EXFORGE

Denominación genérica: Amlodipino, Valsartán

Forma farmacéutica y formulación: Cada comprimido contiene: Besilato de Amlodipino, equivalente a 5 mg, 5 mg, 10 mg, 5 mg, 10 mg de Amlodipino, Valsartán 80 mg, 160 mg, 160 mg, 320 mg, 320 mg, Excipiente cbp 1 comprimido

Indicaciones terapéuticas: Tratamiento de la hipertensión arterial esencial.

Farmacocinética y farmacodinamia: Linealidad: El valsartán y amlodipino presentan farmacocinética lineal. Amlodipino: Absorción: Tras la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipino solo, la concentración plasmática máxima se alcanza en un plazo de 6 a 12 horas. Se ha calculado que la biodisponibilidad absoluta varía entre 64 y 80%. La ingesta simultánea de alimentos no afecta la biodisponibilidad de amlodipino. Distribución: El volumen de distribución es de 21 L/kg, aproximadamente. Los estudios in vitro con amlodipino revelan que aproximadamente 97.5% del fármaco circulante está unido a proteínas plasmáticas en los pacientes hipertensos. Biotransformación: El amlodipino se metaboliza ampliamente en el hígado (aproximadamente 90%) y se transforma en metabolitos inactivos. Excreción: La eliminación plasmática de amlodipino es bifásica, con una vida media de eliminación terminal de 30 y 50 horas aproximadamente. Tras la administración continua durante 7 u 8 días, se alcanzan concentraciones plasmáticas estacionarias. En la orina se excreta, aproximadamente, 10% como amlodipino inalterado y 60% de sus metabolitos. Valsartán: Absorción: Después de la administración oral de valsartán solo, las concentraciones plasmáticas pico de valsartán se alcanzan en 2-4 horas. La biodisponibilidad absoluta promedio es 23%. Los alimentos reducen la exposición a valsartán (valorada a través del ABC) en un 40% aproximadamente, así como la concentración plasmática máxima (Cmáx.) en 50% aproximadamente, aunque 8 horas después de la administración, las concentraciones plasmáticas de valsartán son similares en los grupos con y sin ayuno. Sin embargo, esta reducción del ABC no se acompaña de una reducción clínicamente significativa en el efecto terapéutico, por lo tanto, el valsartán puede administrarse con o sin alimentos. Distribución: El volumen de distribución en estado estacionario de valsartán después de la administración intravenosa es de 17 L, aproximadamente, lo cual indica que valsartán no se distribuye ampliamente en los tejidos. El valsartán se une altamente a las proteínas plasmáticas (94-97%), principalmente a la albúmina. Biotransformación: El valsartán no se biotransforma en gran cantidad, y sólo 20% de la dosis se recupera en forma de metabolitos. Se han detectado concentraciones plasmáticas reducidas de un metabolito hidroxilado de valsartán (inferiores al 10% del ABC de valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo. Eliminación: El valsartán presenta cinética de disminución multiexponencial (t½a
Contraindicaciones: Hipersensibilidad al amlodipino, al valsartán o a cualquiera de los excipientes. Amlodipino: Hipotensión, choque, angina de pecho inestable, insuficiencia cardiaca post infarto agudo al miocardio. Valsartán: Uso concomitante de antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA), (incluyendo valsartán), o con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) con aliskireno en pacientes con diabetes de tipo 2 (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Embarazo y lactancia, menores de 18 años.

