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XIGDUO XR - Laboratorio Astrazeneca

Laboratorio Astrazeneca Medicamento / Fármaco XIGDUO XR

Denominación genérica: Dapagliflozina; metformina.

Forma Famacéutica y Formulación: Tabletas. Cada tableta contiene: Dapagliflozina propanodiol equivalente a 5.0, 10.0 y 10.0 mg de dapagliflozina. Clorhidrato de metformina 1,000.0, 500.0 y 1,000.0 mg. Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: XIGDUO®XR está indicado como terapia complementaria a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos mayores de 18 años con diabetes mellitus tipo 2, cuando el tratamiento tanto con dapagliflozina como con metformina sea adecuado. XIGDUO®XR no está indicado para uso en pacientes con diabetes tipo 1 ni para el tratamiento de cetoacidosis diabética.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética:Se considera que las tabletas combinadas de XIGDUO®XR son bioequivalentes a la coadministración de las dosis correspondientes de dapagliflozina y clorhidrato de metformina de liberación prolongada administradas en conjunto como tabletas individuales. Interacción con los alimentos:La administración de XIGDUO®XR en sujetos sanos después de una comida estándar en comparación con el ayuno resulta en el mismo grado de exposición para dapagliflozina y metformina de liberación prolongada. En comparación con el ayuno, la comida estándar resultó en una reducción de 35% y un retraso de 1 a 2 horas en el pico de las concentraciones plasmáticas de dapagliflozina. Este efecto de los alimentos no se considera clínicamente significativo. Absorción: Dapagliflozina:Dapagliflozina se absorbe bien y rápidamente después de la administración oral y puede administrarse con o sin alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas de dapagliflozina (Cmáx.) generalmente se alcanzaron dentro de las 2 horas posteriores de su administración en ayuno. Los valores de Cmáx. y área bajo la curva (AUC) se incrementaron en forma proporcional al incremento en la dosis de dapagliflozina. La biodisponibilidad oral absoluta de dapagliflozina después de la administración de una dosis de 10 mg es de 78%. Clorhidrato de metformina liberación prolongada:Después de una dosis oral individual de metformina de liberación prolongada, la Cmáx. se alcanza con un valor promedio de 7 horas y un intervalo de 4 a 8 horas. En estado estable, el AUC y la Cmáx. son menores a la proporcionalidad de la dosis de metformina de liberación prolongada dentro de un intervalo de 500 a 2,000 mg administrados una vez al día. Los niveles plasmáticos pico están aproximadamente en 0.6, 1.1, 1.4 y 1.8 mg/mL para dosis diarias de 500, 1,000, 1,500 y 2,000, respectivamente. Distribución: Dapagliflozina:Dapagliflozina se une a proteínas aproximadamente en 91%. La unión a proteínas no se altera en varios estados patológicos (por ejemplo, insuficiencia renal o hepática). Clorhidrato de metformina:No se han realizado estudios de distribución con metformina de liberación prolongada; sin embargo, el volumen aparente de distribución (V/F) de metformina después de las dosis orales individuales de metformina de liberación inmediata de 850 mg tiene un promedio de 654 ± 358 L. Metformina se une mínimamente a las proteínas plasmáticas, en contraste con las sulfonilureas, que se unen a las proteínas en más de 90%. Metformina se distribuye en el interior del eritrocito, muy probablemente en función del tiempo. Metabolismo: Dapagliflozina:Dapagliflozina consta de un enlace glucósidico, lo que significa que el componente aglicona está unido a la glucosa mediante un enlace carbono-carbono, lo que en consecuencia confiere estabilidad contra enzimas glucosidasas. La vida media terminal plasmática (t½) para dapagliflozina es de 12.9 horas después de una dosis oral única de dapagliflozina 10 mg en sujetos sanos. Dapagliflozina se metaboliza en forma extensa, principalmente para formar dapagliflozina 3-O-glucurónido, un metabolito inactivo. Dapagliflozina 3-O-glucuronido representa 61% de una dosis de 50 mg de [14C]-dapagliflozina, siendo el componente predominante relacionado con el fármaco en el plasma humano, que representa 42% (basado en el AUC[0-12 h]) de la radiactividad plasmática total, similar a la contribución de 39% del fármaco original. Con base en el AUC, ningún otro metabolito representa >5% de la radiactividad plasmática total. Dapagliflozina 3-O-glucurónido u otros metabolitos no contribuyen a los efectos de reducción de glucosa. La formación de dapagliflozina 3-O-glucurónido está mediada por UGT1A9, una enzima presente en el hígado y el riñón, y el metabolismo mediado por CYP es una vía de eliminación secundaria en humanos. Clorhidrato de metformina:Los estudios de dosis única intravenosa en pacientes normales demuestran que la metformina se elimina sin cambio en la orina y no experimenta metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en humanos) o excreción biliar. No se han realizado estudios de metabolismo con tabletas de metformina de liberación prolongada. Eliminación: Dapagliflozina:Dapagliflozina y los metabolitos relacionados se eliminan principalmente por excreción urinaria, de la cual menos de 2% es dapagliflozina intacta. Después de la administración de una dosis de 50 mg de [14C]-dapagliflozina, 96% es recuperado, 75% en la orina y 21% en las heces. En las heces, aproximadamente 15% de la dosis se excreta como fármaco original. Clorhidrato de metformina:La depuración renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que la depuración de creatinina, lo cual indica que la secreción tubular es la mejor vía de eliminación de metformina. Después de la administración oral, aproximadamente 90% del medicamento absorbido se elimina por vía renal dentro de las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 6.2 horas. En la sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17.6 horas, lo que sugiere que la masa de eritrocitos puede ser un compartimiento de distribución. