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FRAXIPARINE

Laboratorio Aspen Medicamento / Fármaco FRAXIPARINE

Denominación genérica: Nadroparina cálcica.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. Cada jeringa contiene: nadroparina cálcica: 2.850 UI AXa; 3.800 UI AXa; 5.700 UI AXa o 7.600 UI AXa. Vehículo cbp 0,3 ml; 0,4 ml; 0,6 ml o 0,8 ml.

Indicaciones terapéuticas: Profilaxis de trastornos tromboembólicos, por ejemplo: los asociados con intervención quirúrgica general u ortopédica; aquellos en pacientes de alto riesgo (insuficiencia respiratoria y/o infección respiratoria y/o insuficiencia cardíaca), hospitalizados en la unidad de cuidados intensivos. Prevención de trastornos tromboembólicos. Prevención de coagulación durante hemodiálisis. Tratamiento de angina de pecho inestable e infarto del miocardio sin onda Q. Tratamiento de trastornos tromboembólicos.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: las propiedades farmacocinéticas de nadroparina se han evaluado basándose en su actividad biológica, es decir, medición de actividad anti-factor Xa. Absorción: tras la administración subcutánea, se alcanza la actividad anti-Xa máxima (Cmáx) después aproximadamente 3 a 5 horas (Tmáx). La biodisponibilidad es casi completa (alrededor de 88%). Tras inyección IV, se alcanza el nivel máximo plasmático de anti-Xa en menos de 10 minutos, y la vida media es alrededor de 2 horas. Eliminación: la vida media de eliminación después inyección subcutánea es aproximadamente 3,5 horas. Sin embargo, la actividad de anti-Xa es detectable por lo menos 18 horas después la inyección de 1.900 UI de anti-Xa. Poblaciones de pacientes especiales: ancianos: el funcionamiento renal generalmente disminuye con la edad, de modo que la eliminación es más lenta en ancianos (ver a continuación Farmacocinética: afecciones renales). Es preciso considerar la posibilidad de insuficiencia renal en este grupo de edad y el ajuste de dosificación en consecuencia (ver Dosis y vía de administración y Precauciones generales). Insuficiencia renal: en un estudio clínico, donde se investigó la farmacocinética de nadroparina administrada por vía intravenosa a pacientes con grados diversos de insuficiencia renal, se detectó una correlación entre depuración de nadroparina y depuración de creatinina. En pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de 36-43 ml/min), tanto el ABC medio como la vida media se aumentaron en 52 y 39%, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos. En estos pacientes, la depuración plasmática media de nadroparina se redujo a 63% de lo normal. Se observó amplia variabilidad interindividual en el estudio. En sujetos con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina de 10-20 ml/min), tanto el ABC medio como la vida media aumentaron 95 y 112%, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos. En pacientes con insuficiencia renal severa, la depuración plasmática disminuyó 50%, en comparación con la observada en pacientes con una función renal normal. En pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina de 3-6 ml/min) sujetos a hemodiálisis, tanto el ABC como la vida media se incrementaron en 62 y 65%, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos. La depuración del plasma en pacientes con insuficiencia renal severa sujetos a hemodiálisis disminuyó al 67% de lo observado en pacientes con función renal normal (ver Dosis y administración y Precauciones generales). Farmacodinamia: grupo farmacoterapéutico: agentes antitrombóticos-grupo de las heparinas. La nadroparina es una heparina de peso molecular bajo fabricada por depolimerización de heparina estándar. Es un glucosaminoglicano con peso molecular medio de aproximadamente 4.300 daltons. La nadroparina presenta alta afinidad de enlace con la proteína plasmática antitrombina III (ATIII). Dicho enlace conduce a inhibición acelerada de factor Xa, la cual contribuye al elevado potencial de antitrombótico de nadroparina. Otros mecanismos que contribuyen a la actividad antitrombótica de nadroparina incluyen estimulación del inhibidor TFP1 de la vía de factor tisular, activación de fibrinólisis mediante liberación directa de activador plasminógeno tisular en células endoteliales, y modificación de parámetros hemorrágicos (reducción de la viscosidad sanguínea e incremento de la fluidez plaquetaria y de la membrana de granulocito). Efectos farmacodinámicos: la nadroparina tiene una proporción alta de actividad anti-Xa respecto a anti-IIa. Ejerce acción antitrombótica tanto inmediata como prolongada. En comparación con la heparina no fraccionada, la nadroparina ejerce menor efecto sobre el funcionamiento de trombocito y su agregación y sólo un leve efecto sobre la hemostasia primaria.