Precauciones generales: Hiponatremia o hipovolemia: Se ha observado hipotensión excesiva en el 0.4% de los pacientes con hipertensión no complicada que habían recibido tratamiento con EXFORGE®en estudios controlados con placebo. En pacientes con el sistema renina-angiotensina activado (como los pacientes hipovolémicos o hiponatrémicos que reciben dosis elevadas de diuréticos) que están recibiendo bloqueadores de los receptores de angiotensina puede sobrevenir hipotensión sintomática. Se recomienda la corrección de dicho trastorno antes de administrar EXFORGE®o una supervisión médica estricta al inicio del tratamiento. En caso de hipotensión con EXFORGE®, se debe colocar al paciente en decúbito supino y, si fuera necesario, administrar una infusión intravenosa de solución fisiológica. El tratamiento puede continuar una vez estabilizada la presión arterial. Hiperpotasemia: El uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de sal que contienen potasio u otras sustancias capaces de elevar las cifras de potasio (heparina, etc.) exige precaución y la vigilancia frecuente de niveles de potasio. Estenosis de la arteria renal: EXFORGE®deberá ser utilizado con precaución para tratar la hipertensión en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o de estenosis en riñón solitario debido a que pueden incrementarse la urea sanguínea y la creatinina sérica en estos pacientes. Insuficiencia renal: No hay datos sobre casos de insuficiencia renal grave (depuración de creatinina
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Mujeres en edad fértil: Al igual que cualquier otro fármaco que actúa directamente en la SRAA, EXFORGE®no debe utilizarse en mujeres que planeen quedar embarazadas. Los médicos que prescriban medicamentos que actúen sobre la SRAA deben aconsejar a las mujeres en edad fértil acerca del riesgo potencial de estos fármacos durante el embarazo. Embarazo: Al igual que cualquier otro fármaco que actúa directamente en la SRAA, EXFORGE®no debe utilizarse durante el embarazo (ver sección Contraindicaciones). Debido al mecanismo de acción de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, no puede excluirse el riesgo para el feto. Se ha informado de que la administración de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) (una clase específica de fármacos que actúan sobre el sistema renina angiotensina-aldosterona, SRAA) durante el segundo y tercer trimestre del embarazo causa lesiones y muerte del feto. Asimismo, en datos retrospectivos, el uso de IECA durante el primer trimestre del embarazo se ha asociado a un riesgo potencial de anomalías congénitas. Se han comunicado casos de aborto espontáneo, oligohidramnios y disfunción renal del neonato en mujeres que habían tomado accidentalmente valsartán. No hay datos clínicos adecuados del uso de amlodipino en mujeres embarazadas. En estudios en animales con amlodipino se ha observado toxicidad reproductiva con dosis 8 veces superiores a 10 mg, la dosis máxima recomendada en humanos (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). No se conoce el posible riesgo para el ser humano. Si se detecta el embarazo durante el tratamiento, se debe suspender EXFORGE®lo antes posible (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Lactancia: No se sabe si el valsartán o el amlodipino pasan a la leche materna. El valsartán se excreta en la leche de ratas lactantes, por lo que no se aconseja el uso de EXFORGE®durante la lactancia (véase Contraindicaciones). Fertilidad: No hay información sobre los efectos del amlodipino sobre la fertilidad en humanos. Los estudios en ratas no mostraron efectos de amlodipino sobre la fertilidad (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Reacciones secundarias y adversas: Se ha estudiado la seguridad de EXFORGE®en cinco estudios clínicos controlados en los que participaron 5,175 pacientes, 2,613 de los cuales recibieron valsartán en asociación con amlodipino. Las reacciones adversas o las experiencias adversas (tabla 1 y 2) se clasifican por orden de frecuencia, las más frecuentes primero, siguiendo la convención siguiente: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100,
