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KOMBIGLYZE XR - Laboratorio Bristol M.s.

Laboratorio Bristol M.s. Medicamento / Fármaco KOMBIGLYZE XR

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Clorhidrato de metformina de liberación prolongada. Cada tableta contiene Clorhidrato de saxagliptina equivalente a 2.5 mg, 5.0 mg y 5.0 mg de saxagliptina. Clorhidrato de metformina 1000.0 mg, 1000.0 mg y 500.0 mg. Excipiente cbp Una tableta.

Indicaciones terapéuticas: KOMBIGLYZE®XR está indicado como terapia complementaria a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, cuando la terapia con saxagliptina y metformina es apropiada.

Farmacocinética y farmacodinamia: Mecanismo de acción: KOMBIGLYZE®XR combina dos agentes antihiperglucémicos con mecanismos de acción complementaria para mejorar tanto la glucosa plasmática en ayuno (GPA) como la glucosa plasmática postprandial (GPP) en pacientes con diabetes tipo 2: saxagliptina, un Inhibidor DPP4 y clorhidrato de metformina, un miembro de la clase de las biguanidas. Saxagliptina: Saxagliptina es un inhibidor de la enzima dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4) muy potente, selectivo, reversible y competitivo. Saxagliptina demuestra ser selectiva para DPP4 versusotras enzimas DPP, incluyendo DPP8 y DPP9. Saxagliptina tiene una unión extendida al sitio activo de la DPP4 que prolonga la inhibición de la DPP4. Saxagliptina ejerce su acción en pacientes con diabetes tipo 2, reduciendo la inactivación de las hormonas incretinas, incluyendo el péptido-1 similar al glucagon (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Las concentraciones de estas hormonas incretinas activas intactas aumentan con saxagliptina, por lo tanto aumentan y prolongan la acción de estas hormonas. Las hormonas incretinas son liberadas por el intestino a lo largo del día y sus concentraciones aumentan en respuesta a los alimentos. Estas hormonas son inactivadas rápidamente por la enzima DPP4. Las incretinas son parte de un sistema endógeno involucrado en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Cuando las concentraciones de glucosa sanguínea están elevadas, GLP-1 y GIP aumentan la síntesis y la liberación de insulina a partir de las células beta del páncreas. GLP-1 también disminuye la secreción de glucagon de las células alfa del páncreas, provocando la reducción en la producción de la glucosa hepática. Las concentraciones de GLP-1 están reducidas en los pacientes con diabetes tipo 2, pero saxagliptina incrementa GLP-1 y GIP activos, potencializando estos mecanismos. Al aumentar y prolongar las concentraciones de las incretinas activas, saxagliptina aumenta la liberación de insulina y disminuye las concentraciones de glucagon en la circulación de una manera dependiente de la glucosa. Saxagliptina mejora el control glucémico reduciendo las concentraciones de glucosa durante el ayuno y postprandial en pacientes con diabetes tipo 2 al mejorar la función de las células alfa y beta como se refleja por las acciones descritas más adelante. Secreción de insulina en ayuno dependiente de la glucosa: Saxagliptina aumenta la respuesta de las células beta del páncreas a la glucosa durante el ayuno y provoca una un aumento en la secreción de insulina y la eliminación de la glucosa en presencia de concentraciones elevadas de glucosa. Secreción de insulina postprandial dependiente de glucosa: Saxagliptina aumenta la respuesta de las células beta del páncreas a la glucosa durante el estado postprandial y provoca una mayor secreción de insulina y la disposición de glucosa. Secreción postprandial de glucagon:En la diabetes tipo 2, los incrementos paradójicos en la secreción del glucagon a partir de las células alfa después de los alimentos estimula la producción de glucosa hepática y contribuye al desequilibrio glucémico. Saxagliptina modera la secreción de glucagon y disminuye las concentraciones postprandiales de glucagon. Clorhidrato de metformina: Metformina es un agente antihiperglucémico que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2, disminuyendo la glucosa plasmática basal y postprandial. Metformina disminuye la producción de la glucosa hepática, disminuye la absorción intestinal de la glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina, aumentando la captación de glucosa periférica y su utilización. A diferencia de las sulfonilureas, metformina no produce hipoglucemia ni en pacientes con diabetes tipo 2 o sujetos normales (excepto en circunstancias especiales, véase Precauciones Generales) y no produce hiperinsulinemia. Con el tratamiento con metformina, la secreción de insulina permanece sin cambios, mientras que los niveles de insulina en ayuno y la respuesta a la insulina durante el día pueden estar disminuidos. Farmacodinamia: General: Saxagliptina: En los pacientes con diabetes tipo 2, la administración de saxagliptina produce una inhibición de la actividad enzimática DPP4 durante un periodo de 24 horas. Después de una carga de glucosa oral o un alimento, se provoca una inhibición de la DPP4 que resulta en un aumento de 2 a 3 veces los niveles circulantes del GLP-1 y de GIP activos, disminuyendo las concentraciones de glucagon y aumentando la respuesta de las células beta dependientes de glucosa, lo cual resulta en una mayor concentración de insulina y del péptido-C. El aumento en la insulina y la disminución del glucagon estuvieron asociadas con una reducción en las concentraciones de glucosa en ayuno y una reducción en la excursión de glucosa posterior a una carga oral de glucosa o de la ingesta de un alimento. El tratamiento con saxagliptina 5 mg y metformina de liberación prolongada administrados una vez al día, junto con los alimentos vespertinos durante 4 semanas produce reducciones significativas en la concentración promedio de glucosa durante 24 horas (definido como un área bajo la curva de glucosa por 24 horas dividida en 24 horas) al compararse con placebo mas metformina de liberación prolongada (reducción promedio de placebo-corregido de -16.8 mg/dL; P=0.0001) con mejoría consistente en los valores de glucosa plasmática medidos a través de un intervalo de dosis de 24 horas (Figuras 1 y 2). Se observaron reducciones importantes en la glucosa postprandial de 2 horas y en las concentraciones plasmáticas de glucosa en ayuno en un promedio de 2-dias (promedio de reducciones corregidas de placebo de -35.4 mg/dL; p=0.0010 y -15.3 mg/dL; p=0.0002, respectivamente).