Contraindicaciones: La nadroparina está contraindicada en casos de: hipersensibilidad a nadroparina o cualquiera de los excipientes de las inyecciones de nadroparina; historia de trombocitopenia con nadroparina (ver Precauciones generales); hemorragia activa o aumento del riesgo de hemorragia, en relación con trastornos hemostásicos, excepto en caso de coagulación intravascular diseminada no inducida por heparina; lesión orgánica con probabilidades de hemorragia (como úlcera péptica activa); enfermedad cerebrovascular hemorrágica; endocarditis infecciosa aguda; insuficiencia renal severa (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min) en pacientes que reciban tratamiento de trastornos tromboembólicos, angina de pecho inestable e infarto del miocardio sin ondas Q.

Precauciones generales: Trombocitopenia: debido a la posibilidad de trombocitopenia inducida por heparina, debe realizarse conteo de plaquetas durante todo el curso de tratamiento con nadroparina. Se han reportado ocasionalmente casos raros de trombocitopenia ocasionalmente severa, la cual podría asociarse con trombosis arterial o venosa. Dicho diagnóstico debe considerarse en las siguientes situaciones: trombocitopenia; cualquier reducción significativa del nivel de plaquetas (30 a 50% comparada al valor basal); empeoramiento de trombosis inicial mientras esté bajo terapia; trombosis ocurrida durante el tratamiento; coagulación intravascular diseminada. En este caso, debe discontinuarse el tratamiento con nadroparina. Estos efectos probablemente sean de naturaleza inmuno-alérgica, y en el caso de ser el primer tratamiento, se reportan principalmente entre el quinto y el vigésimo primer día de terapia, pero pueden ocurrir en etapa más temprana si hay historia de trombocitopenia relacionada con heparina. En caso de historia de trombocitopenia ocurrida con heparina (con heparina de peso molecular bajo o estándar), el tratamiento con nadroparina puede considerarse en caso necesario. En este tipo de casos, será preciso realizar monitoreo clínico cuidadoso y valoración de conteo de plaquetas por lo menos una vez al día. Si ocurre trombocitopenia, el tratamiento debe descontinuarse de inmediato. Cuando ocurra trombocitopenia con heparina (ya sea heparina estándar o de bajo peso molecular), debe considerarse la posibilidad de sustitución con diferente tipo de antitrombótico. Si no se dispone de éste, entonces podrá considerarse la sustitución por otra heparina de bajo peso molecular si es necesaria la administración de heparina. En estos casos, se realizará monitoreo de conteo de plaquetas por lo menos una vez al día y se discontinuará el tratamiento tan pronto sea posible, pues se han descrito casos de trombocitopenia inicial que continúa después la sustitución (ver Contraindicaciones). Las pruebas de agregación plaquetaria in vitroson tan sólo de valor limitado en el diagnóstico de trombocitopenia inducida por heparina. Debe tenerse cautela al administrar nadroparina en las siguientes situaciones, ya que podrían asociarse con aumento del riesgo de hemorragia:insuficiencia hepática; hipertensión arterial severa; historia de úlcera péptica u otra lesión orgánica con probabilidad de hemorragia; trastorno vascular de la corio-retina; durante período postoperatorio después intervención quirúrgica cerebral de la médula espinal u ocular. Insuficiencia renal: es de consenso general que la nadroparina es excretada principalmente por los riñones, lo cual produce un aumento en la exposición a la nadroparina en pacientes con insuficiencia renal (ver Farmacocinética - Insuficiencia renal). Los pacientes con insuficiencia renal se encuentran en mayor riesgo de presentar hemorragias, por lo cual deberán ser tratados con precaución. Para poder decidir si es adecuado reducir la dosificación en pacientes con una depuración de creatinina de 30 a 50 ml/min, se deberá contemplar la evaluación del médico del riesgo individual de que el paciente presente hemorragias, frente al riesgo de que presente tromboembolia (ver Dosis y vía de administración). Ancianos: se recomienda evaluar el funcionamiento renal antes de iniciar el tratamiento (ver Contraindicaciones). Hiperpotasemia: la heparina puede suprimir la secreción suprarrenal de aldosterona conduciendo a hiperpotasiemia, en particular en pacientes con aumento de potasio en plasma, o con riesgo de aumento de niveles plasmáticos de potasio como pacientes con diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, acidosis metabólica preexistente y a quienes toman fármacos que puedan provocar hiperpotasiemia (p. ej., inhibidores ACE, AINES). Aparentemente, el riesgo de hiperpotasiemia aumenta con la duración de la terapia, pero suele ser reversible. En los pacientes en riesgo, se monitorizará el potasio en plasma. Anestesia espinal/epidural/punción