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal:No debe usarse XIGDUO®XR en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (DepCr < 60 mL/min) (véase Contraindicaciones y Precauciones generales). Dapagliflozina:Para recomendaciones de administración en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa, véase Dosis y vía de administración. En estado estable (dapagliflozina 20 mg una vez al día durante 7 días), los pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal leve, moderada o severa (como se determina por depuración de iohexol) tuvieron exposiciones sistémicas promedio de dapagliflozina que fueron de 32, 60 y 87% más altas, respectivamente, que en aquellos pacientes con diabetes tipo 2 y función renal normal. Con dapagliflozina 20 mg una vez al día, la exposición sistemática más alta a dapagliflozina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal no resultó en una depuración renal más elevada de glucosa o excreción de glucosa en 24 horas. La depuración renal de glucosa y la excreción de glucosa de 24 horas fue menor en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa en comparación con pacientes con insuficiencia renal normal y leve. La excreción urinaria de glucosa en 24 horas en estado estacionario dependió estrechamente de la función renal y se excretaron 85, 52, 18 y 11 g de glucosa/día en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y función renal normal o insuficiencia renal leve, moderada o severa, respectivamente. No hubo diferencias en la unión a proteínas de dapagliflozina entre los grupos con insuficiencia renal o en comparación con sujetos sanos. No se conoce el impacto de la hemodiálisis en la exposición a dapagliflozina. Clorhidrato de metformina:En pacientes con decremento de la función renal (con base en la depuración medida de creatinina), la vida media plasmática y sanguínea de metformina es prolongada y la depuración renal disminuye en proporción con la disminución de depuración de creatinina. Insuficiencia hepática: Dapagliflozina:Para conocer las recomendaciones de dosificación en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a severa (véase Dosis y vía de administración) se realizó un estudio de farmacología clínica con dosis única de dapagliflozina (10 mg) en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o severa (clases Child-Pugh A, B, y C, respectivamente) y sujetos control sanos para comparar las características farmacocinéticas de dapagliflozina entre estas poblaciones. No hubo diferencias en la unión a proteínas de dapagliflozina entre pacientes con insuficiencia hepática en comparación con sujetos sanos. En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada la Cmáx. y el AUC promedio de dapagliflozina fueron hasta de 12 y 36% superiores, respectivamente, en comparación con los sujetos control sanos. No se consideró que estas diferencias fueran clínicamente significativas y no se propone ajuste de dosis a partir de la dosis normal propuesta de 10 mg una vez al día de dapagliflozina para estas poblaciones. En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C), la Cmáx. y el AUC promedio de dapagliflozina fueron de hasta 40 y 67% superiores, que en los sujetos control sanos, respectivamente. No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática grave. Sin embargo, debe valorarse individualmente el riesgo-beneficio del uso de dapagliflozina en pacientes con insuficiencia hepática severa ya que no se ha estudiado específicamente la seguridad y eficacia de dapagliflozina en esta población. Clorhidrato de metformina:No se han realizado estudios farmacocinéticos de metformina en pacientes con insuficiencia hepática. Edad: Dapagliflozina:No se recomienda ajustar la dosis de dapagliflozina a partir de la dosis de 10 mg una vez al día según la edad. Se evaluó el efecto de la edad (jóvenes: ≥ 18 a < 40 años [n = 105] y edad avanzada: ≥ 65 años [n = 224]) como una covariable en un modelo farmacocinético poblacional y se comparó con pacientes entre ≥ 40 a < 65 años utilizando datos de estudios con pacientes y sujetos sanos). La exposición sistémica promedio a dapagliflozina (AUC) en pacientes jóvenes se estima 10.4% menor que en el grupo de referencia (IC 90%: 87.9-92.2%) y 25% mayor en pacientes de edad avanzada en comparación con el grupo de referencia (IC 90%: 123-129%). Estas diferencias en exposición sistémica no se consideraron como clínicamente significativas. Clorhidrato de metformina:Datos limitados de estudios farmacocinéticos controlados de metformina en sujetos sanos de edad avanzada sugieren que la depuración plasmática total de metformina disminuye, la vida media se prolonga y la Cmáx. se incrementa, en comparación con pacientes jóvenes sanos. A partir de estos datos, parece que el cambio en la farmacocinética de metformina con la edad se debe principalmente al cambio en la función renal. Pacientes pediátricos y adolescentes: Dapagliflozina:No se ha estudiado la farmacocinética en la población pediátrica y adolescente. Clorhidrato de metformina:Después de la administración de una tableta única oral de metformina 500 mg con alimentos, el promedio geométrico de la Cmáx. y el AUC de metformina difirió menos de 5% entre los pacientes pediátricos con diabetes tipo 2 (12-16 años de edad) y adultos sanos de peso y género correspondiente (20-45 años de edad), todos con función renal normal. Género: Dapagliflozina:No se recomienda ajustar la dosis diaria de dapagliflozina 10 mg según el género. El género se evaluó como una covariable en un modelo farmacocinético de población utilizando datos de estudios de pacientes y sujetos sanos. El AUC promedio de dapagliflozina en mujeres (n = 619) se calculó como 22% mayor que en hombres (n = 634), (IC 90%: 117-124). Clorhidrato de metformina:Los parámetros farmacocinéticos de metformina no difirieron significativamente entre pacientes normales y pacientes con diabetes tipo 2 cuando se analizó conforme al género (hombres = 19, mujeres = 16). De manera similar, en estudios clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucémico de metformina fue comparable en hombres y mujeres. Raza: Dapagliflozina:No se recomienda ajustar la dosis diaria de dapagliflozina 10 mg con base en la raza. La raza (negra, blanca o asiática) se evaluó como una covariable en un modelo farmacocinético de población utilizando datos de