Interacciones medicamentosas y de otro género: Amlodipino: Simvastatina: La coadministración de dosis múltiples de 10 mg de amlodipino con 80 mg de simvastatina causó un aumento del 77% en la exposición a la simvastatina en comparación con la administración de simvastatina en monoterapia. Se recomienda limitar la dosis de simvastatina a 20 mg al día en pacientes que reciben amlodipino. lnhibidores de la CYP3A4: La coadministración de una dosis de 180 mg diarios de diltiazem con 5 mg de amlodipino en adultos mayores hipertensos resultó en un aumento de 1.6 veces en la exposición sistémica de amlodipino. Los inhibidores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, ritonavir) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de amlodipino en mayor medida que el diltiazem. Por lo tanto se debe ejercer precaución cuando se administra amlodipino con inhibidores del CYP3A4. Inductores de la CYP3A4: No hay información disponible sobre los efectos cuantitativos de los inductores de la CYP3A4 sobre el amlodipino. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar el efecto clínico adecuado cuando el amlodipino se administra conjuntamente con inductores de la CYP3A4. En monoterapia, el amlodipino se ha administrado sin problemas de seguridad con diuréticos tiazídicos, betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, nitratos de efecto prolongado, nitroglicerina sublingual, digoxina, warfarina, atorvastatina, sildenafil, gel de hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio y simeticona, cimetidina, antiinflamatorios no esteroideos, antibióticos e hipoglucemiantes orales. Valsartán: Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina (RAS) con ARA II, IECA o aliskireno: El uso concomitante de ARA II, incluyendo valsartán, con otros agentes que actúan sobre el SRA se asocia con una mayor incidencia de hipotensión, hiperpotasemia, y cambios en la función renal en comparación con la monoterapia. Se recomienda vigilar la presión arterial, la función renal y los electrólitos en los pacientes que reciben EXFORGE®y otros agentes que afectan el SRA (ver Precauciones generales). El uso concomitante de los ARA, incluyendo valsartán, o IECA con aliskireno debe evitarse en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG in vitrocon tejidos hepáticos humanos indican que el valsartán es un sustrato del transportador de absorción hepática OATP1B1 y del transportador de flujo de salida hepático MRP2. La administración conjunta de inhibidores de los transportadores de absorción (rifampicina, ciclosporina) o de los transportadores de salida (ritonavir) puede aumentar la exposición sistémica al valsartán. En la monoterapia con valsartán, no se han encontrado interacciones farmacológicas de interés clínico con ninguno de estos fármacos: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino y glibenclamida.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Muy pocos pacientes hipertensos tratados con valsartán/amlodipino presentaban variaciones considerables en los resultados de los análisis de laboratorio con respecto a los datos basales. La incidencia de elevaciones notorias de nitrógeno ureico en sangre era ligeramente mayor en los grupos de monoterapia con valsartán (5.5%) y de amlodipino-valsartán (5.5%) que en el placebo (4.5%).

Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Amlodipino/valsartán: En varios estudios preclínicos de seguridad que fueron realizados en animales con la combinación amlodipino/valsartán; no hubo hallazgos que pudieran excluir el uso de las dosis terapéuticas de esta combinación en humanos. Se han llevado a cabo estudios de 13 semanas de duración en los que se administró la asociación a ratas y a titíes, así como estudios en ratas en los que se investigó la toxicidad para el desarrollo embriofetal. En un estudio de toxicidad de dosis orales llevado a cabo en ratas durante 13 semanas, se observó inflamación del estómago glandular relacionada con la asociación de amlodipino y valsartán en machos que recibieron dosis ≥ 3/48 mg/kg/día y en hembras con dosis ≥ 7.5/120 mg/kg/día. No han sido observados estos efectos en ninguna de las dosis utilizadas en el estudio de 13 semanas en monos titíes, aunque se registró inflamación del intestino grueso sólo en el grupo de monos titíes que recibieron la dosis alta (ningún efecto con dosis ≤ 5/80 mg/kg/día). Los efectos adversos gastrointestinales observados en los estudios clínicos con EXFORGE®no fueron más frecuentes con la asociación que con las monoterapias respectivas. En un estudio de desarrollo embrio-fetal por vía oral en ratas con niveles de dosis de 5:80 mg/kg/día, amlodipino/valsartán, 10:160 mg/kg/día de amlodipino/valsartán, y 20:320 mg/kg/día de amlodipino/valsartán, se observaron efectos relacionados con el tratamiento que afectaban a la madre y del feto (retraso en el desarrollo y alteraciones observadas en la presencia de toxicidad materna significativa) con la combinación de dosis altas. El nivel no observado de efectos adversos (NOAEL, de sus siglas en inglés) para los efectos embrio-fetales fue de 10:160 mg/kg/día de la combinación amlodipino/valsartán. Estas dosis son, respectivamente, 4.3 y 2.7 veces la exposición sistémica en humanos que recibieron la MRHD (10/320 mg/60 kg). No se ha probado la combinación amlodipino/valsartán para mutagenicidad, clastogenicidad, desempeño reproductivo o carcinogenicidad ya que no había evidencia de ninguna interacción entre los dos compuestos. Amlodipino: El perfil de seguridad del amlodipino ha sido bien establecido, tanto clínico como preclínico. No se observaron hallazgos relevantes en los estudios de carcinogenicidad y mutagenicidad. No hubo ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas tratadas con amlodipino (machos por 64 días y las hembras por 14 días antes del apareamiento) con dosis de hasta 10 mg/kg/día (8 veces la dosis máxima recomendada en humanos de 10 mg en base a una escala de mg/m2, con base en el peso del paciente de 50 kg). No fue encontrada evidencia de teratogenicidad o toxicidad embrio/fetal en ratas y conejas preñadas que fueron tratadas oralmente con maleato de amlodipino en dosis de hasta 10 mg de amlodipino/kg/día durante sus respectivos periodos de mayor organogénesis. Sin embargo, el tamaño de la camada se redujo significativamente (en un 50%) y el número de muertes intrauterinas fue significativamente mayor (aproximadamente 5 veces). El amlodipino ha demostrado que puede prolongar el periodo de gestación y la duración del parto en las ratas a esta dosis. El amlodipino ha sido probado de forma individual para mutagenicida clastogenicidad, desempeño reproductivo y carcinogenicidad, con resultados negativos. Valsartán: El valsartán ha sido evaluado individualmente para mutagenicidad, diastogenicidad, desempeño reproductivo y carcinogenicidad, con resultados negativos. En una variedad de estudios preclínicos de seguridad realizados en varias especies animales, no hubo hallazgos que permitan excluir el uso de dosis terapéuticas de valsartán en humanos. En estudios preclínicos de seguridad, dosis elevadas de valsartán (200 a 600 mg/kg de peso corporal) causaron una disminución de los parámetros hematológicos (eritrocitos, hemoglobina, hematócrito) y hubo evidencia de cambios en la hemodinámica renal (aumento ligero de la urea plasmática e hiperplasia tubular renal y basofilia en machos) en ratas. Estas dosis en ratas (200 y 600 mg/kg/día) son de aproximadamente 6 y 18 veces la dosis máxima recomendada en humanos en mg/m2(los cálculos suponen una dosis oral de 320 mg/día para un paciente de 60 kg). En monos tití, a dosis similares, los cambios fueron semejantes aunque más graves, sobre todo en el riñón donde los cambios avanzaron hacia nefropatía con aumento de la urea y la creatinina. También se observó en ambas especies hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares. Todos los cambios se consideran causados por el efecto farmacológico del valsartán, que produce hipotensión prolongada, especialmente en los monos tití. En el caso de las dosis terapéuticas de valsartán en humanos, la hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares no parece tener ninguna relevancia. En los estudios de desarrollo embriofetal en ratones, ratas y conejos, se observó fetotoxicidad en asociación con la toxicidad materna en ratas a dosis de valsartán ≥ 200 mg/kg/día y en conejos a dosis ≥ 10 mg/kg/día. En un estudio de desarrollo de toxicidad peri y postnatal (segmento III), las crías de ratas que recibieron 600 mg/kg durante el último trimestre y durante la lactancia mostraron una tasa de supervivencia ligeramente reducida y un ligero retraso en el desarrollo.

