EXFORGE HCT

Denominación genérica: Amlodipino, Valsartán, Hidroclorotiazida

Forma farmacéutica y formulación: Cada comprimido contiene: Besilato de Amlodipino equivalente a 5 mg, 10 mg, 5 mg, 10 mg, 10 mg de Amlodipino, Valsartán 160 mg, 160 mg, 160 mg, 160 mg, 320 mg, Hidroclorotiazida 12.5 mg, 12.5 mg, 25 mg, 25 mg, 25 mg,Excipiente cbp 1 comprimido.

Indicaciones terapéuticas: Tratamiento de hipertensión esencial. EXFORGE HCT®no está indicado para el tratamiento inicial de la hipertensión.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: Linealidad: Las farmacocinéticas de Amlodipino, Valsartán e Hidroclorotiazida son lineales. Amlodipino: Absorción: Amlodipino alcanza su concentración plasmática máxima en un plazo de 6 a 12 horas cuando se administra en monoterapia oral. Su biodisponibilidad absoluta varía entre 64% y 80%. La ingesta simultánea de alimentos no afecta la biodisponibilidad de amlodipino. Distribución: Su volumen de distribución es de 21 L/kg. Los estudios in vitrocon Amlodipino indican que cerca del 97.5% del fármaco circulante se fija a proteínas plasmáticas. Biotransformación/Metabolismo: El amlodipino es objeto de un extenso metabolismo en el hígado (un 90%) convirtiéndose en metabolitos inactivos. Eliminación: La eliminación plasmática del amlodipino es bifásica, con una vida media de eliminación terminal entre 30 y 50 horas. El estado de equilibrio se alcanza tras la administración continua durante 7-8 días. El 10% se excreta en forma inalterada en la orina y el 60% en forma de metabolitos. Valsartán: Absorción:Valsartán alcanza su concentración plasmática máxima en un plazo de 2 o 4 horas cuando se administra en monoterapia oral. Su biodisponibilidad absoluta media es de 23% y su cinética de disminución es multiexponencial (t½a
Contraindicaciones: Hipersensibilidad a Amlodipino, Valsartán, Hidroclorotiazida, otras sulfonamidas o a cualquiera de los excipientes. EXFORGE HCT®está contraindicado durante el embarazo (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). Debido al componente Hidroclorotiazida, EXFORGE HCT®está contraindicado en pacientes con anuria. Uso concomitante de antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA), (incluyendo al valsartán), o con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) con aliskireno en pacientes con diabetes de tipo 2 (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Precauciones generales: Pacientes con hiponatremia o hipovolemia: En un estudio clínico comparativo realizado en pacientes con hipertensión moderada a grave no complicada, se observó hipotensión excesiva (incluida hipotensión ortostática, en el 1.7% de los pacientes tratados con la dosis máxima de EXFORGE HCT®(10/320/25 mg), frente al 1.8% de los que recibieron valsartán/hidroclorotiazida (320/25 mg), el 0.4% de los tratados con amlodipino/valsartán (10/320 mg) y el 0.2% de los que recibieron hidroclorotiazida/amlodipino (25/10 mg). Los pacientes con hiponatremia o hipovolemia importantes, por ejemplo los que reciben dosis elevadas de diuréticos, pueden presentar raramente hipotensión sintomática tras iniciar el tratamiento con EXFORGE HCT®. EXFORGE HCT®debe usarse únicamente después de corregir la hiponatremia o hipovolemia existentes; de lo contrario, el tratamiento debe iniciarse con una estricta supervisión médica. En caso de hipotensión excesiva con EXFORGE HCT®, colocar al paciente, en posición supina y, si es necesario, administrar una infusión intravenosa de solución fisiológica. El tratamiento puede continuarse una vez que se haya estabilizado la presión arterial. Pacientes con alteración de la función renal: Como EXFORGE HCT®contiene hidroclorotiazida, debe usarse con precaución en pacientes con disfunción renal grave (VFG 5.7 mEq/L) fue de 0.4% con EXFORGE HCT®comparado con 0.2-0.7% con las terapias duales. En el estudio controlado de EXFORGE HCT®, los efectos opuestos en el metabolismo del potasio de Valsartán 320 mg e Hidroclorotiazida 25 mg producen