Electrofisiología Cardiaca: Saxagliptina: En un estudio clínico diseñado para estudiar el efecto de saxagliptina en el intervalo QTc, la administración de saxagliptina a dosis hasta de 40 mg (8 veces la dosis recomendada para uso en humanos [RHD]) no estuvo relacionada con la prolongación clínicamente importante del intervalo QTc ni con la frecuencia cardiaca. En un estudio aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo, cruzado de cuatro vías, con comparador activo, se administró a 40 sujetos sanos dosis de saxagliptina hasta 40 mg, placebo una vez al día durante cuatro días, o una dosis única de moxifloxacina 400 mg como control positivo. Después de la dosis de 40 mg, el aumento máximo con placebo en el promedio de los cambios corregidos en el intervalo QTc y la frecuencia cardiaca inicial fue de 2.4 msec a 24 horas después de la dosis y de 4.5 latidos por minuto a las 4 horas después de la dosis, respectivamente. Farmacocinética:Los resultados de los estudios de bioequivalencia en sujetos sanos demostraron que KOMBIGLYZE®XR tabletas combinadas, son bioequivalentes a la coadministración de las dosis correspondientes de las tabletas individuales de saxagliptina (ONGLYZA®) y de clorhidrato de metformina de liberación prolongada. Saxagliptina: La farmacocinética de saxagliptina ha sido caracterizada ampliamente en sujetos sanos y pacientes con diabetes tipo 2. Saxagliptina se absorbe rápidamente después de la administración oral con concentraciones plasmáticas máximas de saxagliptina (Cmax) que se logran generalmente dentro de las dos horas siguientes a la administración en ayuno. La Cmaxy los valores del AUC (Area Bajo la Curva) aumentan proporcionalmente al aumentar la dosis de saxagliptina. Después de una dosis oral única de 5 mg de saxagliptina en sujetos sanos, los valores plasmáticos promedio del AUC(INF) (área bajo la curva de concentración tiempo desde el tiempo cero hasta el infinito) para saxagliptina y su principal metabolito fueron 78 ng•h/mL y 214 ng•h/mL, respectivamente. Los valores plasmáticos correspondientes a la Cmaxplasmática fueron de 24 ng/mL y 47 ng/mL, respectivamente. Los coeficientes de variación intra-sujetos para la Cmaxy el AUC de saxagliptina fueron menores del 12%. Después de una dosis oral única de 5 mg de saxagliptina a sujetos sanos, el promedio plasmático de la vida media terminal (t1/2) para saxagliptina fue de 2.5 horas y el valor promedio t1/2para la inhibición plasmática de la DPP4 fue de 27 horas. La inhibición de la actividad plasmática de DPP4 para saxagliptina durante por lo menos 24 horas después de la administración oral de saxagliptina se debe a la elevada potencia, gran afinidad y extensa unión al sitio activo. No se observó acumulación considerable con la dosis repetida una vez al día en cualquier nivel de dosis. No se observó dependencia de la dosis ni del tiempo en la depuración de saxagliptina y su principal metabolito en los 14 días de administración una vez al día de saxagliptina a dosis que variaron de 2.5 mg a 400 mg. Los resultados de la población basados en el modelo de exposición sugieren que la farmacocinética de saxagliptina y su principal metabolito fueron similares en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2. Clorhidrato de metformina: La Cmaxde metformina de liberación prolongada es alcanzada con un valor medio de 7 horas. El grado de absorción de metformina de la tableta de liberación prolongada, se ve aumentada en aproximadamente 50% cuando se administra con los alimentos. En el estado de equilibrio, el AUC y la Cmaxson menores que la dosis proporcional para metformina de liberación prolongada dentro de un rango de 500 a 2000 mg. Después de la administración repetida de metformina de liberación prolongada, metformina no se acumula en el plasma. Metformina se excreta sin cambios por la orina y no sufre metabolismo hepático. Absorción:Saxagliptina: Saxagliptina puede administrarse con o sin alimentos. La cantidad de saxagliptina absorbida después de una dosis oral es por lo menos del 75%. Los alimentos tienen efectos relativamente discretos sobre la farmacocinética de saxagliptina en sujetos sanos. La administración con alimentos elevados en grasa no produce cambios en la Cmaxde saxagliptina y un incremento del 27% en el AUC comparativamente con el estado en ayuno. El tiempo necesario para que saxagliptina alcance una Cmax(Tmax) aumentó en aproximadamente 0.5 horas con alimentos en comparación con el ayuno. Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos. Clorhidrato de metformina: Después de una dosis oral única de metformina de liberación prolongada, la Cmaxse alcanza con un valor medio de 7 horas y en un rango de 4 a 8 horas. En el estado estable, el AUC y la Cmaxson menores que la dosis proporcional de metformina de liberación prolongada dentro del rango de 500 a 2000 mg administrados una vez al día. Los máximos niveles plasmáticos son aproximadamente de 0.6, 1.1, 1.4 y 1.8 mg/mL para dosis de 500, 1000, 1500 y 2000 mg una vez al día, respectivamente. A pesar de que el grado de absorción de metformina es importante (como demostró el AUC) a partir de la tableta con metformina de liberación prolongada, ésta aumenta en aproximadamente 50% cuando se administra con alimentos, no hay efectos de los alimentos sobre la Cmaxy Tmaxde metformina. Tanto los alimentos con alto o bajo contenido de grasa tienen el mismo efecto sobre la farmacocinética de metformina de liberación prolongada. Después de la dosis oral de metformina, el Tmaxes alcanzado en 2.5 horas. La biodisponibilidad absoluta de metformina tabletas de 500 mg administradas en condiciones de ayuno es aproximadamente de 50% a 60%. Los estudios empleando una dosis oral única de metformina de 500 a 1500 mg y de 850 a 2550 mg, indican que no existe proporcionalidad de la dosis con el incremento de la dosificación, lo cual se debe a la absorción disminuida más que a una alteración en la eliminación. Los alimentos disminuyen el grado y retrasan ligeramente la absorción de metformina, como se muestra en aproximadamente un 40% del promedio inferior de la Cmax, un 25% inferior a la concentración plasmática del área bajo la curva versus el tiempo (AUC) y una prolongación de 35 minutos del tiempo de la concentración plasmática máxima, seguida de la administración de una sola tableta de 850 mg de metformina con alimentos, en comparación con la misma concentración de tabletas administradas en ayuno. Se desconoce la importancia clínica de estas disminuciones. Distribución:Saxagliptina: La unión a proteínas in vitro de saxagliptina y su principal metabolito en el suero humano es inferior a los niveles detectables. Así que, no es de esperarse que los cambios en los niveles sanguíneos de proteínas en varios estadios de la enfermedad (insuficiencia renal o hepática) alteren la disposición de saxagliptina. Clorhidrato de metformina: No se han hecho estudios de distribución con metformina de liberación prolongada; sin embargo, el volumen aparente de distribución (V/F) después de dosis orales únicas de metformina de liberación inmediata de 850 mg promediadas 654 ± 358 L. Metformina se une de forma insignificante a las proteínas plasmáticas, en contraste con las sulfonilureas, que se unen a las proteínas en más del 90%. Metformina se distribuye dentro de los eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. Metabolismo:Saxagliptina: El metabolismo de saxagliptina está mediado principalmente por el citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). El principal metabolito de saxagliptina también es un inhibidor selectivo de la DPP4, reversible y competitivo, la mitad de potente que saxagliptina. Clorhidrato de metformina: Los estudios a dosis única por vía intravenosa en sujetos normales demostraron que metformina es excretada sin cambios en la orina y que no sufre metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en humanos) ni se excreta por la bilis. No se han realizado estudios del metabolismo con tabletas de metformina de liberación prolongada. Excreción:Saxagliptina: Saxagliptina es eliminada tanto por vía renal como hepática. Después de una dosis única de 50 mg de 14C saxagliptina, 24%, 36% y 75% de la dosis fue excretada en la orina como saxagliptina, su principal metabolito y la radioactividad total, respectivamente. La depuración renal promedio de saxagliptina (~230 mL/min) fue mayor que el promedio estimado de la tasa de filtración glomerular (~120 mL/min), sugiriendo alguna excreción renal activa. Para el metabolito principal, los valores de depuración renal fueron comparables con la tasa de filtración glomerular estimada. Un total del 22% de la radioactividad administrada se recuperó en las heces representando la fracción de la dosis de saxagliptina excretada en la bilis y/o medicamento no absorbido por el tracto gastrointestinal. Clorhidrato de metformina: La depuración renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que la depuración de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la principal vía de eliminación de metformina. Después de la administración oral, aproximadamente 90% del medicamento absorbido se elimina a través de la vía renal dentro de las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 6.2 horas. La vida media de eliminación en sangre es de aproximadamente 17.6 horas, sugiriendo que la masa eritrocitaria puede ser un compartimiento en la distribución. Farmacocinética del metabolito principal: Saxagliptina: Los valores de Cmaxy AUC del metabolito principal de saxagliptina aumentaron proporcionalmente al incrementar la dosis de saxagliptina. Después de las dosis orales únicas de 2.5 mg a 400 mg de saxagliptina con los alimentos o en ayuno, los valores promedio de AUC del metabolito principal variaron desde 2 y 7 veces más que las exposiciones originales de saxagliptina sobre base molar. Después de una dosis oral única de 10 mg de saxagliptina en estado de ayuno, la vida media terminal promedio (t½) para el metabolito principal fue de 3.1 horas y no se observó una acumulación importante hasta la nueva administración una vez al día de cualquier dosis. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal:KOMBIGLYZE®XR no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal (Véase Contraindicaciones y Precauciones Generales). Saxagliptina: Se realizó un estudio de dosis única, abierto, para evaluar la farmacocinética de saxagliptina (dosis 10 mg) en sujetos con diverso grado de insuficiencia renal crónica en comparación con sujetos con función renal normal. El grado de insuficiencia renal no afectó la Cmax de saxagliptina ni de su principal metabolito. En sujetos con insuficiencia renal moderada, los valores del AUC de saxagliptina y su principal metabolito fueron 1.2 y 1.7 veces mayores, respectivamente, que los valores de AUC en sujetos con función renal normal. Debido a que los incrementos de esta magnitud no son clínicamente relevantes, el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve no es recomendado. Saxagliptina se elimina mediante hemodiálisis. Clorhidrato de metformina: En los pacientes con disminución de la función renal (basados en las mediciones de depuración de creatinina), la vida media de metformina plasmática y hemática se prolonga y la depuración renal está disminuida en proporción a la disminución en la depuración de creatinina. Insuficiencia hepática: Saxagliptina: No hubo diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de los sujetos con daño hepático leve, moderado o severo, por lo tanto no se recomienda ajustar la dosis de saxagliptina en pacientes con insuficiencia hepática. En sujetos con insuficiencia hepática (clasificación Child-Pugh A, B, y C), la Cmaxpromedio y el AUC de saxagliptina fueron hasta de 8% y 77% mayores, respectivamente, comparados con controles sanos pareados después de la administración de una sola dosis de 10 mg de saxagliptina. La Cmaxy el AUC correspondientes al principal metabolito fueron hasta un 59% y 33% menores, respectivamente, comparados con los controles sanos. Estas diferencias no se consideraron clínicamente relevantes. Clorhidrato de metformina: No se han realizado estudios farmacocinéticos de metformina en pacientes con insuficiencia hepática. Índice de masa corporal: Saxagliptina: No se recomienda ajustar la dosis basándose en el índice de masa corporal (IMC). El IMC no ha sido identificado como una covarianza significativa sobre la aparente depuración de saxagliptina o su principal metabolito en un análisis modelo de exposición. Paciente Geriátricos: Saxagliptina: No se recomienda ajustar la dosis de saxagliptina basándose solamente en la edad. Los sujetos de edad avanzadas (65-80 años) tuvieron valores 23% y 59% más altos de la media geométrica de la Cmaxy del AUC, respectivamente, que los originales con saxagliptina en sujetos más jóvenes (18-40 años). Las diferencias farmacocinéticas del metabolito principal entre sujetos de edad avanzada y jóvenes, generalmente reflejan las diferencias observadas en la farmacocinética original de saxagliptina. La diferencia entre la farmacocinética de saxagliptina y el metabolito principal en sujetos jóvenes y de edad avanzada, parece deberse a múltiples factores incluyendo la declinación del funcionamiento renal y la capacidad metabólica con el aumento de edad. La edad, no fue identificada como una covarianza significativa sobre la depuración aparente de saxagliptina y su principal metabolito durante el análisis del modelo de exposición. Clorhidrato de metformina: Los limitados datos de estudios farmacocinéticos controlados de metformina en sujetos de edad avanzada sanos sugieren que la depuración plasmática total de metformina está disminuida, la vida media se prolonga y existe aumento en la Cmax, comparativamente con sujetos jóvenes sanos. De estos datos, parece ser que el cambio en la farmacocinética de metformina con el envejecimiento, acontece principalmente por los cambios en el funcionamiento renal. Pacientes pediátricos y adolescentes: Saxagliptina: No ha sido estudiada la farmacocinética de la población pediátrica. Clorhidrato de metformina: Después de la administración oral única de metformina tabletas de 500mg con los alimentos, la media geométrica de la Cmaxy el AUC de metformina difirió menos del 5% entre los pacientes pediátricos con diabetes tipo 2 (12-16 años de edad) y adultos sanos de mismo sexo y peso (20-45 años de edad), todos con función renal normal. Sexo: Saxagliptina: No se recomienda ajustar la dosis en base al sexo. No se observaron diferencias en la farmacocinética de saxagliptina entre hombres y mujeres. Comparativamente con los hombres, las mujeres tuvieron valores de exposición un 25% mayor aproximadamente para el metabolito principal que los varones, pero esta diferencia no se considera de relevancia clínica. El sexo no fue identificado como una covariante importante sobre la depuración aparente de saxagliptina y su principal metabolito en el análisis de un modelo de exposición. Clorhidrato de metformina: Los parámetros farmacocinéticos de metformina no difieren significativamente entre los sujetos normales y los pacientes con diabetes tipo 2 cuando se analizan de acuerdo al sexo (hombres=19, mujeres=16). Similarmente, en estudios clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2, los efectos antihiperglucémicos de metformina fueron comparables en hombres y mujeres. Raza: Saxagliptina: No se recomiendan ajustes de dosis basados en la raza. Un análisis del modelo de exposición comparó la farmacocinética de saxagliptina y su principal metabolito en 309 sujetos blancos contra 105 sujetos no blancos (consistentes de 6 grupos raciales). No fue detectada ninguna diferencia significativa en la farmacocinética de saxagliptina y su principal metabolito entre estas dos poblaciones. Clorhidrato de metformina: No se han realizado estudios de los parámetros farmacocinéticos de metformina según la raza. En estudios clínicos controlados con metformina en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto anti-hiperglucémico fue comparable en blancos (n=249), negros (n=51), e hispanos (n=24). Información de estudios clínicos: La coadministración de saxagliptina y metformina ha sido estudiada en pacientes con diabetes tipo 2, inadecuadamente controlados con metformina sola, en el tratamiento de pacientes vírgenes al tratamiento inadecuadamente controlados solamente con dieta y ejercicio, en comparación con sulfonilurea en combinación con metformina en pacientes con control glucémico inadecuado con metformina sola y estudiados en un subgrupo de pacientes inadecuadamente controlados con insulina más metformina. El tratamiento con saxagliptina más metformina con todas las dosis produjo mejoría clínicamente relevante y estadísticamente significativa en las cifras de hemoglobina A1c (HbA1c), glucosa plasmática en ayuno (GPA) y glucosa postprandial a las 2 horas (GPP) después de una prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT), comparado con placebo combinado con metformina (terapia inicial o de adición). Se observaron reducciones en la HbA1c entre los sub-grupos incluyendo sexo, edad, raza, y IMC basal. En los estudios de combinación inicial y de adición con metformina, la disminución en el peso corporal en los grupos de tratamiento a los que se administró saxagliptina en combinación con metformina fue similar a la observada en los grupos a los que se administró metformina sola. Saxagliptina más metformina no se relacionaron con cambios significativos en los niveles de lípidos séricos en ayuno, comparados con metformina sola. No se han realizado estudios clínicos de eficacia con KOMBIGLYZE®XR; sin embargo, ha sido demostrada la bioequivalencia de la coadministración de tabletas de saxagliptina y clorhidrato de metformina de liberación prolongada. Adición de saxagliptina a metformina: Un total de 743 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en este estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 24 semanas de duración, para evaluar la eficacia y seguridad de saxagliptina en combinación con metformina en pacientes con control glucémico inadecuado (HbA1c ≥7% y ≤10%) con metformina sola. Los pacientes necesitaban ser sometidos a una dosis estable de metformina (1500 mg a 2550 mg diariamente) durante al menos 8 semanas para ser reclutados en este estudio. Los pacientes que cumplieron los criterios de elección fueron incluidos en un periodo ciego simple, inducido con placebo, de dos semanas, con dieta y ejercicio, durante el cual los pacientes recibieron metformina en su dosis pre-estudio hasta 2500 mg al día, durante todo el estudio. Seguido del periodo de inducción, los pacientes elegibles fueron aleatorizados a 2.5 mg, 5 mg o 10 mg de saxagliptina o placebo, adicionalmente a su dosis actual en fase abierta de metformina. Los pacientes que no cumplieron las metas glucémicas especificas durante el estudio fueron tratadas con pioglitazona como tratamiento de rescate, adicionalmente a placebo o saxagliptina más metformina. En este estudio, no se permitió titulación de las dosis de saxagliptina y metformina. En combinación con metformina, saxagliptina 5 mg produjo mejoras significativas en HbA1c, GPA, y GPP comparativamente con el grupo de placebo más metformina (Tabla 1). Se observaron reducciones en HbA1c en la semana 4 (Figura 3) y GPA en la semana 2 en los grupos de tratamiento con saxagliptina 5 mg más metformina comparativamente con el grupo de placebo más metformina, en los puntos de evaluación más tempranos. La proporción de los pacientes que lograron HbA1c < 7% (independientemente de los valores iníciales) fue significantemente mayor en los grupos de tratamiento con saxagliptina 5 mg más metformina comparativamente con el grupo de placebo más metformina. Se observaron reducciones importantes en el nivel de GPP a las 2 horas después de una prueba estándar de tolerancia a la glucosa oral en el grupo de tratamiento de saxagliptina 5 mg más metformina (-58 mg/dL) comparativamente con -18 mg/dL en el grupo con placebo más metformina. La proporción de los pacientes que fueron retirados por falta de control glucémico o que fueron rescatados al cumplir con los criterios glucémicos pre-especificados fue mayor en el grupo de placebo más metformina (27%) que en el grupo que recibió saxagliptina 5 mg más metformina (13%). Valores iníciales más altos de HbA1c estuvieron asociados con un cambio mayor en el promedio ajustado de HbA1c inicial con saxagliptina 5 mg. El efecto de saxagliptina sobre los puntos de valoración de los lípidos en este estudio, fue similar al placebo. Se observaron reducciones similares en el peso corporal en los pacientes que recibieron tratamiento con saxagliptina y placebo (-0.9 kg y -0.9 kg, respectivamente).