estudios de pacientes y sujetos sanos. Las diferencias en exposiciones sistémicas entre estas razas fueron pequeñas. En comparación con sujetos blancos (n = 1,147), los asiáticos (n = 47) no presentaron diferencia en las exposiciones sistemáticas promedio estimadas de dapagliflozina (IC 90, 3.7% menor, 1% mayor). En comparación con sujetos blancos, los sujetos negros (n = 43) presentaron exposiciones sistemáticas medias a dapagliflozina estimadas en 4.9% menores [IC 90, 7.7% menor, 3.7% menor). Clorhidrato de metformina:No se han realizado estudios de parámetros farmacocinéticos de metformina conforme a la raza. En estudios clínicos controlados de metformina en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucémico fue comparable en blancos (n = 249), negros (n = 51) e hispanos (n = 24). Peso corporal:No se recomienda ajustar la dosis propuesta diaria de dapagliflozina 10 mg con base en el peso. En un análisis farmacocinético poblacional con datos de estudios con pacientes y sujetos sanos, las exposiciones sistemáticas en pacientes con alto peso corporal (≥ 120 kg, n = 91) se estimaron en 78.3% (IC 90%: 78.2-83.2%) de los pacientes de referencia con un peso corporal entre 75 y 100 kg. Esta diferencia se considera pequeña, por lo que no se recomienda ningún ajuste de dosis de la dosis propuesta diaria de dapagliflozina 10 mg en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con alto peso corporal (≥ 120 kg). Los pacientes con bajo peso corporal ( < 50 kg) no estuvieron bien representados en los estudios de pacientes y sujetos sanos utilizados en el análisis farmacocinético poblacional. Por lo tanto, las exposiciones sistémicas de dapagliflozina se simularon con un gran número de pacientes. Las exposiciones sistémicas promedio simuladas de dapagliflozina en pacientes con bajo peso corporal se estimaron como 29% mayores que en los pacientes con el peso corporal del grupo de referencia. Esta diferencia se considera pequeña y con base en estos hallazgos no se recomienda ningún ajuste de dosis a partir de la dosis propuesta de dapagliflozina 10 mg una vez al día en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con bajo peso corporal ( < 50 kg). Farmacodinamia: General: dapagliflozina:Se observaron incrementos en la cantidad de glucosa excretada en la orina en sujetos sanos y en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 seguidos de la administración de dapagliflozina (figura 1). Se excretaron aproximadamente 70 g de glucosa en la orina por día (correspondiente a 280 kcal/día) a una dosis de dapagliflozina de 10 mg/día en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 durante 12 semanas. Esta velocidad de eliminación de glucosa alcanzó la excreción máxima de glucosa observada con una dosis de dapagliflozina 20 mg/día. Se observó evidencia de excreción sostenida de glucosa en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que recibieron dapagliflozina 10 mg/día durante hasta por 2 años. Esta excreción de glucosa en la orina con dapagliflozina también resulta en diuresis osmótica e incrementos en el volumen urinario. Los incrementos de volumen urinario en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con dapagliflozina 10 mg fueron sostenidos a las 12 semanas y con una cantidad aproximada de 375 mL/día. El incremento en el volumen urinario se asoció con un aumento pequeño y transitorio en la excreción urinaria de sodio que no se asoció con los cambios en las concentraciones séricas de sodio. La excreción urinaria de ácido úrico también se incrementó de forma transitoria (durante 3-7 días) y estuvo acompañada por una reducción en la concentración sérica de ácido úrico. En 24 semanas, las reducciones en las concentraciones séricas de ácido úrico variaron de 0.33 mg/dL a 0.87 mg/dL.


Electrofisiología cardiaca:Dapagliflozina no se asoció con la prolongación clínicamente significativa del intervalo QTc en dosis diarias de hasta 150 mg (15 veces la dosis recomendada) en un estudio de sujetos sanos. Adicionalmente, no se observó ningún efecto clínicamente significativo en QTc después de dosis individuales de hasta 500 mg (50 veces la dosis recomendada) de dapagliflozina en sujetos sanos. Mecanismo de acción:XIGDUO®XR combina dos agentes antihiperglucémicos con mecanismos de acción complementarios para mejorar tanto la glucosa plasmática en ayuno (GPA) como la glucosa plasmática postprandial (GPP) en pacientes con diabetes tipo 2: dapagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio glucosa tipo 2 (SGLT2), y clorhidrato de metformina, un miembro de la clase biguanida. Dapagliflozina:Dapagliflozina es un inhibidor altamente potente, selectivo y reversible del cotransportador de sodio- glucosa tipo 2 (SGLT2) que mejora el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 reduciendo la reabsorción de glucosa renal, lo que conduce a la excreción urinaria del exceso de glucosa (glucosuria). Dapagliflozina está disponible oralmente y requiere de la administración una vez al día. SGLT2 se expresa selectivamente en el riñón sin expresión detectada en más de 70 tejidos diferentes incluyendo hígado, musculoesquelético, tejido adiposo, mama, vesícula biliar y cerebro. SGLT2 es el principal transportador responsable para la reabsorción de glucosa del filtrado glomerular y de regresarlo a la circulación. A pesar de la presencia de hiperglucemia en la diabetes mellitus tipo 2, la reabsorción de glucosa filtrada continúa. Dapagliflozina reduce el transporte máximo tubular de glucosa en 55% y reduce la reabsorción glucosa renal de forma que la glucosa aparece en la orina en niveles normales de glucosa plasmática. Por lo tanto, dapagliflozina mejora los niveles de glucosa plasmática en ayuno y postprandial al reducir la reabsorción de glucosa renal, lo que conduce a la excreción urinaria del exceso de glucosa. Esta excreción de glucosa (efecto glucosúrico) se observa después de la primera dosis, es continua a lo largo de 24 horas en un intervalo de dosis y sostenida durante todo el tratamiento. La cantidad de glucosa eliminada por el riñón a través de este mecanismo depende de la concentración de glucosa en sangre y de la tasa de filtración