espinal y fármacos concomitantes. El riesgo de hematomas espinales/epidurales se incrementa cuando hay catéter epidural fijo o por el uso concomitante de otros fármacos que afectan la hemostasia como AINEs, inhibidores de plaquetas u otros anticoagulantes. Aparentemente, este riesgo también se incrementa en caso de punción epidural o espinal traumática o repetida. Por lo tanto, debe decidirse la prescripción concomitante de bloqueo neuroaxial y de una terapia anticoagulante después evaluación cuidadosa de la proporción de beneficio/riesgo individual en los siguientes casos: en pacientes que ya reciban tratamiento con anticoagulantes, se evaluará cuidadosamente los beneficios de bloqueo neuroaxial contra los riesgos; en pacientes que se planea someter a intervención quirúrgica programada con bloqueo neuroaxial, se evaluarán cuidadosamente los beneficios de la terapia con anticoagulante contra los riesgos; en el caso de pacientes con punción espinal, anestesia espinal o anestesia epidural, debe permitirse que transcurra un intervalo de tiempo suficiente entre la inyección de nadroparina y la inserción o eliminación del catéter o aguja espinal/epidural. Se monitoreará con frecuencia a los pacientes para signos y síntomas de insuficiencia neurológica. Si se observa compromiso neurológico, será necesario tratamiento de urgencia. Salicilatos, antiinflamatorios no esteroides y fármacos antiplaquetarios: en la profilaxia o tratamiento de trastornos de tromboembolia venosa y en la prevención de coagulación durante hemodiálisis, no se recomienda el uso concomitante de aspirina, otros salicilatos, antiinflamatorios no esteroides y agentes antiplaquetarios, ya que podrían aumentar el riesgo de hemorragia. Cuando no se puede evitar ese tipo de combinación se realizará monitoreo clínico y biológico cuidadoso. En estudios clínicos para tratar angina de pecho inestable e infarto del miocardio sin ondas Q, la nadroparina se administró combinada con hasta 325 mg de aspirina al día (ver Dosis y vía de administración). Alergia al látex: el protector de la aguja de la jeringa prellenada es de hule látex seco y tiene potencial para causar reacciones alérgicas en individuos sensibles al látex.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: los estudios en animales no han demostrado ningún efecto teratogénico o fetotóxico. Sin embargo, sólo se cuenta con datos clínicos limitados respecto al paso trasplacentario de nadroparina en embarazadas. Por lo tanto, no se aconseja el uso de nadroparina durante el embarazo, a menos que los beneficios terapéuticos compensen los posibles riesgos. Lactancia: se tiene información limitada sobre la excreción de nadroparina en leche materna. Por lo tanto, no se aconseja el uso de nadroparina durante la lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: A continuación se incluyen las reacciones adversas por clase de sistema de órgano y frecuencia. La siguiente convención se empleó para clasificar las reacciones adversas en términos de frecuencia: muy comunes ≥1/10, comunes ≥1/100 y < 1/10, no comunes ≥1/1.000 y < 1/100, raras ≥1/10.000 y < 1/1.000, muy raras < 1/10.000. Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: muy comunes: manifestaciones hemorrágicas en varios sitios, más frecuente en pacientes con otros factores de riesgo (ver Contraindicaciones e Interacciones). Raros: trombocitopenia, en ocasiones trombogénica (ver Precauciones generales), trombocitosis. Muy raros: eosinofilia, reversible después descontinuación de tratamiento. Trastornos del sistema inmune: muy raros: reacciones de hipersensibilidad (incluyendo angioedema y reacciones cutáneas), reacción anafilactoide. Trastornos del metabolismo y la nutrición: muy raros: hiperpotasiemia reversible relacionada con supresión de aldosterona inducida por heparina, en especial en pacientes en riesgo (ver Precauciones generales). Trastornos hepato-biliares: comunes: elevación de transaminasas, generalmente transitoria. Trastornos mamarios y del sistema reproductivo: muy raros:priapismo. Trastornos generales y en el sitio de administración: muy comunes: pequeño hematoma en el sitio de la inyección. En algunos casos, puede observarse surgimiento de nódulos firmes que no indican enquistamiento de heparina. Dichos nódulos suelen desaparecer en pocos días. Comunes: reacción en el sitio de inyección. Raros: calcinosis en el sitio de inyección. La calcinosis es más frecuente en pacientes que exhiben un producto anormal de fosfato de calcio, como en algunos casos de insuficiencia renal crónica. Muy raros: necrosis cutánea, generalmente en el sitio de inyección. La necrosis cutánea va precedida de púrpura o ronchas eritematosas con infiltración o dolorosas, con o sin signos generales. En estos casos, se discontinuará el tratamiento de inmediato.