Extensión del Estudio Controlado a Largo Plazo: Los pacientes que fueron rescatados (basados en niveles de glucosa pre-definidos) durante un periodo inicial de estudio de 24 semanas así como todos aquellos que completaron todas las visitas durante el periodo de estudio inicial de 24 semanas sin necesidad de tratamiento de rescate fueron elegibles para entrar a una extensión del estudio controlado a largo plazo. Los pacientes que recibieron saxagliptina en el estudio inicial de 24 semanas, mantuvieron la misma dosis de saxagliptina en la extensión a largo plazo. Todos los resultados de eficacia reflejan los datos previos a la terapia de rescate. El tratamiento con saxagliptina 5 mg más metformina estuvo asociado con una mayor reducción de HbA1c que en el grupo de placebo más metformina, y el efecto relativo del placebo se sostuvo hasta la Semana 102. Los cambios de HbA1c con saxagliptina 5 mg más metformina comparativamente con placebo más metformina fueron -0.8% en la semana 102. Coadministración de saxagliptina con metformina en el tratamiento de pacientes vírgenes al tratamiento: Un total de 1306 pacientes con diabetes tipo 2 vírgenes al tratamiento, participaron en este estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con activo, durante 24 semanas, para evaluar la eficacia y seguridad de saxagliptina como tratamiento inicial combinado con metformina en pacientes con control glucémico inadecuado (HbA1c ≥8% a ≤12%) solamente con dieta y ejercicio. Los pacientes incluidos en este estudio necesariamente debían ser vírgenes al tratamiento. Los pacientes que cumplieron los criterios de elección fueron incluidos en un periodo ciego simple, de una semana con un periodo de inducción con placebo, dieta y ejercicio. Los pacientes fueron aleatorizados en uno de los cuatro brazos de tratamiento: saxagliptina 5 mg + metformina 500 mg, saxagliptina 10 mg + metformina 500 mg, saxagliptina 10 mg + placebo, o metformina 500 mg + placebo. Saxagliptina fue administrada una vez al día. Durante la semana 1 a 5, en los grupos con saxagliptina 5 mg y saxagliptina 10 mg más metformina y metformina sola, metformina fue titulada de manera ascendente en base a los niveles de GPA con incrementos de 500 mg al día según la tolerancia hasta un máximo de 2000 mg al día. Los pacientes que fallaron para cumplir las metas glucémicas especificas durante los estudios, fueron tratados con pioglitazona como tratamiento de rescate de adición. El tratamiento inicial con la combinación de saxagliptina 5 mg más metformina produjo mejoras significativas en HbA1c, GPA, y GPP comparativamente con metformina sola (Tabla 2). Las reducciones en HbA1c en la semana 4 y la GPA en la semana 2 fueron observadas en el grupo de tratamiento de saxagliptina 5 mg más metformina en comparación con metformina sola, los puntos más tempranos de evaluación. La proporción de los pacientes que alcanzaron HbA1c < 7% (independientemente del valor inicial) fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento de saxagliptina 5 mg más metformina comparativamente con metformina sola. Se observaron reducciones importantes en el nivel de PPG a las 2 horas, después de una prueba estándar de tolerancia a la glucosa en el grupo con saxagliptina 5 mg más metformina (-138 mg/dL) comparativamente con el grupo con metformina sola (-97 mg/dL). Se observaron también, mejoras significativas en HbA1c, GPA y PPG en el grupo con saxagliptina 5 mg más metformina comparativamente con el grupo con saxagliptina sola. La reducción en HbA1c fue -2.5% en el grupo de saxagliptina 5 mg más metformina versus 1.7% en el grupo con saxagliptina 10 mg. El valor basal más elevado de HbA1c estuvo asociado con un cambio medio mayor ajustado de la basal en HbA1c en todos los grupos de tratamiento. En todos los grupos de tratamiento, se observaron efectos similares sobre los parámetros lípidicos. Se observaron reducciones similares en el peso corporal en los grupos con saxagliptina 5 mg más metformina y en el grupo con metformina sola (-1.8 kg y -1.6 kg, respectivamente) con una reducción menor observada en el grupo con saxagliptina 10 mg.