glomerular (TFG). De esta forma, en sujetos sanos con glucosa normal, dapagliflozina tiene poco riesgo de ocasionar hipoglucemia. Dapagliflozina no altera la producción normal de glucosa endógena en respuesta a la hipoglucemia. Dapagliflozina actúa de forma independiente a la secreción y/o acción de la insulina. Con el tiempo, se ha observado una mejora en la función de las células beta (HOMA-2) en estudios clínicos con dapagliflozina. La excreción de glucosa urinaria (glucusuria) inducida por dapagliflozina está asociada con pérdida calórica y reducción de peso. La mayor parte de la reducción de peso es por pérdida de grasa corporal, incluyendo grasa visceral en lugar de tejido muscular o pérdida de volumen como se demostró por absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) e imágenes por resonancia magnética. La inhibición del cotransportador sodio y glucosa por dapagliflozina también está asociada con una diuresis leve y natriuresis transitoria. Dapagliflozina no inhibe otros transportadores de glucosa importantes para el transporte de glucosa en tejidos periféricos y es 1,400 veces más selectivo para SGLT2 que para SGLT1, el transportador más importante en el intestino para la absorción de glucosa. Clorhidrato de metformina:Metformina es un agente antihiperglucémico que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 y reduce la glucosa plasmática basal y postprandial. Metformina disminuye la producción de glucosa hepática, reduce la absorción intestinal de glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina al incrementar la captación y el uso de glucosa. A diferencia de las sulfonilureas, la metformina no produce hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 ni en pacientes normales (excepto en circunstancias especiales, véase Precauciones generales) y no causa hiperinsulinemia. En la terapia con metformina, la secreción de insulina permanece sin cambios mientras que la respuesta de los niveles de insulina en ayuno y la insulina plasmática del día pueden disminuir. Características farmacogenómicas:No se llevó a cabo un estudio farmacogenético para comparar específicamente a la población mexicana con otras poblaciones. Un análisis consolidado de las exposiciones sistémicas a dapagliflozina en estudios clínicos farmacológicos en 248 individuos caucásicos/blancos, 140 afroamericanos/negros, 36 asiáticos y 7 pertenecientes a "otras" razas no encontró diferencias significativas de la exposición sistémica a dapagliflozina por ser de raza asiática o de otra raza en comparación con la raza caucásica/blanca. Estos hallazgos sustentan una hipótesis de que la raza por sí sola no influencia la farmacocinética de dapagliflozina. En el estudio MB102008, 289 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 incluyendo 30 pacientes hispanos, recibieron tratamiento con dapagliflozina. De esos, 229 sujetos tuvieron una depuración estimada de dapagliflozina a través de un análisis farmacocinético de población. Estos datos se desidentificaron (es decir, se eliminaron los identificadores del paciente) y se fusionaron con los datos genéticos de UGT1A9, la enzima principal responsable del metabolismo de dapagliflozina. La serie final de datos desidentificados utilizada para realizar el análisis de asociación genética consistió en 187 sujetos para quienes había datos genéticos de por lo menos un SNP de UGT1A9 con valores disponibles de la depuración estimada de dapagliflozina. En general, los resultados de la genotipificación UGT1A9 y la distribución de los valores de la depuración estimada de dapagliflozina sugieren que la variación genética UGT1A9 no afecta la farmacocinética de dapagliflozina en grado significativo. Juntos, estos análisis indican que la farmacocinética de dapagliflozina no se afecta por la raza o por polimorfismo genético de UGT1A9, el cual es un sistema enzimático de alta capacidad en donde los SNP conocidos no afectan marcadamente su actividad. Consecuentemente, no se espera que la farmacocinética de dapagliflozina en los pacientes mexicanos sea considerablemente diferente que aquélla estudiada en otros países y regiones. Esto permite la extrapolación de los hallazgos farmacocinéticos globales y de la respuesta a la exposición en la población mexicana. Información de estudios clínicos:Se ha estudiado la co-administración dapagliflozina y metformina de Liberación Prolongada (XR) en pacientes nuevos en este tratamiento que presentan control inadecuado solamente con dieta y ejercicio. Se ha estudiado la co-administración de dapagliflozina y metformina de Liberación inmediata (IR) o XR en pacientes con diabetes tipo 2 controlados inadecuadamente con metformina, más una sulfonilurea, inhibidores DPP4 (con o sin metformina) o insulina (con o sin otra terapia antidiabética oral), y comparado con una sulfonilurea en combinación con metformina en pacientes con control glucémico inadecuado solamente con metformina. El tratamiento con dapagliflozina más metformina en todas las dosis produjo mejoras clínicamente relevantes y estadísticamente significativas en el cambio en la media de HbA1c a partir de las condiciones basales en la Semana 24 y en la glucosa en plasma en ayuno (GPA) en comparación con el control. La co-administración de las tabletas de dapagliflozina y metformina IR en la terapia concomitante de inicio con saxagliptina ha sido estudiada en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 controlados inadecuadamente con metformina, lo que produjo mejoras clínicamente relevantes y estadísticamente significativas en el cambio en la media de HbA1c a partir de las condiciones basales en la Semana 24 en comparación con el control. Estos efectos glucémicos clínicamente relevantes fueron sostenidos en todas las extensiones a largo plazo de hasta 208 semanas. Se observaron reducciones en HbA1c en todos los subgrupos incluyendo género, edad, raza, duración de la enfermedad e IMC inicial. Adicionalmente, a la semana 24 se observaron reducciones clínicamente relevantes y estadisticamente significativas en la media del cambio para el peso corporal basal con los tratamientos en combinación de dapagliflozina y metformina en comparaciñon