un balance en el potasio sérico de varios pacientes. En otros pacientes, uno u otros efectos pueden ser dominantes. Deberán realizarse determinaciones periódicas de los electrólitos séricos para detectar posible desequilibrio de electrólitos con intervalos apropiados. Lupus eritematoso sistémico: Se ha reportado que los diuréticos tiazídicos, incluyendo Hidroclorotiazida, exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico. Otros desórdenes metabólicos: Los diuréticos tiazídicos, incluyendo Hidroclorotiazida, pueden alterar la tolerancia a la glucosa e incrementar los niveles séricos de colesterol y triglicéridos. Como otros diuréticos, la hidroclorotiazida puede elevar las concentraciones séricas de ácido úrico por una menor depuración del mismo, pudiendo provocar o agudizar la hiperuricemia, así como precipitar la gota en los pacientes predispuestos. Las tiazidas reducen la excreción urinaria de calcio y pueden elevar ligeramente el calcio sérico aun en ausencia de trastornos conocidos del metabolismo del calcio. Dado que la hidroclorotiazida puede elevar las concentraciones séricas de calcio, debe usarse con precaución en los pacientes con hipercalcemia. Una hipercalcemia pronunciada que no responde a la suspensión del diurético tiazídico o que es ≥ 12 mg/dL puede reflejar un proceso hipercalcémico subyacente independiente de la tiazida. Se han observado alteraciones patológicas de la paratiroides en algunos pacientes con hipercalcemia e hipofosfatemia tratados con diuréticos tiazidas durante periodos prolongados. Si ocurre hipercalcemia, es necesario esclarecer el diagnóstico. Trastornos generales: Las reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida son más probables en los pacientes alérgicos y asmáticos. Glaucoma agudo de ángulo cerrado: La hidroclorotiazida, una sulfonamida, se ha asociado con una reacción idiosincrática que provoca miopía aguda transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Entre los síntomas figuran una disminución repentina de la agudeza visual o dolor ocular, normalmente después de unas horas a semanas de tomar el medicamento. Si no se trata, el glaucoma agudo de ángulo cerrado puede desencadenar la pérdida definitiva de la vista. La medida principal consiste en suspender la hidroclorotiazida lo más rápidamente posible. Si no se logra controlar la presión intraocular, debe considerarse rápidamente un tratamiento médico o quirúrgico. Los antecedentes de alergia a las sulfonamidas o a la penicilina constituyen factores de riesgo de desarrollar un glaucoma agudo de ángulo cerrado. Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina (RAS): Se debe tener precaución cuando se administra de forma conjunta ARA II, incluyendo al valsartán, con otros agentes que bloquean el SRA, como los IECA o aliskireno (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Mujeres en edad de procrear: Al igual que cualquier otro fármaco que actúa directamente en el SRAA, EXFORGE HCT®no debe utilizarse en mujeres que planeen quedar embarazadas. Los médicos que prescriban medicamentos que actúen sobre la RAAS deben aconsejar a las mujeres en edad fértil acerca del riesgo potencial de estos fármacos durante el embarazo. Embarazo: Al igual que cualquier otro fármaco que actúa directamente en la RAAS, EXFORGE HCT®no debe utilizarse durante el embarazo (ver Contraindicaciones). En vista del modo de acción de los antagonistas de la angiotensina II, no puede descartarse un riesgo para el feto. Se ha informado que la administración de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) -una clase específica de fármacos que actúan en el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) -en los dos últimos trimestres del embarazo puede causar lesiones al feto en desarrollo e incluso su muerte. Además, según datos retrospectivos, el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo se ha asociado con un riesgo de malformaciones congénitas. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria. Se han notificado abortos espontáneos, oligohidramnios y disfunción renal en el recién nacido cuando mujeres embarazadas ingirieron accidentalmente el valsartán. No hay datos clínicos adecuados del uso de Amlodipino en mujeres embarazadas. En estudios en animales con amlodipino se ha observado toxicidad en la reproducción con dosis 8 veces superiores a 10 mg, la dosis máxima recomendada en humanos (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, teratogénesis, mutagénesis y sobre la fertilidad). No se conoce el posible riesgo para el ser humano. Si se detecta el embarazo durante el tratamiento, se debe suspender EXFORGE HCT®lo antes posible (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, teratogénesis, mutagénesis y sobre la fertilidad). Lactancia: Se desconoce si el valsartán y/o el amlodipino son excretados en la leche materna. El valsartán se excreta en la leche de ratas lactantes y la hidroclorotiazida se excreta en leche materna. Por lo anterior, no se recomienda el uso de EXFORGE HCT®durante la lactancia. Fertilidad: No hay información sobre los efectos del amlodipino, valsartán o la hidroclorotiazida sobre la fertilidad en humanos. Los estudios en ratas no mostraron efectos del amlodipino valsartán o la hidroclorotiazida sobre la fertilidad (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, teratogénesis, mutagénesis y sobre la fertilidad).

Reacciones secundarias y adversas: El perfil toxicológico de EXFORGE HCT®se basa en la experiencia adquirida con EXFORGE HCT®y los componentes individuales. Información de EXFORGE HCT®: Se evaluó la seguridad de EXFORGE HCT®a su dosis máxima de 10/320/25 mg en un estudio clínico controlado con 2271 pacientes, 582 de los cuales recibieron Valsartán en combinación con Amlodipino e Hidroclorotiazida. No hay nuevas reacciones adversas nuevas que ocurrieran específicamente con EXFORGE HCT®adicionales a las que han sido asociadas con los componentes en monoterapia. No se observaron riesgos adicionales a los previamente identificados con el tratamiento a largo plazo. EXFORGE HCT®fue generalmente bien tolerado sin especial atención en el género, edad o raza. Los cambios en los parámetros de laboratorio observados con la combinación de EXFORGE HCT®fueron menores y consistentes con los mecanismos farmacológicos de acción de los agentes en monoterapia. La presencia de Valsartán en la combinación doble o la combinación triple atenúo el efecto de hipopotasémico de Hidroclorotiazida. Información adicional sobre los componentes individuales: EXFORGE HCT®puede producir las mismas reacciones adversas que sus componentes individuales, aunque dichas reacciones no se hayan observado en el estudio clínico fundamental. Amlodipino: Dado que los estudios clínicos con amlodipino se llevaron a cabo en condiciones muy diversas, la tasa de reacciones adversas observada en los estudios clínicos para un fármaco no puede compararse directamente con otro fármaco en los estudios clínicos, y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Las reacciones adversas registradas con amlodipino en monoterapia, independientemente de su asociación causal con el medicamento en estudio, se describen a continuación:Valsartán: Las reacciones adversas con valsartán reportadas de los estudios clínicos, la experiencia post-comercialización y los resultados de laboratorio se presentan en la tabla 2 de acuerdo a la clasificación de órganos y sistemas. No es posible aplicar ninguna frecuencia para todas las reacciones adversas medicamentosas (RAMs) notificadas solamente de la experiencia post-comercialización y de los datos de laboratorio, y por lo tanto se muestran como de "Frecuencia desconocida".Los siguientes eventos también se han observado durante los estudios clínicos en pacientes hipertensos con independencia de su asociación causal con el fármaco del estudio: insomnio, disminución de la libido, faringitis, rinitis, sinusitis, infección del tracto respiratorio superior, infecciones virales. Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida se prescribe desde hace muchos años, y frecuentemente con dosis mayores que las contenidas en EXFORGE HCT®. Se han notificado las siguientes reacciones adversas adicionales en pacientes tratados con diuréticos tiazídicos solos, incluida la hidroclorotiazida:Interacciones medicamentosas y de otro género: Amlodipino: Simvastatina: La coadministración de dosis múltiples de 10 mg de amlodipino con 80 mg de simvastatina causó un aumento del 77% en la exposición a la simvastatina en comparación con la administración de simvastatina en monoterapia. Se recomienda limitar la dosis de simvastatina a 20 mg al día en pacientes que reciben amlodipino. Inhibidores de la CYP3A4: La coadministración de una dosis de 180 mg diarios de diltiazem con 5 mg de amlodipino en adultos mayores hipertensos resultó en un aumento de 1.6 veces en la exposición sistémica de amlodipino. Los inhibidores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, ritonavir) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de amlodipino en mayor medida que el diltiazem. Por lo tanto se debe ejercer precaución cuando se administra amlodipino con inhibidores del CYP3A4. Inductores de la CYP3A4: No hay información disponible sobre los efectos cuantitativos de los inductores de la CYP3A4 sobre el amlodipino. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar el efecto clínico adecuado cuando la amlodipino se administra conjuntamente con inductores de la CYP3A4. En monoterapia, el amlodipino ha sido administrado seguramente con diuréticos tiazídicos, beta-bloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, nitratos de acción prolongada, nitroglicerina sublingual, digoxina, warfarina, atorvastatina, sildenafil, geles de hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio y simeticona, cimetidina, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, antibióticos y fármacos hipoglucemiantes orales. Valsartán: Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina (RAS) con ARA II, IECA o aliskireno: El uso concomitante de ARA II, incluyendo al valsartán, con otros agentes que actúan sobre el SRA se asocia con una mayor incidencia de hipotensión, hiperpotasemia, y cambios en la función renal en comparación con la monoterapia. Se recomienda vigilar la presión arterial, la función renal y los electrólitos en los pacientes que reciben EXFORGE HCT®y otros agentes que afectan el RAS (ver Precauciones generales). El uso concomitante de los ARA, incluyendo al valsartán, o IECA con aliskireno debe evitarse en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG in vitro con tejidos hepáticos humanos indican que el valsartán es un sustrato del transportador de absorción hepática OATP1B1 y del transportador de flujo de salida hepático MRP2. La administración conjunta de inhibidores de los transportadores de absorción (rifampicina, ciclosporina) o de los transportadores de salida (ritonavir) puede aumentar la exposición sistémica al valsartán. En la monoterapia con Valsartán, no se han encontrado interacciones clínicas significativas con los siguientes fármacos: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino y glibenclamida. Hidroclorotiazida: Litio: Se han notificado elevaciones reversibles de las concentraciones séricas de litio así como toxicidad con la coadministración de inhibidores de la ECA y tiazidas. No se dispone de experiencia sobre el uso concomitante de valsartán y litio; en consecuencia, se recomienda supervisar las concentraciones séricas de litio durante el uso concomitante. Otros antihipertensivos: Las tiazidas potencian el efecto de otros antihipertensivos (p. ej. guanetidina, metildopa, betabloqueantes, vasodilatadores, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la ACE, bloqueadores de los receptores de angiotensina e inhibidores directos de la renina). Relajantes del músculo esquelético: Las tiazidas, lo cual incluye a la hidroclorotiazida, potencian la acción