Extensión del Estudio Controlado a Largo Plazo: Los pacientes rescatados (basados en niveles de glucosa pre-definidos) durante el periodo de estudio inicial a las 24 semanas así como aquellos que completaron todas las visitas durante el periodo de estudio inicial a las 24 semanas sin necesidad de tratamiento de rescate fueron elegibles para ingresar a la extensión del estudio controlado. Los pacientes que recibieron saxagliptina en el periodo inicial de estudio de 24 semanas mantuvieron la misma dosis de saxagliptina en la extensión a largo plazo. Todos los datos de eficacia muestran los datos anteriores al tratamiento de rescate. El tratamiento con saxagliptina 5 mg más metformina estuvo asociado con una mayor reducción en HbA1c que en el grupo de monoterapia con metformina, y el efecto relativo al control se mantuvo hasta la semana 76. El cambio en HbA1c con saxagliptina 5 mg más metformina comparativamente con metformina como monoterapia fue de -0.5% en la semana 76. Terapia de adición combinada con metformina versus terapia de adición con glipizida combinada con metformina: Un total de 858 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en este estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con activo de 52 semanas de duración, para evaluar la eficacia y seguridad de saxagliptina en combinación con metformina comparada con sulfonilurea en combinación con metformina en pacientes con un inadecuado control glucémico (HbA1c >6.5% y ≤10%) con metformina sola. Para ser incluidos en este estudio, los pacientes necesitaban tener una dosis estable de metformina (al menos 1500 mg al día) durante por lo menos 8 semanas. Los pacientes que cumplieron con los criterios de selección fueron incluidos en un periodo simple ciego de dos semanas con dieta y ejercicio e inducción con placebo, durante el cual los pacientes recibieron metformina (1500 mg a 3000 mg basados en su dosis pre-estudio) durante la duración del estudio. Después del periodo de inducción, los pacientes elegidos fueron aleatorizados a 5 mg de saxagliptina o 5 mg de glipizida adicionalmente a su dosis actual de metformina en fase abierta. Los pacientes en el grupo de glipizida mas metformina fueron titulados hasta el efecto óptimo (GPA ≤ 6.1 mmol/L, ≤ 110 mg/dL) o la mayor dosis tolerable durante las primeras 18 semanas empleando una técnica de doble-simulación a un máximo de 20 mg por día (dosis promedio 15 mg). Saxagliptina 5 mg adicionada a metformina no fue inferior a glipizida adicionada a metformina en la reducción de HbA1c según el análisis primario del conjunto de análisis por protocolo (Tabla 3). El análisis de intención de tratamiento mostró resultados consistentes. Saxagliptina 5 mg tuvo una considerable menor proporción de eventos hipoglucémicos: 3% (19 eventos en 13 pacientes) versus36.3% (750 eventos en 156 pacientes) con glipizida. Los pacientes tratados con saxagliptina mostraron una disminución importante del peso corporal inicial comparativamente al aumento de peso en los pacientes tratados con glipizida (-1.1 kg versus+1.1 kg, p < 0.0001).