con el control. Las reducciones del peso corporal fueron sostenidas en extensiones a largo plazo de hasta 208 semanas. En un estudio clínico específico, la disminución en el peso se atribuyó principalmente a la reducción de masa grasa corporal media por DXA. El tratamiento con dapagliflozina dos veces al día como adición a la metformina demostró ser eficaz y seguro en pacientes con diabetes tipo 2. Adicionalmente, se estudió la administración de dapagliflozina 10 mg o placebo en pacientes con diabetes tipo 2 con enfermedad cardiovascular (aproximadamente 37% de los pacientes en los 2 estudios recibieron dapagliflozina 10 mg o placebo más metformina sola [con o sin insulina]) y los pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión (aproximadamente 90% de los pacientes en los 2 estudios recibieron dapagliflozina 10 mg o placebo más metformina). En dos estudios de dapagliflozina 10 mg en pacientes con diabetes tipo 2 con enfermedad cardiovascular, se observaron mejoras estadísticamente significativas de HbA1c y reducciones significativas de peso corporal y presión arterial sistólica en sedestación en la semana 24 en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg en comparación con aquellos tratados con placebo, y se sostuvieron hasta la semana 104. En dos estudios de dapagliflozina 10 mg en pacientes con diabetes tipo 2 con hipertensión, también se observaron reducciones estadísticamente significativas en la media de la presión arterial sistólica en sedestación en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg en combinación con otros antidiabéticos orales (ADO) y tratamientos antihipertensivos con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o bloqueadores del receptor de angiotensina (BRA) en un estudio; y un IECA o BRA más un tratamiento adicional antihipertensivo en otro estudio en comparación con aquellos tratados con placebo en la semana 12. No ha habido estudios de eficacia clínica realizados con XIGDUO®XR; sin embargo, se considera equivalente a las tabletas coadministradas de dapagliflozina y clorhidrato de metformina de liberación prolongada y liberación inmediata (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Coadministración de dapagliflozina con metformina en pacientes sin tratamiento previo: Tratamiento de combinación inicial con metformina liberación prolongada:Un total de 1,241 pacientes sin tratamiento previo, con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente (HbA1c de ≥ 7.5% y ≤ 12%), participaron en dos estudios activos controlados de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y seguridad de la terapia inicial con dapagliflozina 5 o 10 mg en combinación con una formulación de liberación prolongada de metformina (XR). En un estudio, 638 pacientes fueron asignados al azar a uno de los tres grupos de tratamiento después de un periodo de inducción de 1 semana: dapagliflozina 10 mg más metformina XR (hasta 2,000 mg por día), dapagliflozina 10 mg más placebo, o metformina XR (hasta 2,000 mg por día) más placebo. La dosis de metformina se tituló semanalmente en incrementos de 500 mg, de acuerdo con la tolerancia, con una mediana de dosis de 2,000 mg. El tratamiento de combinación de dapagliflozina 10 mg más metformina proporcionó mejoras significativas en HbA1c y GPA, en comparación con los tratamientos de monoterapia y reducción significativa en el peso corporal en comparación con la metformina sola (tabla 1). Dapagliflozina 10 mg como monoterapia también proporcionó mejoría significativa en GPA y una reducción significativa en el peso corporal en comparación con metformina sola y no fue inferior a la monoterapia de metformina para reducir HbA1c. La proporción de pacientes que fueron rescatados o descontinuados por la falta de control glucémico durante el periodo de tratamiento doble ciego de 24 semanas (ajustado al valor inicial de HbA1c) fue mayor para el tratamiento con metformina más placebo (13.5%) que para dapagliflozina 10 mg más placebo y dapagliflozina 10 mg más metformina (7.8 y 1.4%).






Otro estudio de 24 semanas que evaluó dapagliflozina 5 mg más metformina XR mostró mejoras clínicamente importantes y estadísticamente significativas en los parámetros glucémicos frente a la monoterapia de dapagliflozina 5 mg y la monoterapia de metformina XR. Adición de dapagliflozina a metformina liberación inmediata:Un total de 546 pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico inadecuado (HbA1c de ≥ 7% y ≤ 10%) participaron en un estudio controlado con placebo de 24 semanas con un periodo de extensión ciego controlado de 78 semanas para evaluar dapagliflozina en combinación con metformina. Los pacientes con metformina con una dosis de al menos 1,500 mg por día fueron asignados al azar después de completar el periodo ciego de inducción de placebo de 2 semanas. Después del periodo de inducción, los pacientes fueron aleatorizados para dapagliflozina 2.5, 5 o 10 mg, o placebo además de su dosis actual de metformina. Como tratamiento de adición a la metformina, dapagliflozina 10 mg proporcionó mejoras significativas en HbA1c, GPA, y una reducción significativa en el peso corporal en comparación con placebo en la semana 24 (tabla 2). A la semana 102, el cambio promedio ajustado a partir del valor inicial en HbA1c, GPA, y el peso corporal fue de -0.78%, -24.5 mg/dL, y -2.81 kg, respectivamente, para pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg más metformina y +0.02%, -10.4 mg/dL, y -0.67 kg para pacientes tratados con placebo más metformina con base en el análisis longitudinal de medidas repetidas excluyendo los datos después del rescate. La proporción de pacientes que fueron rescatados o descontinuados por falta de control glucémico durante el periodo de tratamiento doble ciego de 24 semanas (ajustado al valor inicial de HbA1c) fue mayor que en el grupo de placebo más metformina (15.0%) que en el grupo de dapagliflozina 10 mg más metformina (4.4%). Para la semana 102 (ajustado al valor inicial de HbA1c), más pacientes tratados con placebo más metformina (60.1%) requirieron tratamiento de rescate que los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg más metformina (44.0%).