Interacciones medicamentosas y de otro género: La nadroparina debe administrarse con cautela en pacientes que reciban agentes anticoagulantes orales (gluco-) corticosteroides sistémicos y dextranes. Cuando se inicia terapia con anticoagulante oral en pacientes que reciban nadroparina, se continuará el tratamiento con nadroparina hasta que se estabilice el INR (razón de normalización internacional) por su sigla en inglés) en el valor meta.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: En ocasiones, se ha documentado elevación de las enzimas hepáticas, principalmente transaminasas; sin embargo, estas elevaciones son temporales. Pruebas de coagulación: FRAXIPARINE®a una concentración de 2,5 mg/ml, no alarga el tiempo de trombina (TP) ni el tiempo de tromboplastina (TTP), al igual que no afecta el tiempo de cefalina con activador (TCa). 10 mg/ml de FRAXIPARINE®inducen el mismo alargamiento que 1,4 mg/ml de heparina no fraccionada.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Los estudios realizados en animales han mostrado ausencia de teratogenicidad y fototoxicidad, hay información limitada sobre el paso a través de la barrera placentaria. En un estudio realizado por Forestier en mujeres embarazadas (3er. trimestre del embarazo) a las que debía practicárseles una interrupción terapéutica del embarazo por malformación fetal grave y a las que se les administró una posología elevada de FRAXIPARINE®(7.175 UI AXa), no se observaron alteraciones de la hemostasia en el feto. No existe documentación sobre efectos de carcinogénesis o sobre la fertilidad. Sin embargo, como medida de precaución no se aconseja prescribir FRAXIPARINE®durante el embarazo.