Terapia de adición combinada con insulina (con o sin metformina): Un total de 455 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en el estudio controlado con placebo, doble ciego, distribuidos aleatoriamente, de 24 semanas de duración, para evaluar eficacia y seguridad de saxagliptina en combinación con insulina en pacientes con control glucémico inadecuado (HbA1c ≥7.5% y ≤11%), con insulina sola (N=141) o insulina en combinación con una dosis estable de metformina (N=314). Se requirió que los pacientes estuvieran con una dosis estable de insulina (≥30 a ≤150 unidades, diariamente) con una variación ≤20% en la dosis total diaria durante ≥8 semanas previo a la selección con o sin metformina. Los pacientes estuvieron con insulina de acción intermedia o prolongada (basal) o insulina premezclada. Los pacientes que utilizaban insulina de acción corta fueron excluidos a menos que ésta fuera administrada como parte de una insulina premezclada. Los pacientes que cumplieron con los criterios de elegibilidad fueron enrolados en un periodo de inducción con placebo, ciego simple, de cuatro semanas, con dieta y ejercicio durante el cual los pacientes recibieron insulina (y metformina, si aplicaba) en la dosis pre-estudio. Después del periodo de inducción, los pacientes seleccionados fueron aleatorizados con 5 mg de saxagliptina o placebo en adición para continuar con su dosis habitual de insulina (y metformina, si aplica). Los pacientes mantuvieron una dosis estable de insulina cuando fue posible. Los pacientes que fallaron el cumplimiento de las metas glucémicas o quienes incrementaron su dosis de insulina por >20%, fueron rescatados y posteriormente cambiados a un régimen de dosis de insulina más flexible. En este estudio, no se permitió la titulación de la dosis de saxagliptina y metformina. Saxagliptina 5 mg adicionada a insulina, con o sin metformina, proporciona mejoras significativas en HbA1c y GPP en comparación con placebo adicionado a insulina, con o sin metformina (Tabla 4). Se alcanzaron reducciones de HbA1c similares contra placebo, en pacientes que utilizan saxagliptina 5 mg adicionada a insulina sola y saxagliptina adicionada a insulina en combinación con metformina (-0.4% y -0.4%, respectivamente). La proporción de pacientes que fueron suspendidos por falta de control glucémico o rescatados fue de 23% en el grupo de saxagliptina 5 mg adicionada a insulina y 32% en el grupo de placebo adicionado a insulina.

Contraindicaciones: KOMBIGLYZE®XR está contraindicada en pacientes con: Enfermedad renal o insuficiencia renal (sugerido por niveles de creatinina sérica ≥ 1.5 mg/dL [varones], ≥ 1.4 mg/dL [mujeres] o depuración anormal de creatinina) que también pueden ser el resultado de otras alteraciones como: colapso cardiovascular (shock), infarto agudo al miocardio, y septicemia. Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética deberá tratarse con insulina. Antecedentes de cualquier reacción seria de hipersensibilidad, como: anafilaxia o angioedema a cualquier inhibidor DPP4 o hipersensibilidad conocida a clorhidrato de metformina. KOMBIGLYZE®XR deberá suspenderse temporalmente en pacientes sometidos a estudios radiológicos que involucren la administración intravascular de materiales de contraste yodados debido a que el uso de dichos productos puede provocar alteraciones agudas del funcionamiento renal (Véase Precauciones Generales).

