TRAXACORD

Denominación genérica: Metotrexato.

Forma farmacéutica y formulación: Cada frasco ámpula contiene: Metotrexato 50 mg, 500 mg y 1000 mg. Vehículo c.b.p. 2 mL, 5 mL y 10 mL. Dilúyase con 500 mL de solución de Cloruro de Sodio al 0.9 % p/V, solución de dextrosa al 5 % o solución lactato de Ringer.

Indicaciones terapéuticas: TRAXACORD está indicado en el tratamiento de neoplasias, como Neoplasia trofoblástica gestacional y leucemia, y en el tratamiento sintomático de psoriasis severa recalcitrante, la cual no reacciona adecuadamente a otras formas de terapia. El Metotrexato inyectable debe administrarse por las vías intramuscular, intravenosa, intraarterial e intratecal. NOTA: El metotrexato inyectable de 1g/10 mL es hipertónico y por lo tanto no son adecuadas para uso por vía intratecal.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacodinamia: El metotrexato es un antimetabolito que inhibe principalmente competitivamente a la enzima ácido fólico reductasa. Durante la síntesis del DNA en la reproducción celular, el ácido fólico es reducido a ácido tetrahidro-fólico por esta enzima, y la inhibición por medio de Metrotrexato interfiere con la reproducción de las células. Por lo general las células más sensibles al efecto antimetabolito del metotrexato son aquellas células que son activamente más proliferativas, como las células malignas, las células del epitelio dérmico, mucosas bucal e intestinal, las de la médula ósea, las células fetales y las células de la vejiga. También inhibe la síntesis de anticuerpos. El metotrexato también presenta una actividad inmunosupresiva, posiblemente en parte como resultado de la inhibición de la multiplicación de linfocitos. El mecanismo de acción del metotrexato en el tratamiento de la artritis reumatoide es desconocido todavía, sin embargo se sugieren mecanismos de inmunosupresión y/o efecto anti-inflamatorio. Farmacocinética: En dosis de 0.1mg de metotrexato por kg, el metrotrexato es completamente absorbido a través de tracto gastrointestinal; en dosis mayores puede que no se absorba completamente. La concentración máxima plasmática se alcanza en las primeras de 0.5-2 horas después de la administración intravenosa, intramuscular o intraarterial. Las concentraciones plasmáticas por vía oral pueden ser ligeramente menores. El metotrexato es activamente transportado a través de las membranas celulares. El fármaco es ampliamente distribuido en los tejidos del cuerpo, con altas concentraciones en riñones, vejiga, bazo, hígado y piel. El metotrexato se conserva por varias semanas en los riñones y por meses en el hígado. El metotrexato cruza la barrera placentaria y se distribuye en la leche materna. Aproximadamente 50% del medicamento se une a proteínas plasmáticas. No cruza la barrera hematoencefálica en cantidades terapéuticas cuando se administra por vías oral o parenteral. Pueden lograrse altas concentraciones del medicamento en el líquido cefalorraquídeo mediante su administración intratecal. Después de su absorción el metotrexato es objeto de biotransformación hepática e intracelular que lo transforma en sus formas poliglutamidas que pueden reconvertidas ser en metotrexato por acción de las enzimas hidrolasas. El metabolismo del metotrexato ocurre a nivel hepático, aunque no parece producirse significativamente. La eliminación es principalmente por vía renal, hasta 90%, de las dosis administradas se excreta sin cambios en la orina aproximadamente a las 24 horas. La excreción renal ocurre por filtración glomerular y secreción tubular activa, el resto se elimina por vía biliar. La vida media depende también de la cantidad del metotrexato administrado; a dosis bajas es de 3 a 10 horas y a dosis altas de 8 a 15 horas.

Contraindicaciones: La administración de este medicamento no debe realizarse en pacientes con insuficiencia renal y hepática, así como en pacientes con enfermedades preexistentes de la sangre, como hipoplasia, leucopenia, trombocitoenia o anemia y con depresión de la médula ósea. El metotrexatoestá contraindicado en embarazo, así como en lactancia. Debido al riesgo potencial de reacciones severas bebés alimentados con leche materna, la lactancia está contraindicada en mujeres que toman metotrexato. Los pacientes con una conocida hipersensibilidad alérgica a metotrexato no deben recibir metotrexato.