Dosis y vía de administración: Poblaciones: adultos: profilaxia de trastornos tromboembólicos: FRAXIPARINE®[Solución inyectable de nadroparina cálcica (9.500 unidades internacionales de anti-Xa/ml)]. Cirugía general: la dosis recomendada de FRAXIPARINE®es 0,3 ml (2.850 UI de anti-Xa) administrados por vía subcutánea de 2 a 4 horas antes de la intervención quirúrgica, y después una vez al día en días subsecuentes. El tratamiento debe continuarse cuando menos por siete días y durante todo el período de riesgo, hasta que el paciente sea ambulatorio. Cirugía ortopédica: FRAXIPARINE®se administra por vía subcutánea y se ajusta a la dosis según el peso del cuerpo tomando en cuenta la siguiente tabla. Esta se basa en una dosis meta de 38 UI de anti-Xa por kg de peso del cuerpo y se incrementa en 50% en el cuarto día postoperatorio. La dosis inicial se administra 12 horas antes de la intervención quirúrgica, administrando una segunda dosis 12 horas después de finalizada la cirugía. Posteriormente, el tratamiento se continúa una vez al día durante todo el período de riesgo y hasta que el paciente sea ambulatorio. El período mínimo del tratamiento es 10 días.

Pacientes de alto riesgo en cuidados intensivos (insuficiencia respiratoria y/o infección respiratoria y/o insuficiencia cardíaca). FRAXIPARINE®se administra por vía subcutánea una vez al día. La dosis debe ajustarse según el peso del cuerpo y de acuerdo con la siguiente tabla. El tratamiento se continuará durante todo el período de riesgo de tromboembolia.

Tratamiento de trastornos tromboembólicos: en el tratamiento de trastornos tromboembólicos, la terapia con anticoagulantes orales debe iniciarse tan pronto sea posible, a menos que esté contraindicada. El tratamiento con FRAXIPARINE®no debe detenerse antes de que se alcance la INR (tasa o proporción internacional normalizada) por sus siglas en inglés. FRAXIPARINE®[Solución inyectable de nadroparina cálcica (9.500 unidades internacionales de anti-Xa/ml)]. Se recomienda administrar FRAXIPARINE®por vía subcutánea dos veces al día (cada 12 horas) por un período usual de 10 días. Posteriormente, la dosis deberá ajustarse según el peso del cuerpo de acuerdo con la siguiente tabla, la cual se basa en una dosis meta de 86 UI de anti-Xa por kg de peso del cuerpo.

Prevención de coagulación durante la hemodiálisis: FRAXIPARINE®[Solución inyectable de nadroparina cálcica (9.500 unidades internacionales de anti-Xa/ml)]. Para prevenir la coagulación en el curso de la hemodiálisis, la dosis de FRAXIPARINE®debe optimizarse para cada paciente individual, tomando en cuenta también las condiciones técnicas de la diálisis. FRAXIPARINE®suele administrarse como dosis única en la línea arterial al iniciarse cada sesión. En pacientes sin aumento de riesgo de hemorragia, se sugieren las siguientes dosis iniciales según el peso del cuerpo, las cuales suelen bastar para una sesión de cuatro horas:

Las dosis deben reducirse a la mitad en pacientes con aumento del riesgo de hemorragia. Puede administrarse una dosis adicional más pequeña en el curso de la diálisis en sesiones que duren más de cuatro horas. La dosis en sesiones subsecuentes de diálisis deberá ajustarse según se requiera de acuerdo con el efecto observado. Se monitoreará cuidadosamente a los pacientes durante cada sesión de diálisis para signos de hemorragia, o coagulación en el circuito de diálisis. Tratamiento de angina de pecho inestable e infarto del miocardio sin ondas Q: FRAXIPARINE®[Solución inyectable de nadroparina cálcica (9.500 unidades internacionales de anti-Xa/ml)]. Se recomienda administrar FRAXIPARINE®por vía subcutánea dos veces al día (cada 12 horas). La duración usual del tratamiento es de seis días. En estudios clínicos de pacientes con angina de pecho inestable e infarto del miocardio sin ondas Q, FRAXIPARINE®se administró combinado con hasta 325 mg de aspirina al día. La dosis inicial se administra como inyección intravenosa rápida y las dosis subsecuentes se administran por inyección subcutánea. La dosis se ajustará según el peso del cuerpo de acuerdo con la siguiente tabla, la cual se basa en una dosis meta de 86 UI de anti-Xa por kg de peso del cuerpo.