Dosis y vía de administración: Posología: Población general: En pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada con monoterapia debe ser cambiado a la terapia de combinación con EXFORGE®. La dosis recomendada es un comprimido diario (5/80 mg; 5/160 mg; 10/160 mg; 5/320 mg y 10/320 mg de amlodipino/valsartán). Si fuera clínicamente adecuado, se puede pasar directamente de la monoterapia a la asociación con dosis fijas. Cuando sea clínicamente apropiado, se puede considerar el cambio directo de la monoterapia a la combinación con dosis fija. Por conveniencia, se pueden sustituir los comprimidos separados de valsartán y amlodipino por los de EXFORGE®que proporcionen idénticas dosis de tales componentes. EXFORGE®se puede utilizar como terapia inicial en pacientes que probablemente necesitan varios fármacos para lograr las metas de presión arterial. La elección de EXFORGE®como terapia inicial para la hipertensión debe basarse en una evaluación de los beneficios y riesgos potenciales. Para la terapia inicial, la dosis inicial habitual es de EXFORGE®5/80 mg una vez al día. La dosis se puede aumentar después de 1 a 2 semanas de tratamiento para un máximo de una tableta de 10/320 mg una vez al día, según sea necesario para controlar la presión arterial. EXFORGE®no está recomendado como terapia inicial en pacientes con hipovolemia intravascular (ver sección de Precauciones generales). La dosis máxima es de 10/320 mg. La monoterapia con amlodipino o valsartán puede administrarse con o sin alimentos. Se recomienda tomar los comprimidos de EXFORGE®con un poco de agua. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes que padecen insuficiencia renal de leve a moderada. Insuficiencia hepática: Debido al amlodipino y al valsartán, se debe ejercer precaución a la hora de administrar EXFORGE®a pacientes con insuficiencia hepática o trastornos obstructivos biliares (véase Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia). Pacientes pediátricos (menores de 18 años): Debido a la falta de datos de seguridad y eficacia, no se recomienda el uso de EXFORGE®en los pacientes menores de 18 años de edad. Pacientes geriátricos (mayores de 65 años de edad): Debido a que los componentes de la asociación son igualmente bien tolerados cuando se administran en dosis similares a pacientes geriátricos (mayores de 65 años de edad) o jóvenes, no se requiere ningún ajuste en la posología (ver Farmacocinética y farmacodinamia). Vía de administración: Oral.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Aún no hay experiencia de sobredosis con EXFORGE®. El principal síntoma de sobredosis con valsartán es posiblemente hipotensión pronunciada con mareo. La sobredosis de amlodipino puede cursar con una vasodilatación periférica excesiva y posiblemente con taquicardia refleja. Se han notificado casos de hipotensión sistémica pronunciada, y potencialmente prolongada, incluso causante de choque (shock) y muerte del paciente. La sobredosis de amlodipino puede causar vasodilatación periférica excesiva y posiblemente taquicardia refleja. Se han notificado casos de hipotensión sistémica pronunciada y potencialmente prolongada, incluso con choque (shock) y muerte del paciente. La hipotensión clínicamente significativa debida a una sobredosis de amlodipino requiere apoyo cardiovascular activo incluyendo monitorización frecuente de la función cardiaca y respiratoria, elevación de las extremidades y vigilar el volumen circulatorio y a la producción de orina. Un vasoconstrictor puede ser útil para restablecer el tono vascular y la presión arterial, siempre y cuando no exista ninguna contraindicación para su uso. Si la ingestión es reciente, puede considerarse la inducción del vómito o lavado gástrico. La administración de carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas después de la ingestión de amlodipino ha demostrado que disminuye significativamente la absorción del fármaco. El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir los efectos del bloqueo de los canales de calcio. Es poco probable que se pueda eliminar el valsartán o el amlodipino por hemodiálisis.

Presentaciones: Caja con 14, 28 o 30 comprimidos (5 mg/80 mg o 5 mg/160 mg o 5 mg/320 mg o 10 mg/160 mg, 10 mg/320 mg) en envase de burbuja.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a no más de 30°C. Protéjase de la humedad. Consérvese la caja bien cerrada. Protéjase de la luz.

Leyendas de protección: Dosis: La que el médico señale. Vía de administración: Oral. Su venta requiere receta médica. No se use durante el embarazo, ni lactancia. No se deje al alcance de los niños. Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: [email protected]

Nombre y domicilio del laboratorio: Propiedad de: Novartis pharma AG. Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Suiza Representante legal e importador: NOVARTIS FARMACÉUTICA, S.A. de C.V. Calz. de Tlalpan No. 1779 Col. San Diego Churubusco, C.P. 04120 Deleg. Coyoacán, Ciudad de México, México

Número de registro del medicamento 159M2007, SSA IV