Precauciones generales: La administración de Metotrexato debe ser bajo la supervisión de personal especializado en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Se debe realizar una vigilancia médica en pacientes que se encuentran bajo tratamiento de Metotrexato. Este medicamento tiene un potencial para una toxicidad severa. Los efectos tóxicos pueden estar relacionados en frecuencia y severidad con la dosis o la frecuencia de administración. La mayor parte de las reacciones adversas sonreversibles si se detectan tempranamente. Cuando se presenten tales reacciones adversas se debe de ajustar la dosis a una reducción o una discontinuación, además se debe implementar las medidas necesarias. Cuando se reinicie el tratamiento con Metotrexato, se debe realizar con precaución, con la consideración adecuada de la necesidad posterior del medicamento y con vigilancia por la posible reiteración de la toxicidad. El uso de regímenes de dosis altas de Metotrexato utilizadas en el tratamiento del osteosarcoma requiere de especial cuidado. Los regímenes de altas dosis para otros estados neoplásicos aun no han sido establecidos. Se deberá informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de toxicidad y de la necesidad de acudir de inmediato a su médico si esto ocurre. Se deberán de realizar pruebas de laboratorio incluyendo biometría hemática completa, perfil renal y hepático y radiografías de tórax previo al tratamiento. Cuando se utilice el metotrexato por vía intratecal, se debe tener la seguridad de utilizar los preparados libres de conservadores. No se debe de utilizar concomitantemente Metotrexato por vía intratecal con radioterapia del sistema nervioso central. El metotrexato puede causar reacciones adversas en el tracto urinario como cistitis y hematuria. Si aparece vómito, diarrea o estomatitis, resultado en deshidratación, debe interrumpirse la administración, hasta que el paciente se haya recuperado. El metotrexato puede suprimir la hematopoyesis y causar anemia aplásica, se debe administrarse con precaución si se usa en pacientes con tumores malignos y disfunción hematopoyética preexistente.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: El metotrexato puede causar muerte fetal o efectos teratogénicos cuando se administra a mujeres embarazadas. Cuando se utilice en el tratamiento de neoplasias, debe ser sólo cuando el beneficio sobrepase los posibles riesgos para el feto. En casos de mujeres en edad reproductiva se debe descartar el embarazo antes de iniciar su administración, y deberá informar a los pacientes sobre los riesgos graves para el feto en caso de ocurrir el embarazo mientras se administra este medicamento. Por lo que en hombres y mujeres en edad fértil deberán tomarse medidas anticonceptivas durante la terapia con metotrexato. El riesgo de anormalidades genéticas puede persistir después de haber suspendido el tratamiento con metotrexato. Por lo cual se aconseja que la pareja evite tener relaciones sexuales que puedan conducir a la concepción, en un período indefinido (mínimo 8 semanas) después de haber administrado metotrexato, esto con el fin de asegurar el restablecimiento de las células germinales. El metotrexato en mujeres que están amamantando queda restringido, pues ha sido detectado en la leche materna, por lo que este medicamento no debe administrarse en el embarazo y lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: La incidencia y severidad de los efectos colaterales, particularmente la hepatotoxicidad parece estar relacionado con la dosis y la duración de la terapia con metotrexato. La toxicidad tiende a ser menos frecuente y menos severa con una dosis total administrada como dosis semanales intermitentes, que como dosis diarias prolongadas. Frecuentemente se presentan: Ulceración gastrointestinal y hemorragias, enteritis, perforación intestinal, la cual puede ser fatal, leucopenia, infección bacteriana, septicemia, hipertermia, disuria, trombocitopenia. A altas dosis se puede presentar: Falla renal, azoemia, hiperuricemia y nefropatía. La hiperuricemia y la nefropatía por ácido úrico se producen generalmente durante el tratamiento inicial de pacientes con leucemias o linfomas, debido a la rápida destrucción celular, la cual induce a concentraciones de ácido úrico elevadas. Con terapia de metotrexato a altas dosis, los síntomas que se parecen a nefropatía por ácido úrico, pueden también deberse al daño tubular renal resultante de la precipitación de metotrexato o metabolitos en la orina. Toxicidad con metotrexato aguda, severa, vasculitis cutánea, reactivación de quemaduras por el sol o respuestas eritematosas incrementadas por la luz UV. Algunas otras reacciones que se han reportado paravarios sistemas son las siguientes: Piel: Prurito, urticaria, fotosensibilidad, depigmentación, alopecia, equimosis. Sangre: Depresión de la médula ósea. Genitourinarios: Falla renal, azoemia, cistitis, hematuria, defectos en la ovogénesis o espermatogenesis, amenorrea, infertilidad, aborto. Sistema nervioso central: Cefaleas somnolencia, visión borrosa. Se han presentado complicaciones en al cateterización intraarterial. Convulsiones y síndrome de Guillain-Barré e incremento en la presión del LCR seguidos de una administración intratecal.