Precauciones generales: Acidosis láctica:Clorhidrato de metformina: La acidosis láctica es una complicación metabólica rara, pero grave, que puede presentarse por la acumulación de metformina durante el tratamiento con KOMBIGLYZE®XR; cuando se presenta, es fatal en aproximadamente el 50% de los casos. La acidosis láctica también puede presentarse asociada con un número de condiciones fisiopatológicas, incluyendo diabetes mellitus, y cuando exista hipoperfusión e hipoxemia tisular significativas. La acidosis láctica está caracterizada por niveles elevados de lactato sanguíneo ( >5 mmol/L), disminución del pH sanguíneo, alteraciones electrolíticas con aumento de la brecha aniónica, y aumento del índice lactato/piruvato. Cuando metformina está implicada como la causa de acidosis láctica, generalmente se encuentran niveles plasmáticos de metformina >5 mg/mL. La incidencia reportada de acidosis láctica en pacientes en tratamiento con clorhidrato de metformina es muy baja (aproximadamente 0.03 casos/1000 pacientes-año, con aproximadamente 0.015 casos fatales/1000 pacientes-año). En más de 20,000 pacientes-año de exposición a metformina en estudios clínicos, no hubo reportes de acidosis láctica. Los casos reportados se presentaron principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluyendo tanto enfermedad renal intrínseca e hipoperfusión renal, frecuentemente en el contexto de múltiples problemas médicos/quirúrgicos concomitantes y múltiples medicamentos concomitantes. Los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que necesitan tratamiento farmacológico, particularmente aquéllos con insuficiencia cardiaca congestiva aguda o inestable que están en riesgo de hipoperfusión e hipoxemia, se encuentran en mayor riesgo de acidosis láctica. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de mal funcionamiento renal y la edad del paciente. El riesgo de acidosis láctica puede, por lo tanto, disminuir significativamente por el monitoreo frecuente de la función renal en pacientes que toman metformina y por el uso de una dosis efectiva mínima de metformina. En particular, el tratamiento en pacientes de edad avanzada deberá acompañarse con un monitoreo cuidadoso del funcionamiento renal. El tratamiento con metformina no deberá ser iniciado en pacientes ≥ 80 años de edad, a menos que las mediciones de depuración de creatinina demuestren que no existe disminución del funcionamiento renal, debido a que estos pacientes son más susceptibles para desarrollar acidosis láctica. Además, metformina deberá ser retirada inmediatamente ante la presencia de cualquier condición relacionada con hipoxemia, deshidratación o sepsis. Debido a que el daño de funcionamiento hepático puede limitar de manera importante la capacidad de depurar el lactato, metformina deberá generalmente ser evitada en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática. Los pacientes deberán ser alertados contra el consumo excesivo de alcohol, tanto agudo como crónico, cuando estén bajo tratamiento con metformina ya que el alcohol potencializa los efectos del clorhidrato de metformina sobre el metabolismo de lactato. Adicionalmente, metformina deberá ser suspendida temporalmente antes de cualquier estudio con radio contraste intravascular y durante cualquier procedimiento quirúrgico. El inicio de acidosis láctica generalmente es sutil y se acompaña de síntomas inespecíficos como malestar, mialgias, insuficiencia respiratoria, somnolencia acentuada, y malestar abdominal inespecífico. Puede estar asociado con hipotermia, hipotensión y bradi-arritmias resistentes con acidosis más acentuada. El paciente y el médico del paciente deberán estar alertas de la posible importancia de dichos síntomas y el paciente deberá ser instruido para notificar inmediatamente a su médico si éstos se presentan (Véase Precauciones Generales). Metformina deberá ser interrumpida hasta aclarar la situación. Pueden ser útiles los electrolitos séricos, cetonas, glucosa sanguínea, y si está indicado, pH sanguíneo, niveles de lactato, y aún más, los niveles sanguíneos de metformina. Una vez que el paciente se estabiliza con cualquier dosis de metformina, los síntomas gastrointestinales, que son comunes al inicio del tratamiento es poco probable que estén relacionados con el medicamento. La presencia tardía de síntomas gastrointestinales podría deberse a acidosis láctica u otra enfermedad grave. Los niveles plasmáticos en ayuno del lactato venoso por arriba del límite superior normal, pero menos de 5 mmol/L, en pacientes tomando metformina, no necesariamente indican acidosis láctica inminente y pueden ser explicados por otros mecanismos, como una diabetes pobremente controlada u obesidad, actividad física intensa o problemas técnicos en el manejo de la muestra (Véase Precauciones generales). La acidosis láctica deberá sospecharse en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica con ausencia de evidencia de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia). La acidosis láctica, es una urgencia médica que deberá ser tratada en el medio hospitalario. En un paciente con acidosis láctica que esté tomando metformina, el medicamento deberá suspenderse inmediatamente y se deberán instalar inmediatamente medidas de apoyo general. Debido a que el clorhidrato de metformina es dializable (con una depuración por arriba de los 170 mL/min bajo buenas condiciones hemodinámicas), la hemodiálisis rápida está recomendada para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada. Dicho manejo generalmente produce una rápida remisión de síntomas y recuperación (Véase Contraindicaciones y Precauciones Generales). Evaluación de la función renal: Clorhidrato de metformina: Se sabe que metformina se excreta principalmente por los riñones y que el riesgo de acumulación de metformina y de acidosis láctica aumenta con el grado de daño del funcionamiento renal. Así que los pacientes con niveles séricos de creatinina por arriba del límite superior normal para su edad, no deberán recibir KOMBIGLYZE®XR. En pacientes de edad avanzada, KOMBIGLYZE®XR, deberá ser titulada cuidadosamente para establecer la dosis mínima para el efecto glucémico adecuado porque el envejecimiento está asociado con disminución de la función renal. En pacientes de edad avanzada, principalmente aquéllos mayores de 80 de edad, el funcionamiento renal deberá monitorearse frecuentemente y generalmente, KOMBIGLYZE®XR no deberá ser titulada a la dosis máxima de metformina (Véase Precauciones Generales). Antes de iniciar el tratamiento con KOMBIGLYZE®XR, y posteriormente al menos una vez al año, se deberá valorar el funcionamiento renal y verificar su normalidad. En pacientes en quienes se anticipe el desarrollo de un mal funcionamiento renal, deberá valorarse con mayor frecuencia la función renal y suspenderse KOMBIGLYZE®XR ante la evidencia presente de daño renal (Véase Dosis y vía de administración). Insuficiencia hepática: Clorhidrato de metformina: Debido a que el daño en la función hepática ha sido asociado con algunos casos de acidosis láctica, KOMBIGLYZE®XR, generalmente deberá evitarse en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio, de enfermedad hepática. Niveles de vitamina B12: Clorhidrato de metformina: En estudios clínicos controlados con metformina durante 29 semanas, se observó en aproximadamente 7% de los pacientes una disminución hacia niveles sub-normales de los niveles séricos previamente normales de vitamina B12, sin manifestaciones clínicas. Dicha disminución, posiblemente debida a una interferencia entre la absorción de vitamina B12 del complejo intrínseco del factor B12, es, por lo tanto, una asociación muy rara con anemia y parece ser rápidamente reversible al suspender metformina o los suplementos de vitamina B12. Se sugieren mediciones anuales de los parámetros hematológicos en pacientes bajo tratamiento con KOMBIGLYZE®XR y cualquier anormalidad aparente deberá ser investigada y manejada adecuadamente. Algunos individuos (aquéllos con ingesta u absorción inadecuada de vitamina B12 o calcio) parecen estar predispuestos a desarrollar niveles subnormales de vitamina B12. En estos pacientes, puede ser muy útil, la medición rutinaria de vitamina B12 en suero a intervalos de 2 a 3 años. Consumo de alcohol: Clorhidrato de metformina: Se sabe que el alcohol potencializa el efecto de metformina sobre el metabolismo de lactato. Los pacientes, por lo tanto, deben ser advertidos contra el consumo excesivo de alcohol, agudo o crónico, mientras estén recibiendo KOMBIGLYZE®XR. Procedimientos quirúrgicos: Clorhidrato de metformina: El empleo de KOMBIGLYZE®XR deberá ser interrumpido temporalmente por cualquier procedimiento quirúrgico (a excepción de procedimientos menores no asociados con la restricción de la ingesta de alimentos o líquidos) y no deberá reiniciarse hasta que la ingesta oral del paciente haya sido restablecida y la función renal se haya valorado como normal. Cambios en el estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada: Clorhidrato de metformina: Un paciente con diabetes tipo 2 bien controlado previamente con KOMBIGLYZE®XR, que desarrolle alteraciones de laboratorio o enfermedad clínica (enfermedad especialmente vaga y poco definida) deberá ser valorado inmediatamente para evidenciar cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación deberá incluir los niveles de electrolitos séricos y cetonas, glucosa sanguínea y, si está indicado, pH sanguíneo, lactato, piruvato y niveles de metformina. Si se presenta acidosis de cualquier índole, se deberá interrumpir KOMBIGLYZE®XR inmediatamente y se iniciaran otras medidas correctivas apropiadas. Medicamentos concomitantes que afectan el funcionamiento renal o la disposición de metformina:Clorhidrato de metformina: Los medicamentos concomitantes que pueden alterar el funcionamiento renal o producir cambios hemodinámicos importantes o que puedan interferir con la disposición de metformina, como los medicamentos catiónicos que son eliminados por secreción tubular renal (Véase Interacciones medicamentosas y de otro género), deberán administrarse con precaución. Estudios radiológicos con administración intravascular de materiales de contraste yodados: Clorhidrato de metformina: Los estudios intravasculares con medios de contraste yodados pueden provocar alteración aguda del funcionamiento renal y han sido relacionados con acidosis láctica en pacientes en tratamiento con metformina (Véase Contraindicaciones). Por lo tanto, pacientes en quienes se planea hacer este estudio, KOMBIGLYZE®XR deberá suspenderse temporalmente en el momento o antes del procedimiento y mantenerse durante 48 horas posteriores al procedimiento y reiniciarse solamente cuando la función renal haya sido revalorada y se haya encontrado normal. Estados hipóxicos: Clorhidrato de metformina: El colapso cardiovascular (shock) de cualquier causa, insuficiencia cardiaca congestiva aguda, infarto agudo al miocardio y otras condiciones caracterizadas por hipoxemia se han relacionado con acidosis láctica y también pueden provocar uremia pre-renal. Cuando estos eventos se presentan durante el tratamiento con KOMBIGLYZE®XR, el medicamento deberá suspenderse inmediatamente. Pérdida del control de la glucosa sanguínea: Clorhidrato de metformina: Cuando un paciente estabilizado con cualquier régimen diabético es expuesto a estrés como fiebre, trauma, infecciones o cirugía, puede presentarse una pérdida temporal del control glucémico. Como algunas veces, puede ser necesario interrumpir la administración de KOMBIGLYZE®XR y administrar insulina temporalmente, KOMBIGLYZE®XR puede reiniciarse después de que se resuelva el episodio agudo. Reacciones de hipersensibilidad: Saxagliptina: Durante la experiencia post-comercialización, los siguientes eventos adversos se han reportado con el uso de saxagliptina: reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxis y angioedema. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente en una población de tamaño incierto, no es posible estimar de manera confiable su frecuencia. Si se sospecha de una reacción grave de hipersensibilidad a saxagliptina, suspéndase el uso de KOMBIGLYZE®XR, evalúe otras potenciales causas del acontecimiento y establezca un tratamiento alternativo para la diabetes (Véase Contraindicaciones y Reacciones secundarias y adversas). Pancreatitis: Saxagliptina: Durante la experiencia post-comercialización, se han recibido reportes de eventos adversos espontáneos de pancreatitis aguda. Los pacientes deben ser informados de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda: dolor abdominal severo y persistente. Si se sospecha de pancreatitis, el uso de KOMBIGLYZE®XR debe ser suspendido (Véase Reacciones secundarias y adversas). Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia de KOMBIGLYZE®XR en pacientes pediátricos. Uso geriátrico: Debido a que saxagliptina y metformina son parcialmente eliminados por el riñón y debido a que los pacientes de edad avanzada son más proclives a tener una disminución del funcionamiento renal, KOMBIGLYZE®XR deberá emplearse con precaución al aumentar la edad (Véase Dosis y vía de administración). Saxagliptina: Del número total de sujetos (N=4148) en seis estudios doble ciego, controlados, de seguridad clínica y eficacia de saxagliptina, 634 (15.3%) pacientes tenían 65 años de edad o más, de los cuales 59 (1.4%) pacientes tenían 75 años y más. No se observaron diferencias globales en la seguridad o eficacia entre los sujetos de 65 años o más, ni en sujetos más jóvenes. Mientras que esta experiencia clínica no identificó diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y más jóvenes, no pudo afirmarse mayor sensibilidad de algunos individuos. Clorhidrato de metformina: Los estudios clínicos controlados con metformina no incluyeron un número suficiente de pacientes de edad avanzada para determinar si su respuesta era distinta a la de pacientes más jóvenes, sin embargo otros estudios clínicos reportados no identificaron diferencias en las respuestas entre los pacientes edad avanzada y jóvenes. Se sabe que metformina es excretada sustancialmente por los riñones y debido al riesgo de reacciones adversas graves al medicamento es mayor en pacientes con funcionamiento renal alterado, metformina solamente deberá ser empleada en pacientes con función renal normal. La dosis inicial y de mantenimiento de metformina deberá ser conservadora en pacientes con edad avanzada, por su potencial para disminuir la función renal en esta población. Cualquier ajuste en la dosis deberá basarse en una evaluación cuidadosa de la función renal (Véase Contraindicaciones, Precauciones Generales y Farmacocinética y Farmacodinamia en humanos). Efectos sobre la habilidad para conducir y usar maquinaria: No se han realizado estudios con KOMBIGLYZE®XR sobre los efectos en la habilidad para conducir y utilizar maquinaria. Sin embargo, saxagliptina o metformina pueden tener una influencia significativa en la capacidad para conducir y usar maquinaria. Hay que tener en cuenta que se han reportado mareos con el uso de saxagliptina.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No existen estudios adecuados y bien controlados con KOMBIGLYZE®XR o sus componentes individuales en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta en humanos, KOMBIGLYZE®XR, así como otros medicamentos antidiabéticos, deberán ser usados durante el embarazo solamente si son claramente indispensables. Saxagliptina: Saxagliptina atraviesa la placenta hacia el feto después de la administración en ratas preñadas. Saxagliptina se secreta en la leche de ratas lactando. Metformina: La determinación de concentraciones fetales demostró una barrera placentaria parcial a la metformina. No se han realizado estudios con la combinación de los componentes de KOMBIGLYZE®XR en animales lactando. En estudios realizados con los componentes individuales, tanto saxagliptina como metformina son secretadas en la leche de ratas lactando. Se desconoce si saxagliptina o metformina son secretadas en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos son secretados en la leche humana, se deberá tener precaución cuando se administre la KOMBIGLYZE®XR a mujeres amamantando.