Dapagliflozina dos veces al día adicionada a metformina de liberación inmediata: Un total de 399 pacientes con diabetes tipo 2 y control glucémico inadecuado con metformina únicamente fueron aleatorizados en este estudio controlado con placebo de 16 semanas para evaluar dapagliflozina 2.5 mg dos veces al día y 5 mg dos veces al día como tratamiento de adición a la metformina. El reclutamiento se estratificó por HbA1c < 7.0% (aproximadamente 15% de los pacientes) y HbA1c ≥ 7.0% (aproximadamente 85% de pacientes) por aleatorización. Los pacientes que recibieron metformina a una dosis de al menos 1,500 mg al día fueron aleatorizados, después de un periodo doble ciego, de inducción con placebo de 4 semanas, a dapagliflozina 5 mg, dapagliflozina 2.5 mg o placebo dos veces al día. Un brazo de tratamiento doble ciego adicional del estudio incluyó a pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg una vez al día coadministrados con metformina como "control positivo," una medida de valoración de sensibilidad. La eficacia y seguridad en este grupo de tratamiento de dapagliflozina una vez al día se comparó únicamente con placebo coadministrado con metformina. Como tratamiento de adición a metformina, dapagliflozina 5 mg dos veces al día proporcionó mejoras significativas en HbA1c y GPA, y una reducción significativa en el peso corporal en comparación con placebo dos veces al día a la semana 16 y fue consistente con los cambios glucémicos y de peso corporal observados con el tratamiento de dapagliflozina 10 mg una vez al día (véase tabla 3). El tratamiento de dapagliflozina 2.5 mg más metformina dos veces al día también mejoró significativamente HbA1c (-0.52%) en comparación con el tratamiento de placebo más metformina dos veces al día (-0.30%) a la semana 16 (p < 0.05).


La proporción de pacientes a los que se suspendió por falta de control glucémico durante el periodo del tratamiento doble ciego de 16 semanas (ajustado al valor basal de HbA1c) fue mayor en el grupo de placebo dos veces al día más metformina (5.0%) que en el grupo de dapagliflozina 2.5 mg dos veces al día más metformina (1%). Ningún paciente en el grupo de dapagliflozina 5 mg dos veces al día fue suspendido debido a un control glucémico inadecuado. Estudio controlado de glipizida adicionada a metformina de liberación inmediata:Un total de 816 pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico inadecuado (HbA1c >6.5% y ≤ 10%) fueron aleatorizados en un estudio de no inferioridad controlado con glipizida de 52 semanas con un periodo de extensión de 156 semanas para evaluar a dapagliflozina como terapia de adición a metformina. Los pacientes con metformina en dosis de al menos 1,500 mg por día fueron aleatorizados después de un periodo de inducción con placebo de 2 semanas para glipizida o dapagliflozina (5 o 2.5 mg, respectivamente) y fueron titulados ascendentemente durante 18 semanas hasta un efecto glucémico óptimo (GPA < 110 mg/dL, < 6.1 mmol/L) o al nivel más alto de dosis (glipizida 20 mg y dapagliflozina 10 mg) según la tolerancia de los pacientes. Posteriormente, las dosis se mantuvieron constantes, excepto por la titulación descendente para evitar hipoglucemia. El rescate debido a la falta de control glucémico no estuvo disponible en este estudio hasta la semana 104, pero estuvo disponible en las semanas 105 y 208. Al final del periodo de titulación, 87% de los pacientes tratados con dapagliflozina habían sido titulados a la dosis máxima de estudio (10 mg), frente a 73% tratados con glipizida (20 mg). Dapagliflozina provocó una reducción promedio similar en HbA1c con respecto al valor basal a la semana 52, en comparación con glipizida, con lo que demostró no inferioridad (tabla 4). El tratamiento de dapagliflozina provocó una reducción significativa del peso corporal a partir del valor inicial en la semana 52 en comparación con un incremento promedio en el peso corporal en el grupo de glipizida. En las semanas 104 y 208, los cambios en la media ajustada con respecto al valor basal de HbA1c fueron de -0.32 y -0.10%, y los cambios en el peso corporal fueron de -3.70 y -3.95 kg, respectivamente, para pacientes tratados con dapagliflozina; los cambios en la media ajustada con respecto al valor basal de HbA1c fueron -0.14 y 0.20%, respectivamente, y los cambios en el peso corporal fueron de +1.36 y +1.12 kg, respectivamente, para pacientes tratados con glipizida con base en el análisis longitudinal de medidas repetidas. El porcentaje de pacientes que lograron una pérdida de peso de ≥ 5% (ajustado) en las semanas 104 y 208 fue de 23.8 y 10.2%, respectivamente, para pacientes tratados con dapagliflozina y 2.8 y 1.8%, respectivamente, para pacientes tratados con glipizida. Para las semanas 52, 104 y 208, la proporción de pacientes que se descontinuaron o fueron rescatados por falta de control glucémico (ajustado al valor basal de HbA1c) fue mayor para glipizida más metformina (3.6, 21.6 y 44.9%, respectivamente) que para dapagliflozina más metformina (0.2, 14.5 y 39.4%, respectivamente). En las semanas 52, 104 y 208, respectivamente, una proporción significativamente menor tratada con dapagliflozina (3.5, 4.3 y 5.0%) presentó al menos un evento de hipoglucemia, en comparación con glipizida (40.8, 47.0 y 50.0%).



Terapia de adición en combinación con metformina de liberación inmediata o liberación prolongada y una sulfonilurea: Un total de 218 pacientes con diabetes tipo 2 y control glucémico inadecuado (HbA1c ≥ 7% y ≤ 10.5%) participaron en un estudio controlado con placebo de 24 semanas con un periodo de extensión de 28 semanas para evaluar dapagliflozina en combinación con metformina y una sulfonilurea. Los pacientes que recibieron una dosis estable de metformina (formulaciones de liberación inmediata y prolongada) ≥ 1,500 mg/día más la dosis máxima tolerada, la cual debe ser al menos la mitad de la dosis máxima, de una sulfonilurea durante un periodo de al menos 8 semanas antes del enrolamiento fueron aleatorizados después de un periodo de inducción con placebo de 8 semanas a dapagliflozina 10 mg o placebo. No se permitió titular la dosis de dapagliflozina o metformina durante el periodo de tratamiento de 24 semanas. Se permitió la titulación descendente de la sulfonilurea para evitar hipoglucemia, pero no se permitió la titulación ascendente. Como tratamiento de adición a metformina combinada y una sulfonilurea, el tratamiento con dapagliflozina 10 mg mostró mejoras significativas en HbA1c, GPA y reducciones significativas en el peso corporal en comparación con placebo en la semana 24 (tabla 5). También se observó una reducción significativa en la presión arterial sistólica en sedestación a la semana 8 en los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg en comparación con placebo. En la semana 24, ningún paciente tratado con dapagliflozina 10 mg en combinación con metformina y una sulfonilurea; y 10 pacientes (9.3%) tratados con placebo en combinación con metformina y una sulfonilurea fueron rescatados o descontinuados por falta de control glucémico (ajustado al valor basal de HbA1c).