Interacciones medicamentosas y de otro género: El metotrexato se une parcialmente a proteínas plasmáticas después de su absorción; el uso concomitante con medicamentos como salicilatos, sulfonamidas, sulfonilureasa, fenitoína, fenilbutazona, tetraciclinas, cloranfenicol y el ácido paraaminobenzoico, puede incrementar el riesgo de toxicidad debido al desplazamiento del metotrexato por estos medicamentos. Además, los ácidos grasos débiles como los salicilatos pueden retrasar la excreción renal favoreciendo su acumulación y de igual forma su toxicidad. Asimismo, el uso concomitante con medicamentos nefrotóxicos o hepatotóxicos incluyendo el alcohol y agentes quimioterapéuticos como el cisplatino pueden incrementar los riesgos de toxicidad sobre estos órganos. Algunos antibióticos orales como el cloranfenicol, tetraciclina y otros de amplio espectro pueden disminuir la absorción del metotrexato o interferir con la circulación enterohepática por disminución de la flora bacteriana intestinal, suprimiendo el metabolismo del medicamento por las bacterias. El probenecid disminuye el transporte tubular renal del metotrexato por lo que se deberá monitorizar cuidadosamente al paciente. Los compuestos vitamínicos que contienen ácido fólico o sus derivados pueden disminuir la respuesta de la administración sistémica con Metotrexato. Así el ácido folínico puede reducir la toxicidad y contrarrestar la acción de los antagonistas del ácido fólico, procedimiento conocido como terapia de rescate con ácido folínico. La trimetoprima-sulfametoxazol puede incrementar el riesgo de depresión de la médula ósea cuando se utiliza en combinación con metotrexato, posiblemente por su efecto antifolato. No deben administrase Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) antes de o en forma concomitante con dosis altas de metotrexato como las que se utilizan en el tratamiento para osteosarcoma. Algunos medicamentos antiinflamatorios no esteroideos administrados concomitantemente con dosis elevadas de este medicamento, elevan y prolongan las concentraciones séricas de metotrexato llegando a causar la muerte por toxicidad hematológica y gastrointestinal grave. Cuando se considérela la administración de metotrexato en quimioterapia, los médicos oncólogos deberán evaluar la necesidad y el valor potencial del fármaco contra los riesgos, reacciones adversas o efectos tóxicos.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Deben los pacientes que se les administra metotrexato, estar bajo vigilancia y se deberán realizar monitoreos de los perfiles hematológicos, hepáticos y renales para detectar oportunamente cualquier dato de toxicidad. Puede existir elevación transitoria de las concentraciones de la transaminasa glutámico oxalacética (TGO) cuando se administra el metotrexato a dosis altas. Asimismo, puede aparecer hiperuricemia y hematuria.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: El personal encargado de la preparación y administración de los antineoplásicos por vía parenteral debe de tener las siguientes precauciones a fin de evitar algún riesgo debido a la posible carciogenencidad, teratogenecidad y/o mutagenocidad. Se recomienda una cuidadosa manipulación tanto en la preparación como en la manipulación de los antineoplásicos: Usar vitrina de seguridad biológica durante la reconstitución y dilución del medicamento, colocar guantes y mascarillas desechables. Emplear la técnica adecuada para evitar contaminación del medicamento, de la zona de trabajo y del operario. La disposición apropiada y cautelosa de jeringas, agujas, frascos ámpulas y del medicamento no utilizado. Algunos agentes antineoplásicos han demostrado tener el potencial de causar efectos secundarios retardados, aunque no se conoce si tales efectos estánrelacionados con efectos de mutagenicidad o de inmunosupresión. Los agentes antimetabolitos han demostrado ser carcinogénicos en animales aunque en menor medida que los agentes alquilantes. Sin embargo, no se han realizado estudios adecuados y controlados en humanos en relación al riesgo de desarrollar neoplasias. Metotrexato no deberá de administrarse a mujeres con potencial de embarazo hasta que éste quede excluido ya que es teratogénico pudiendo ocasionar anomalías fetales, abortos y muerte fetal. Metotrexato puede causar defectos de la espermatogénesis con oligoespermia y alteraciones menstruales llegando a interferir con la fertilidad.

