducción en las concentraciones de hemoglobina) generalmente se relacionaron con la dosis y fueron de naturaleza leve a moderada. Trastornos metabólicos y nutricionales: hipercolesterolemia: rosiglitazona en monoterapia vs. placebo: común. Rosiglitazona + metformina vs. metformina: no común. Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: común. Rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU: común. Rosiglitazona + insulina vs. insulina: común. Las elevaciones en las concentraciones de colesterol total se asociaron con aumentos en las concentraciones tanto de LDLc como de HDLc, mientras que la relación colesterol total: HDLc permaneció inalterada en los estudios de seis meses de duración. Aumento de peso: rosiglitazona en monoterapia vs. placebo: común. Rosiglitazona + metformina vs. metformina: común. Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: común. Rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU: común. Rosiglitazona + insulina vs. insulina: común. El aumento de peso generalmente se relacionó con la dosis. Aún no es claro el mecanismo del aumento de peso, pero probablemente implica una combinación de retención de líquidos y acumulación de grasa. Hipoglucemia: rosiglitazona + metformina vs. metformina: común. Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: común. Rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU: muy común. Rosiglitazona + insulina vs. insulina: muy común. Los casos de hipoglucemia generalmente fueron de naturaleza leve a moderada y se relacionaron con la dosis, cuando rosiglitazona se administró en combinación con alguna sulfonilurea o con insulina. Los pacientes que reciben rosiglitazona en combinación con insulina, o con agentes hipoglucemiantes orales, podrían estar en riesgo de desarrollar hipoglucemia, por lo que es posible que se requiera reducir la dosificación del agente concomitante. Aumento de apetito: rosiglitazona en monoterapia vs. placebo: no común. Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: no común. Rosiglitazona + insulina vs. insulina: no común. Trastornos cardíacos: insuficiencia cardíaca congestiva/edema pulmonar: rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: no común. Rosiglitazona + met Met + SU (terapia triple) vs. met + SU: común. Rosiglitazona + insulina vs. insulina: común. Se ha observado un aumento en la incidencia de insuficiencia cardíaca, cuando se adicionó rosiglitazona (administrada tanto a 4 mg como a 8 mg) a los regímenes de tratamiento que incluyen alguna sulfonilurea o insulina. Fueron muy pocos los eventos ocurridos para confirmar la existencia de una relación con la dosificación; sin embargo, la incidencia de casos de insuficiencia cardíaca fue mayor al administrar 8 mg de rosiglitazona en comparación con la administración de 4 mg de rosiglitazona (dosis total diaria). Eventos típicamente asociados con isquemia cardíaca: rosiglitazona + insulina vs. insulina: común. Se observó una mayor frecuencia de eventos típicamente asociados con isquemia cardíaca cuando se agregó rosiglitazona al tratamiento establecido con insulina (véase Precauciones generales, Estudios clínicos - Seguridad cardiovascular). Existen indicios inconsistentes en relación con el riesgo de isquemia cardíaca en pacientes tratados con rosiglitazona. Un análisis retrospectivo, principalmente de estudios clínicos integrados a corto plazo, demostró que la rosiglitazona se asociara con un mayor riesgo de eventos isquémicos miocárdicos en estudios controlados con placebo, pero no en estudios controlados activamente. No se confirmó este riesgo en estudios individuales, de mayor duración y realizados a gran escala con rosiglitazona frente a comparadores. No se ha establecido alguna relación causal entre el desarrollo de isquemia cardíaca y la administración de rosiglitazona (véase Precauciones generales, Estudio clínicos - Seguridad cardiovascular). En el análisis retrospectivo de ECI descrito anteriormente, se observó una mayor tasa de eventos adversos graves (EAGs) de isquemia miocárdica entre los pacientes tratados con rosiglitazona que habían recibido nitratos en la línea basal o que recibieron nitratos durante el período de tratamie

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