Reacciones secundarias y adversas: Experiencia clínica: Debido a que los estudios clínicos se realizan bajo diferentes condiciones, los índices de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con los índices en los estudios clínicos de otros medicamentos y pueden no reflejar los índices observados durante la práctica. Monoterapia y Tratamiento combinado de adición: Saxagliptina: En dos estudios con monoterapia, controlado con placebo, con una duración de 24 semanas, los pacientes fueron tratados con saxagliptina 2.5 mg diariamente, saxagliptina 5 mg diariamente, saxagliptina 10 mg diariamente (en uno de estos dos estudios) y placebo. También se realizaron tres estudios a 24 semanas, controlados con placebo, con terapia de adición en combinación, uno con metformina, otro con una tiazolidinediona [TZD] (pioglitazona o rosiglitazona) y uno con glibenclamida. En estos tres estudios, a los pacientes cuya diabetes no estaba controlada adecuadamente con una dosis estable de metformina, TZD o sulfonilurea, se les administró saxagliptina 2.5 mg diariamente, saxagliptina 5 mg diariamente y, en el estudio combinado con metformina sola, se administró saxagliptina 10 mg diariamente o placebo. En un análisis grupal pre-especificado de los datos de 24 semanas de los dos estudios con monoterapia, el estudio de adición con metformina, el estudio de adición con TZD y el estudio de adición con glibenclamida, la incidencia global de eventos adversos en los pacientes tratados con saxagliptina 5mg, fue similar al placebo (72.2% versus 70.6%). La descontinuación del tratamiento por eventos adversos fue mayor en los pacientes que recibieron saxagliptina 5 mg versus placebo (3.3% versus 1.8%). Las reacciones adversas reportadas en el análisis grupal (independientemente de la valoración de causalidad por el investigador) fueron ≥ 5% en los pacientes tratados con saxagliptina 5 mg y más frecuentemente que en los pacientes tratados con placebo, son mostrados en la siguiente tabla.

En este análisis grupal, las reacciones adversas menos comunes que se reportaron en ≥ 2% de los pacientes tratados con saxagliptina 5 mg y ≥ 1% más frecuentes en comparación con placebo incluyendo lo siguiente: sinusitis (2.6% versus 1.6%), gastroenteritis (2.3% versus 0.9%) y vómito (2.3% versus 1.3%). Hipoglucemia: Saxagliptina: Las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los reportes de hipoglucemia, no fue necesaria la medición concurrente de glucosa. La incidencia de hipoglucemia reportada con saxagliptina 5 mg versus placebo administrada como monoterapia, fue del 5.6% versus 4.1%, respectivamente y 5.8% versus 5% cuando se administró como terapia de adición a metformina. La incidencia reportada de hipoglucemia fue del 3.4% durante el tratamiento de pacientes vírgenes al tratamiento a quienes se administró saxagliptina 5 mg mas metformina y 4.0% en pacientes a quienes se administró metformina sola. En el estudio de adición a insulina, la incidencia total de hipoglucemia reportada fue de 18.4% para saxagliptina 5 mg y de 19.9% para placebo. Reacciones de hipersensibilidad: Saxagliptina: Un conjunto de eventos relacionados con hipersensibilidad, en el análisis grupal de 5 estudios hasta la semana 24, mostró una incidencia de 1.5% y 0.4% en pacientes que recibieron saxagliptina 5 mg y placebo, respectivamente. Ninguno de estos eventos necesitó hospitalización ni tampoco hubo reporte del investigador de que estuviera en riesgo la vida de pacientes que recibieron saxagliptina. Reacciones adversas asociadas con saxagliptina co-administrada con metformina en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2 vírgenes al tratamiento. En un estudio adicional de 24 semanas, controlado con activo, de tratamiento inicial con saxagliptina combinada con metformina, las reacciones adversas reportadas (independientemente de la valoración de causalidad por el investigador) en ≥ 5% de los pacientes, se muestran en la siguiente tabla.