Dosis y vía de administración: Solo el metotrexato libre de conservadores puede ser administrado vía intratecal. El metotrexato sódico inyectable con conservadores puede ser administrado por vía intramuscular, intravenosa o intraarterial. Se usa una guía de conversión de miligramo por kilogramo de peso corporal a mg/m2de la superficie corporal. Por lo general el factor de conversión varía de 1.20 a 1.40, dependiendo de la edad y de la constitución física. Coriocarcinoma y enfermedades similares trofoblásticas: El metotrexato es administrado en dosis de 15 a 30 mg diariamente durante el transcurso de 5 días. Tales esquemas son por lo general, repetidos de 3 a 5 veces, según se requieran. La efectividad de la terapia es generalmente evaluada durante 24 horas por un análisis cuantitativo de gonadotropina coriónica (HCG), la cual debe volver a la normalidad o a menos de 50 U.I./24 horas, usualmente después de la tercera o cuarta administración, con una resolución completa de las lesiones medibles en 4 a 6 semanas. Una o dos administraciones de metotrexato, después de la normalización del HCG, son usualmente recomendados. Antes de cada administración del fármaco, es esencial una evaluación clínica. La terapia de combinación cíclica del metotrexato con otros fármacos antitumorales ha demostrado que es útil. Como se sabe, la mola hidatiforme puede preceder o dar origen a un coriocarcinoma. La quimioterapía profiláctica con metotrexato ha sido recomendada. El corioadenomadestruens se considera que es una forma invasiva de la mola hidatiforme. El metotrexato se administra en estas enfermedades en dosis similares a aquellas recomendadas para el coriocarcinoma. Leucemia: La leucemia linfática aguda (linfoblástica) en niños y adolescentes es la que más responde a la terapia actual. En los adultos jóvenes y pacientes de edad avanzada, la remisión clínica es más difícil de obtener y la recaída es más común. En la leucemia linfática crónica la respuesta es peor aún. El metotrexato solo o en combinación con esteroides puede ser utilizado inicialmente por inducción para la remisión de leucemia linfoblástica. Más recientemente la terapia de corticosteriodes en combinación con otras drogas antileucemicas o en ciclos de combinación con el metotrexato parece producir una rápida y efectiva remisión. Cuando se usa por inducción, el metotrexato en dosis de 3.3 mg/m2en combinación con prednisona a 60 mg/m2, dadas diariamente, produce remisión en 50% de los pacientes tratados, usualmente durante un período de 4 a 6 semanas. El metotrexato solo o en combinación con otros agentes parece ser el fármaco elegido para asegurar el mantenimiento de las remisiones por la inducción del fármaco. Cuando se alcanza la remisión y una mejoría clínica se ha producido por medidas de sostén, el mantenimiento de la terapia se inicia como sigue. El metotrexato se administra dos veces a la semana en dosis de 30 mg/m2. También se ha administrado dosis de 2.5 mg/kg intravenosa cada 14 días, siempre y cuando no ocurra una recaída. La remisión puede ser por lo general, obtenida cuando se repite el esquema de inducción inicial. Se ha propuesto una gran variedad de programas para el inicio y el mantenimiento de la remisión con varias combinaciones de agentes alcalinos y antifólinicos. La terapia múltiple del medicamento con varios agentes, incluyendo el metotrexato, dado concomitantemente se está usando más y más en ambas formas de leucemia, la aguda y la crónica. Los médicos deben de familiarizarse con los nuevos avances en las terapias antileucemicas. La leucemia aguda granulocítica es rara en niños, pero común en los adultos. Esta forma de leucemia casi no responde a la quimioterapia y las remisiones no duran con recaídas comunes y la resistencia a la terapia se desarrolla rápidamente. Linfomas: En los estados I y II de los tumores de Burkitt´s, el metotrexato ha producido remisiones prolongadas en algunos casos. En estado III, el metotrexato es administrado concomitantemente con otros agentes antitumorales. El tratamiento en todos los estados usualmente consiste de varias terapias en periodos de 7 a 10 días. Los linfosarcomas en estado III pueden responder a una terapia combinada con metotrexato en dosis de 0.625 a 2.5 mg/kg/día. Micosis fungoides: La terapia con metotrexato parece producir una remisión clínica en una dosis de 2.5 a 10 mg diariamente por un mes, por semanas o meses, los cambios de dosis o la suspensión, estarán dados por el monitoreo de la respuesta hematológica. Psoriasis: Los pacientes deben ser vigilados. La terapia con metrotexate podría ser restringida a pacientes con psoriasis muy severa o que se acompañen de factores económicos, físicos y emocionales. Terapia inicial: Una dosis única semanal intramuscular o intravenosa de 10 a 25 mg proporciona una respuesta adecuada. No exceder de 50 mg/semana. En algunos casos se determinara la dosis de acuerdo con la evolución del padecimiento. Antes de la administración de metotrexato se debe confirmar el funcionamiento renal, hepático y sanguíneo del paciente, además de evitar embarazarse.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: El antídoto de elección para el manejo de la sobredosis o la ingesta accidental de Metotrexato es el ácido folínico que disminuye la toxicidad bloqueando el efecto del metotrexato. El ácido folínico debe ser administrado lo más pronto posible ya que el intervalo de tiempo entre la administración del medicamento y el inicio del tratamiento con ácido folínico modifica la efectividad de este para contrarrestar los efectos tóxicos del metotrexato. El ácido folínico puede ser administrado por vía oral, intramuscular o por inyección intravenosa en bolo o por infusión y se recomienda utilizar una dosis igual o mayor de ácido folínico que la usada de metotrexato dentro de la primera hora, generalmente 10 mg/m2de superficie corporal y se pueden administrar dosis adicionales cada 6 horas hasta que las concentraciones de metotrexato disminuyan. En casos de sobredosis graves son necesarias medidas de apoyo como alcalinización de la orina e hidratación para prevenir la precipitación de metotrexato y sus metabolitos en los túbulos renales.