de los relajantes del músculo esquelético como los derivados del curare. Medicamentos que afectan las concentraciones séricas de potasio: El efecto hipopotasémico de los diuréticos puede aumentar con la coadministración de diuréticos caliuréticos, corticoesteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G, derivados del ácido salicílico o antiarrítmicos) (ver Precauciones generales). Medicamentos que afectan las concentraciones séricas de sodio: El efecto hiponatrémico de los diuréticos puede aumentar con la coadministración de antidepresivos, antipsicóticos, antiepilépticos, etc. Se recomienda precaución con la administración prolongada de estos fármacos (ver Precauciones generales). Antidiabéticos: Las tiazidas pueden alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario ajustar la dosis de insulina y de los antidiabéticos orales. Glucósidos digitálicos: La hipopotasemia o hipomagnesemia inducidas por la tiazida pueden propiciar el inicio de arritmias de origen digitálico (véase el apartado Precauciones generales). AINEs e inhibidores selectivos de la Cox-2: La coadministración de AINE (p. ej. derivados del ácido salicílico, indometacina) puede atenuar el efecto diurético y antihipertensivo de la tiazida contenida en EXFORGE HCT®. La hipovolemia concurrente puede conducir a insuficiencia renal aguda. Alopurinol: La coadministración de diuréticos tiazídicos (incluida la hidroclorotiazida) puede elevar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol. Amantadina: La coadministración de diuréticos tiazídicos (incluida la hidroclorotiazida) puede elevar el riesgo de efectos adversos debidos a la amantadina. Antineoplásicos (p. ej. ciclofosfamida, metotrexato): La coadministración de diuréticos tiazídicos puede reducir la excreción renal de los citotóxicos y potenciar sus efectos mielosupresores. Anticolinérgicos: Los anticolinérgicos (p. ej. atropina, biperideno) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos, aparentemente por una disminución de la motilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciado gástrico. Al contrario, los fármacos procinéticos como la cisaprida pueden reducir la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos. Resinas de intercambio iónico: La colestiramina o el colestipol reducen la absorción de los diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida; sin embargo, el escalonar la administración de la hidroclorotiazida y de la resina de manera que la primera se administre al menos 4 horas antes o de 4 a 6 horas después de las resinas minimizará esta interacción. Vitamina D: La administración de diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, con vitamina D o sales de calcio puede potenciar el aumento del calcio sérico. Ciclosporina: La coadministración de ciclosporina puede elevar el riesgo de hiperuricemia y de complicaciones gotosas. Sales de calcio: La coadministración de diuréticos tiazídicos puede conducir a hipercalcemia por el aumento de la reabsorción tubular de calcio. Diazóxido: Los diuréticos tiazídicos pueden potenciar el efecto hiperglucemiante del diazóxido. Metildopa: La literatura científica contiene informes de casos de anemia hemolítica debido a la coadministración de hidroclorotiazida y metildopa. Alcohol, barbitúricos o narcóticos: La coadministración de diuréticos tiazídicos con alcohol, barbitúricos o narcóticos puede potenciar la hipotensión ortostática. Aminas presoras: La hidroclorotiazida puede atenuar la respuesta a aminas presoras como la noradrenalina. La importancia clínica de este efecto es dudosa e insuficiente para prohibir su uso.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Los cambios en los parámetros de laboratorio observados con la combinación de EXFORGE HCT®fueron menores y consistentes con los mecanismos farmacológicos de acción de los agentes en monoterapia. La presencia de Valsartán en la combinación doble o la combinación triple atenúo el efecto de hipopotasémico de Hidroclorotiazida.

Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Asociación Amlodipino/Valsartán/HidroclorotiazidaAmlodipino/Valsartán/Hidroclorotiazida: Los distintos estudios preclínicos de toxicidad realizados en varias especies animales con amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida (EXFORGE HCT®), no hubo hallazgos que pudieran excluir el uso en dosis terapéuticas de EXFORGE HCT®en el ser humano. En los estudios preclínicos de toxicidad en ratas de hasta 13 semanas de duración que utilizaron la asociación de amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida, se determinó que el grado de exposición en el que no se observan acontecimientos adversos (NOAEL) es de 0.5/8/1.25 mg/kg/día. La administración de dosis más altas de esta asociación (≥ 2/32/5 mg/kg/día) provocó una reducción previsible de la masa eritrocitaria (eritrocitos, hemoglobina, hematócrito y reticulocitos), un aumento de la urea sérica, de la creatinina sérica y del potasio sérico, hiperplasia yuxtaglomerular en el riñón y erosiones focales en el estómago glandular de las ratas. Todos esos cambios fueron reversibles tras un periodo de recuperación de 4 semanas y se consideraron efectos farmacológicos exagerados. No se han realizado estudios sobre mutagénesis, clastogénesis, desempeño reproductivo o carcinogénesis de la asociación de amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida pues no hay indicios de una posible interacción entre estos fármacos, que se comercializan desde hace mucho tiempo. Amlodipino: El perfil de seguridad del amlodipino ha sido bien establecido, tanto clínico como preclínico. No se observaron hallazgos relevantes en los estudios de carcinogenicidad y mutagenicidad. No hubo ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas tratadas co amlodipino (machos por 64 días y las hembras por 14 días antes del apareamiento) con dosis de hasta 10 mg/kg/día (8 veces la dosis máxima recomendada en humanos de 10 mg en base a una escala de mg/m2, con base en el peso del paciente de 50 kg). No fue encontrada evidencia de teratogenicidad o toxicidad embrio/fetal en ratas y conejas preñadas que fueron tratadas oralmente con maleato de amlodipino en dosis de hasta 10 mg de amlodipino/kg/día durante sus respectivos periodos de mayor organogénesis. Sin embargo, el tamaño de la camada se redujo significativamente (en un 50%) y el número de muertes intrauterinas fue significativamente mayor (aproximadamente 5 veces). El amlodipino ha demostrado que puede prolongar el periodo de gestación y la duración del parto en las ratas a esta dosis. El amlodipino ha sido probado de forma individual para mutagenicidad, clastogenicidad, desempeño reproductivo y carcinogenicidad, con resultados negativos. Valsartán: El valsartán ha sido evaluado individualmente para mutagenicidad, clastogenicidad, desempeño reproductivo y carcinogenicidad, con resultados negativos. En una variedad de estudios preclínicos de seguridad realizados en varias especies animales, no hubo hallazgos que permitan excluir el uso de dosis terapéuticas de valsartán en humanos. En estudios preclínicos de seguridad, dosis elevadas de valsartán (200 a 600 mg/kg de peso corporal) causó una disminución de los parámetros hematológicos (eritrocitos, hemoglobina, hematócrito) y hubo evidencia de cambios en la hemodinámica renal (aumento ligero de la urea plasmática e hiperplasia tubular renal y basofilia en machos) en ratas. Estas dosis en ratas (200 y 600 mg/kg/día) es de aproximadamente 6 y 18 veces la dosis máxima recomendada en humanos en mg/m2(los cálculos suponen una dosis oral de 320 mg/día para un paciente de 60 kg). En monos tití, a dosis similares, los cambios fueron semejantes aunque más graves, sobre todo en el riñón donde los cambios avanzaron hacia la nefropatía con aumento de la urea y la creatinina. También se observó en ambas especies hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares. Todos los cambios se consideran causados por el efecto farmacológico del valsartán, que produce hipotensión prolongada, especialmente en los monos tití. En el caso de las dosis terapéuticas de valsartán en humanos, la hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares no parece tener ninguna relevancia. En los estudios de desarrollo embriofetal en ratones, ratas y conejos, se observó fetotoxicidad en asociación con la toxicidad materna en ratas a dosis de valsartán ≥ 200 mg/kg/día y en conejos a dosis de ≥ 10 mg/kg/día. En un estudio de desarrollo de toxicidad peri y postnatal (segmento III), las crías de ratas que recibieron 600 mg/kg durante el último trimestre y durante la lactancia mostraron una tasa de supervivencia ligeramente reducida y un ligero retraso en el desarrollo. Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida ha sido evaluada individualmente para mutagenicidad, clastogenicidad, desempeño reproductivo y carcinogenicidad, con resultados negativos. Valsartán/Hidroclorotiazida: En una variedad de estudios preclínicos de seguridad realizados en varias especies animales, no hubo hallazgos que excluyen el uso de dosis terapéuticas de la asociación valsartán/hidroclorotiazida valsartán/hidroclorotiazida valsartán/hidroclorotiazida valsartán/hidroclorotiazida en humanos. Dosis altas de la asociación valsartán/hidroclorotiazida (100:31.25 a 600:187.5 mg/kg de peso corporal) provocaron en ratas una disminución de los parámetros hematológicos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito) y hubo evidencia de cambios en la hemodinámica renal (incremento de la urea plasmática de moderada a grave, aumento del potasio y del magnesio plasmáticos y un aumento ligero en el volumen urinario y en los electrólitos, basofilia tubular entre mínima y ligera, e hipertrofia de las arteriolas aferentes con dosis altas). En monos tití (30:9.375 de 400:125 mg/kg), los cambios fueron bastante similares aunque más graves, sobre todo a dosis más altas y en el riñón, donde evolucionaron a una nefropatía, que incluyeron aumento de la urea y la creatinina. En los monos tití también tuvo cambios en la mucosa gastrointestinal en 30:9.373 a 400:125 mg/kg. También se observó hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares en ratas y monos tití. Todos los cambios se considera que son causados por el efecto farmacológico de la asociación valsartán/hidroclorotiazida, que presenta sinergismo (la potencia es aproximadamente diez veces mayor en comparación con valsartán en monoterapia) en lugar de aditivo, produciendo hipotensión prolongada especialmente en monos titís. A dosis terapéuticas de la asociación valsartán/hidroclorotiazida en humanos, la hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares no parece tener ninguna relevancia. Los principales resultados preclínicos de seguridad se atribuyen a la acción farmacológica de los compuestos que parecen actuar sinérgicamente que evidencian no tener ninguna interacción entre los dos compuestos. En la clínica, las acciones de los dos compuestos son aditivos, y los resultados preclínicos no se han demostrado que tengan alguna importancia clínica. La combinación de valsartán/hidroclorotiazida no se estudió en cuanto a mutagenicidad, clastogenicidad o carcinogenicidad ya que no había evidencia de ninguna interacción entre los dos compuestos. Amlodipino/Valsartán: En varios estudios preclínicos de seguridad que fueron realizados en animales con la combinación amlodipino/valsartán, no hubo hallazgos que pudieran excluir el uso de las dosis terapéuticas de esta combinación en humanos. Se han llevado a cabo estudios de 13 semanas de duración en los que se administró la asociación a ratas y a titíes, así como estudios en ratas en los que se investigó la toxicidad para el desarrollo embriofetal. En un estudio de toxicidad de dosis orales llevado a cabo en ratas durante 13 semanas, se observó inflamación del estómago glandular relacionada con la asociación de amlodipino y valsartán en machos que recibieron dosis ≥ 3/48 mg/kg/día. No se observaron estos efectos en las ratas hembras que recibieron dosis de ≥ 3/48 mg/kg/día, ni con ninguna de las dosis utilizadas en el estudio de 13 semanas en titíes, aunque se registró inflamación del intestino grueso sólo en el grupo de titíes que recibió la dosis alta (ningún efecto con dosis ≤ 5/80 mg/kg/día). Los efectos adversos gastrointestinales observados en los estudios clínicos con Exforge no fueron más frecuentes con la asociación que con las monoterapias respectivas. No se ha probado la combinación amlodipino/valsartán para mutagenicidad, clastogenicidad, desempeño reproductivo o carcinogenicidad ya que no había evidencia de ninguna interacción entre los dos compuestos. En un estudio de desarrollo embrio-fetal por vía oral en ratas con niveles de dosis de 5:80 mg/kg/día, amlodipino/valsartan, 10:160 mg/kg/día de amlodipino/valsartán, y 20:320 mg/kg/día de amlodipino/valsartán, se observaron efectos relacionados con el tratamiento que afectaban a la madre y del feto (retraso en el desarrollo y alteraciones observadas en la presencia de toxicidad materna significativa) con la combinación de dosis altas. El nivel no observado efectos adversos (NOAEL) para los efectos embrio-fetales fue de 10:160 mg/kg/día de la combinación amlodipino/valsartán. Estas dosis son, respectivamente, 4.3 y 2.7 veces la exposición sistémica en humanos que recibieron la MRHD (10/320 mg/60 kg).