No fueron observados cambios clínicamente importantes en los signos vitales en los pacientes tratados con saxagliptina 5 mg. Monoterapia: Clorhidrato de metformina: Las reacciones adversas más comunes en los estudios clínicos controlados con placebo, fueron reportadas en >5% de los pacientes tratados con clorhidrato de metformina de liberación prolongada y más comúnmente que entre los pacientes tratados con placebo, incluyendo diarrea, nausea/vómito. Experiencia post-comercialización: Saxagliptina: Durante la experiencia post-comercialización, los siguientes eventos adversos se han reportado con el uso de saxagliptina: pancreatitis aguda y reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxis, angioedema, rash y urticaria. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente de una población de tamaño incierto, no es posible estimar de manera confiable su frecuencia.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Saxagliptina: El metabolismo de saxagliptina está mediado principalmente por el citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). En los estudios in vitro, saxagliptina y su principal metabolito no inhibieron a ninguna de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4, ni indujeron a CYP1A2, 2B6, 2C9, o 3A4. Por lo tanto, no es de esperarse que saxagliptina altere la depuración metabólica de medicamentos co-administrados que sean metabolizados por estas enzimas. Saxagliptina tampoco es un inhibidor importante de P-glicoproteína (P-gp) ni un inductor de P-gp. La unión in vitro de proteínas de saxagliptina y su principal metabolito en el suero humano es menor a los niveles detectables. De esta forma, la unión a proteínas no deberá tener una influencia importante sobre la farmacocinética de saxagliptina o de otros medicamentos. Efecto de otros medicamentos sobre saxagliptina:En los estudios realizados en sujetos sanos, como se describe más adelante, la farmacocinética de saxagliptina, su principal metabolito, o la exposición a todos los componentes activos de saxagliptina (original + metabolito) no se alteró de manera importante por metformina, glibenclamida, pioglitazona, digoxina, simvastatina, diltiazem, ketoconazol, rifampicina, omeprazol, hidróxido de aluminio+ hidróxido de magnesio+ combinación de simeticona, o famotidina. Metformina: La coadministración de una dosis única de saxagliptina (100 mg) y metformina (1000 mg), un sustrato hOCT-1 y hOCT-2, disminuyeron la Cmaxde saxagliptina en 21%; sin embargo, el AUC no cambió. Por lo tanto, las principales interacciones de KOMBIGLYZE®XR con otros sustratos hOCT-1 y hOCT-2 no es de esperarse. Glibenclamida: La coadministración de una dosis única de saxagliptina (10 mg) y glibenclamida (5 mg), un sustrato CYP2C9, aumentaron la Cmaxde saxagliptina en 8%; sin embargo, el AUC de saxagliptina no cambió. De esta forma, no son de esperarse interacciones importantes de KOMBIGLYZE®XR con otros sustratos CYP2C9. Pioglitazona: La coadministración de múltiples dosis una vez al día de saxagliptina (10 mg) y pioglitazona (45 mg), sustratos CYP2C8 (mayor) y CYP3A4 (menor), no alteraron la farmacocinética de saxagliptina. Por lo tanto, no se esperan interacciones importantes entre KOMBIGLYZE®XR con otros sustratos CYP2C8. Digoxina: La coadministración de múltiples dosis una vez al día de saxagliptina (10 mg) y digoxina (0.25 mg), un sustrato P-gp, no alteraron la farmacocinética de saxagliptina. Por lo tanto, no se esperan interacciones importantes de KOMBIGLYZE®XR con otros sustratos P-gp. Simvastatina: La coadministración de múltiples dosis una vez al día de saxagliptina (10 mg) y simvastatina (40 mg), un sustrato CYP3A4/5, aumentaron la Cmaxde saxagliptina en 21%; sin embargo, el AUC de saxagliptina no cambió. Por lo tanto, no se esperarían interacciones importantes de KOMBIGLYZE®XR con otros substratos de CYP3A4/5. Diltiazem: La coadministración de una dosis única de saxagliptina (10 mg) y diltiazem (360 mg formulación de larga acción en estado estable), un inhibidor moderado de CYP3A4/5, aumentaron la Cmaxde saxagliptina en 63% y el AUC para todos los componentes activos de saxagliptina en 21%. Por lo tanto, no se esperan interacciones importantes de KOMBIGLYZE®XR con otros inhibidores moderados de la CYP3A4/5. Ketoconazol: La coadministración de una dosis única de saxagliptina (100 mg) y ketoconazol (200 mg cada 12 horas en estado estable), un potente inhibidor de CYP3A4/5 y de P-gp, aumentaron la Cmaxde saxagliptina en 62% y el AUC para todos los componentes activos de saxagliptina en 13%. Por lo tanto, no se esperan interacciones importantes de KOMBIGLYZE®XR con otros potentes inhibidores de CYP3A4/5 y P-gp. Rifampicina: La coadministración de una dosis única de saxagliptina (5 mg) y rifampicina (600 mg una vez al día en estado de equilibrio), un potente inductor de CYP3A4/5 y P-gp, disminuyeron la Cmaxde saxagliptina en 53% y el AUC para todos los componentes activos de saxagliptina en 26%. La inhibición de la actividad plasmática de DPP4 por KOMBIGLYZE®XR en un intervalo de dosis (24 h) no se vió alterado de manera importante por la coadministración de rifampin. Omeprazol: La coadministración de múltiples dosis una vez al día de saxagliptina (10 mg) y omeprazol (40 mg), los substratos CYP2C19 (mayor) y CYP3A4, un inhibidor de CYP2C19, y un inductor de MRP-3, no modificaron la farmacocinética de saxagliptina. Por lo tanto, no son de esperarse, interacciones importantes de KOMBIGLYZE®XR con otros inhibidores de la CYP2C19 o inductores de MRP-3. Hidróxido de aluminio+ hidróxido de magnesio+ simeticona: La coadministración de una dosis única de saxagliptina (10 mg) y un líquido conteniendo hidróxido de aluminio (2400 mg), hidróxido de magnesio (2400 mg) y simeticona (240 mg) disminuyeron la Cmaxde saxagliptina en 26%; sin embargo, el AUC de saxagliptina no cambió. Por lo tanto, no se esperan interacciones importantes de KOMBIGLYZE®XR con formulaciones antiácidas y antiflatulentas. Famotidina: La administración de una dosis única de saxagliptina (10 mg) tres horas después de una dosis única de famotidina (40 mg), un inhibidor de hOCT-1, hOCT-2, y hOCT-3, aumentaron la Cmaxde saxagliptina en 14%; sin embargo, el AUC de saxagliptina no cambió. Por lo tanto, no se esperan interacciones importantes de KOMBIGLYZE®XR con otros inhibidores de hOCT 1, hOCT-2, y hOCT-3. Efecto de saxagliptina sobre otros medicamentos:En estudios realizados en sujetos sanos, como se describe abajo, saxagliptina no altera de manera importante la farmacocinética de metformina, glibenclamida, pioglitazona, digoxina, simvastatina, diltiazem, ketoconazol, o anticonceptivos orales combinados con estrógeno/prog

Medicamentos relacionados

Este es un listado de algunos de los medicamentos, fármacos relacionados con KOMBIGLYZE XR .

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