Presentación(es): Para la presentación Venta público y Genérico. Caja con un frasco ámpula 50 mg/ 2 ml. Caja con 5 frascos ámpula 50 mg/2 ml. Caja con un frasco ámpula 500 mg/ 5 ml. Caja con un frasco ámpula 1 g/10 ml

Recomendaciones sobre almacenamiento: Protéjase de la luz. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Medicamento de alto riesgo Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre si el cierre ha sido violado. No se administre la solución si no es transparente o si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Este medicamento debe ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología con experiencia en quimioterapia antineoplásica. No se use en el embarazo ni en la lactancia. Léase instructivo anexo. No se administre por vía intravenosa directa sin diluir. Hecha la dilución la solución es estable durante 24 horas en los diluentes recomendados a temperatura ambiente. Reporte las sospechas de reacción adversas al correo: [email protected] o [email protected].

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en India por: Intas Pharmaceuticals Limited. Plot Numbers 457 and 458, Sarkhej-Bavla Highway, Matoda. Sanand, Ahmedabad, Gujarat 382210, India. Para: Farmabiot, S.A. de C.V. Calle 2 Lote 11 Manzana VI, Parque Industrial Toluca, C.P. 50200, Toluca México. Distribuido por: Accord Farma S.A. de C.V. Moctezuma 123, interior 2. Col. Aragón La Villa,. Deleg. Gustavo A. Madero. México D.F., C.P. 07000.