Adición a la sitagliptina sola o en combinación con metformina de liberación inmediata:Un total de 452 pacientes con diabetes tipo 2 que no habían recibido tratamiento previamente, o que fueron tratados al inicio con metformina o un inhibidor de DPP4 solo o en combinación, y que tenían un control glucémico inadecuado (HbA1c ≥ 7.0% y ≤ 10.0% en la aleatorización), fueron aleatorizados en un estudio controlado con placebo de 24 semanas con un periodo de extensión de 24 semanas para evaluar dapagliflozina en combinación con sitagliptina (un inhibidor de DPP4) con o sin metformina. Se estratificó a los pacientes candidatos con base en la presencia o ausencia de una terapia de base de metformina (≥ 1,500 mg/día) y dentro de cada estrato se asignaron al azar a dapagliflozina 10 mg más sitagliptina 100 mg una vez al día o placebo más sitagliptina 100 mg una vez al día. Doscientos veintiséis (226) pacientes fueron analizados en el estrato de sitagliptina con metformina, 113 pacientes recibieron dapagliflozina 10 mg más sitagliptina y metformina, y 113 pacientes recibieron placebo más sitagliptina y metformina. No se permitió titular las dosis de dapagliflozina, sitagliptina o metformina durante el estudio. Para los pacientes que recibieron sitagliptina y metformina, dapagliflozina 10 mg proporcionó mejoras significativas en HbA1c, HbA1c en pacientes con un valor inicial de HbA1c de ≥ 8%, GPA, y una reducción significativa en el peso corporal, en comparación con el grupo de placebo a la semana 24 (tabla 6). A la semana 48, el cambio en la media ajustada a partir del valor inicial en HbA1c, la HbA1c en pacientes con HbA1c inicial de ≥ 8% (sin ajustar), GPA, GPP, y el peso corporal fueron de -0.44%, -1.05%, -23.7, -47.2 mg/dL y -2.53 kg, respectivamente, para pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg más sitagliptina con metformina y 0.15%, -0.54%, 6.3, -18.6 mg/dL y -0.45 kg para pacientes tratados con placebo más sitagliptina con metformina con base en el análisis longitudinal de medidas repetidas excluyendo los datos después del rescate.



Terapia de adición en combinación con insulina:Un total de 808 pacientes con diabetes tipo 2 que tuvieron un control glucémico inadecuado (HbA1c ≥ 7.5% y ≤ 10.5%) fue aleatorizado en un estudio controlado con placebo de 24 semanas con un periodo de extensión de 80 semanas para evaluar dapagliflozina como terapia adicional a insulina. Los pacientes con un esquema estable de insulina, con una dosis mínima de al menos 30 U.I. de insulina inyectable por día, durante un periodo de al menos 8 semanas antes y un máximo de dos antidiabéticos orales (ADO) incluyendo metformina fueron aleatorizados después de completar un periodo de enrolamiento de 2 semanas para recibir dapagliflozina 2.5, 5 o 10 mg, o placebo además de su dosis actual de insulina y otros ADO, según corresponda. Los pacientes se estratificaron de acuerdo con la presencia o ausencia de antecedentes de ADO. Se permitió la titulación ascendente o descendente de insulina sólo durante la fase de tratamiento en pacientes que no cumplieron con las metas glucémicas específicas. No se permitieron las modificaciones a las dosis de medicamento del estudio ciego u ADO durante la fase de tratamiento, con excepción de ADO en decremento donde no hubo problemas de hipoglucemia después de suspender la terapia de insulina. En este estudio, 50% de los pacientes tomaban 1 o 2 ADO además de la insulina; de éstos, 80% recibieron metformina sola y 14% metformina más otro ADO. En la semana 24, la dosis de dapagliflozina 10 mg proporcionó una mejora significativa en HbA1c, en GPA y en la dosis promedio de insulina, y una reducción significativa en el peso corporal en comparación con placebo en combinación con insulina, sin o con hasta 2 ADO (tabla 7); el efecto de dapagliflozina en HbA1c fue similar en pacientes con insulina sola y pacientes con insulina más ADO. En las semanas 48 y 104, los cambios promedio ajustados a partir del valor inicial en HbA1c fueron de -0.93 y -0.71%, los cambios en GPA fueron de -21.5 y -18.2 mg/dL, y los cambios en el peso corporal fueron de -1.79 y -1.97 kg, respectivamente, para los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg más insulina; los cambios en la media ajustada a partir del valor inicial en HbA1c fueron de -0.43 y -0.06%, los cambios en GPA fueron de -4.4 y -11.2 mg/dL, y los cambios en el peso corporal fueron de -0.18 y +0.91 kg, respectivamente, para pacientes tratados con placebo más insulina (Figura 5). A la semana 24, una proporción significativamente alta de pacientes que reciben dapagliflozina 10 mg redujeron su dosis de insulina al menos en 10% en comparación con placebo. La proporción de pacientes que requirieron titulación ascendente de la dosis de insulina o la descontinuación debido a la falta de control glucémico (ajustado al valor basal de HbA1c) fue mayor para placebo más insulina (29.2%) que para dapagliflozina 10 mg más insulina (9.7%). En las semanas 48 y 104, la dosis de insulina permaneció estable en comparación con el valor basal en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg con una dosis promedio de 76 U.I./día, pero continuó incrementando (incremento promedio de 10.5 y 18.3 U.I./día, respectivamente, para el valor inicial) en los pacientes tratados con placebo. Para las semanas 48 y 104 (ajustadas al valor basal de HbA1c), más pacientes tratados con placebo (42.8 y 50.4%, respectivamente) requirieron titulación ascendente con insulina para mantener los niveles glucémicos o la descontinuación debido a la falta de control glucémico que los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg (15.3 y 25.5%, respectivamente). En un análisis distinto de pacientes que reciben insulina más metformina de liberación inmediata sola, se observaron mejoras similares a las de la población total del estudio en pacientes tratados con dapagliflozina más insulina con metformina en HbA1c, peso corporal y dosis promedio de insulina, en comparación con placebo más insulina con metformina en la semana 24 (tabla 7).