Dosis y vía de administración: Dosis: La dosis recomendada es un comprimido al día. En pacientes cuya presión arterial no es adecuadamente controlada con tratamiento combinado, puede cambiarse directamente a la terapia de combinación con EXFORGE HCT®. Por conveniencia, los pacientes que reciben Valsartán, Amlodipino e Hidroclorotiazida en comprimidos separados pueden ser cambiados a EXFORGE HCT®conteniendo las mismas dosis de los componentes. En pacientes que experimenten limitaciones de dosis por reacciones adversas en cualquier combinación dual de los componentes de EXFORGE HCT®puede ser cambiados a EXFORGE HCT®conteniendo una menor dosis de ese componente para alcanzar reducciones similares de la presión arterial. La dosis puede incrementarse después de dos semanas. El máximo efecto antihipertensivo de EXFORGE HCT®es alcanzado en un periodo de dos semanas después del cambio de dosis. La dosis máxima recomendada de EXFORGE HCT®es 10/320/25 mg. Poblaciones especiales: Pacientes geriátricos: No es necesario ajustar la dosis inicial en los pacientes mayores de 65 años de edad (ver Farmacocinética y farmacodinamia). Pacientes pediátricos: EXFORGE HCT®no es recomendado para su uso en pacientes menores de 18 años debido a la falta de datos de seguridad y eficacia. Alteración de la función renal: Como EXFORGE HCT®contiene hidroclorotiazida, está contraindicado en pacientes anúricos (véase el apartado Contraindicaciones) y debe emplearse con precaución en caso de alteración de la función renal grave (velocidad de filtración glomerular (VFG)
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No se conocen casos de sobredosis con EXFORGE HCT®. El principal síntoma de la sobredosis de Valsartán será probablemente la hipotensión pronunciada acompañada de mareo. La sobredosis de Amlodipino puede provocar vasodilatación periférica excesiva y probablemente taquicardia refleja. Se han registrado casos de hipotensión sistémica acentuada y potencialmente duradera, incluso de choque (shock) con desenlace mortal. La sobredosis de Amlodipino puede causar vasodilatación periférica excesiva y posiblemente taquicardia refleja. Se han notificado casos de hipotensión sistémica pronunciada y potencialmente prolongada, incluso con choque (shock) y muerte del paciente. La hipotensión clínicamente significativa debida a una sobredosis de amlodipino requiere apoyo cardiovascular activo incluyendo monitorización frecuente de la función cardiaca y respiratoria, elevación de las extremidades y vigilar el volumen circulatorio y a la producción de orina. Un vasoconstrictor puede ser útil para restablecer el tono vascular y la presión arterial, siempre y cuando no exista ninguna contraindicación para su uso. Si la ingestión es reciente, puede considerarse la inducción del vómito o lavado gástrico. La administración de carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas después de la ingestión de amlodipino ha demostrado que disminuye significativamente la absorción del fármaco. No es probable que Valsartán y Amlodipino se eliminen por hemodiálisis; en cambio, Hidroclorotiazida puede eliminarse por esa vía.

Presentaciones: Caja con 14, 28 o 30 comprimidos.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a no más de 30°C. Protéjase de la luz. Consérvese la caja bien cerrada.

Leyendas de protección: No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo, ni lactancia. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: [email protected]

Nombre y domicilio del laboratorio: Novartis Pharma AG. Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Suiza. Representante Legal e Importador:NOVARTIS FARMACÉUTICA, S.A. de C.V. Calz. de Tlalpan No. 1779 Col. San Diego Churubusco, C.P. 04120 Deleg. Coyoacán, Ciudad de México, México

Número de registro del medicamento 200M2009, SSA IV