Niños y adolescentes: la nadroparina no se recomienda en niños y adolescentes, ya que se cuenta con datos insuficientes de seguridad y eficacia para establecer la dosificación en pacientes de menos de 18 años. Ancianos: no se requiere ajuste de dosis en ancianos, a menos que el funcionamiento renal se encuentre alterado. Se recomienda valorar el funcionamiento renal antes de iniciar el tratamiento (ver a continuación Insuficiencia renal y Farmacocinética). Insuficiencia renal: profilaxia de trastornos tromboembólicos: no se requiere reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina mayor o igual a 50 ml/min). La insuficiencia renal moderada y severa se encuentra asociada con un aumento en la exposición a la nadroparina. Estos pacientes se encuentran en mayor riesgo de presentar tromboembolia y hemorragias. Si el médico prescriptor considera adecuado reducir la dosificación, tomando en consideración los factores individuales de riesgo de tromboembolia y hemorragia en pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina mayor o igual a 30 ml/min, e inferior a 50 ml/min), la dosis deberá reducirse en 25 a 33% (ver Precauciones generales y Farmacocinética). La dosis debe reducirse en 25 a 33% en pacientes con falla renal severa (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min) (ver Precauciones generales y Farmacocinética). Tratamiento de trastornos tromboembólicos, angina de pecho inestable e infarto del miocardio sin ondas-Q: no se requiere reducir la dosificación en pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina mayor o igual a 50 ml/min). La insuficiencia renal moderada y severa se encuentra asociada con un aumento en la exposición a la nadroparina. Estos pacientes se encuentran en mayor riesgo de presentar tromboembolia y hemorragias. En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada que reciban nadroparina para tratamiento de dichas afecciones, la dosis debe reducirse en 25%. Si el médico prescriptor considera adecuado reducir la dosificación, tomando en consideración los factores individuales de riesgo de tromboembolia y hemorragia en pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina mayor o igual a 30 ml/min, e inferior a 50 ml/min), la dosis deberá reducirse en 25 a 33% (ver Precauciones generales y Farmacocinética). La nadroparina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal severa (ver Precauciones generales y Farmacocinética). Insuficiencia hepática: no se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Síntomas y signos: la hemorragia es el principal signo clínico de sobredosis subcutánea o intravenosa. Deberá efectuarse el conteo de plaquetas y otros parámetros de coagulación. La hemorragia menor rara vez requiere de terapia específica; suele bastar con reducir o retrasar las dosis subsecuentes de nadroparina. Tratamiento: debe considerarse el uso de sulfato de protamina únicamente en casos serios. Esta neutraliza principalmente el efecto anticoagulante de nadroparina, pero aún quedará cierta actividad de anti-Xa. 0,6 ml de sulfato de protamina neutraliza aproximadamente 950 UI de anti-Xa de nadroparina. La cantidad de protamina por inyectar se calculará tomando en cuenta el tiempo transcurrido desde la inyección de heparina y quizá sea adecuado reducir la dosis de protamina.

Presentación(es): FRAXIPARINE®0,3 ml: cajas con 2 y 10 jeringas esterilizadas y prellenadas con 0,3 ml (2.850 UI AXa). FRAXIPARINE®0,4 ml: cajas con 2 y 10 jeringas esterilizadas y prellenadas con 0,4 ml (3.800 UI AXa). FRAXIPARINE®0,6 ml: cajas con 2 y 10 jeringas esterilizadas y prellenadas con 0,6 ml (5.700 UI AXa). FRAXIPARINE®0,8 ml: cajas con 2 y 10 jeringas esterilizadas y prellenadas con 0,8 ml (7.600 UI AXa).

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Francia por: GlaxoWellcome Production. 1 Rue de l'Abbaye 76960, Notre Dame de Bondeville Francia. Distribuido por: GlaxoSmithKline México S.A. de C.V. Calz. México-Xochimilco No. 4900, Col. San Lorenzo Huipulco, C.P. 14370, México D.F. ®Marca registrada.

Número de registro del medicamento: 166M91 SSA IV.

Clave de IPPA: KEAR-083300415D0105/RM2008

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