Inicio Concomitante de Saxagliptina y Dapagliflozina en Pacientes Controlados Inadecuadamente con Metformina: Un total de 534 pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y control glucémico inadecuado solamente con metformina (HbA1c ≥ 8% y ≤ 12%) participaron en este estudio de 24 semanas, de superioridad, aleatorizado, doble ciego, con comparador activo controlado para comparar la combinación de saxagliptina y dapagliflozina añadidas concurrentemente a metformina vs daxagliptina (inhibidor DPP4) o dapagliflozina añadida a metformina. Los pacientes fueron aleatorizados a uno de los tres grupos de tratamiento doble ciego para recibir saxagliptina 5 mg y dapagliflozina 10 mg añadidas a metformina XR, saxagliptina 5 mg y placebo añadido a metformina XR, o dapagliflozina 10 mg y placebo añadido a metformina XR. En 24 semanas el grupo de la combinación saxagliptina y dapagliflozina alcanzó reducciones significativamente mayores en HbA1c vs cualquiera de los grupos, de saxagliptina o de dapagliflozina. Cuarenta y uno por ciento (41%) de los pacientes en el grupo de la combinación saxagliptina y dapagliflozina alcanzó niveles de HbA1c menores de 7% en comparación con niveles de 18% en pacientes del grupo de saxagliptina y 22% en los pacientes en el grupo de dapagliflozina.



En 24 semanas el cambio en la media ajustada en el peso corporal fue de -2.05 kg (IC 95% [-25.2, -1.58]) en el grupo saxagliptina y FORXIGA más metformina y de -2.39 kg (IC 95% [-2.87, -1.91]) en el grupo FORXIGA más metformina. El cambio en la media ajustada en el peso corporal en el grupo saxagliptina más metformina no cambio 0.00 kg (IC 95% [-0.48, 0.49]) Terapia añadida con dapagliflozina en pacientes controlados inadecuadamente con saxagliptina más metformina. En un estudio de 24 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo se comparó la adición secuencuial de dapagliflozina 10 mg a saxagliptina 5 mg y metformina con la adición de placebo a 5 mg de saxagliptina (inhibidor DPP4) y metformina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y control glucémico inadecuado (HbA1c ≥ 7% y ≤ 10.5%). Se aleatorizaron 320 sujetos por igual en el grupo de tratamiento de placebo más saxagliptina más metformina. En 24 semanas el grupo con dapagliflozina añadida secuencialmente a saxagliptina y metformina logró mayores reducciones estadísticamente significativas en HbA1c (valor-p < 0.0001), que el grupo con placebo añadido secuencualmente a saxagliptina más metformina (Tabla 9).



La proporción de pacientes que logro HbA1c < 7.0% en la semana 24 fue mayor en el grupo saxagliptina más dapagliflozina más metformina 38.0% (IC 95% [30.9, 45.1]) en comparación con el grupo placebo más saxagliptina más metformina 12.4% (IC 95% [7.0, 17.9]). Los cambios ajustados a partir de las condiciones basales en la semana 24 en peso corporal fueron de -1.91 kg (IC 95% [-2.34, -1.48]) en al grupo FORXIGA más saxagliptina más metformina y -0.41 kg (IC 95% [-0.86, -0.04]) en el grupo placebo más saxagliptina más metformina. Los efectos observados en la Semana 24 en HbA1c, GPA y peso corporal fueron sostenidos en la Semana 52. Con base en el análisis de los datos longitudinales de medidas repetidas excluyendo los datos después del rescate, el cambio en la media ajustada a partir de las condiciones basales en HbA1c, GPA y peso corporal para pacientes tratados con FORXIGA 10 mg más saxagliptina con metformina fue de -0.74% (IC 95% [-0.90,-0.57]), - 26.8 mg/dL (IC 95% [-34.2, -19.4]) y -2.13 kg (IC 95% [-2.70, -1.56]), respectivamente y para pacientes tratados con placebo más saxagliptina con metformina fue de 0.07% (IC 95% [-0.13,-0.27]), 10.2 mg/dL (IC 95% [1.6, 18.8]) y -0.37 kg (IC 95% [-1.01, 0.26]). Estudios de soporte: Uso en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión:En dos estudios controlados con placebo de 12 semanas, se trató a un total de 1,062 pacientes con control inadecuado de diabetes tipo 2 e hipertensión con dapagliflozina 10 mg o placebo. Fueron aptos para estos estudios los pacientes con hipertensión controlada inadecuadamente (presión arterial sistólica en sedestación ≥ 140 y < 165 mm Hg, presión arterial diastólica en sedestación de ≥ 85 y < 105 mm Hg, y una presión arterial promedio de 24 horas de ≥ 130/80 mm Hg) a pesar del tratamiento estable preexistente con un inhibidor de enzimas convertidoras de angiotensina (IECA) o un bloqueador de receptores de angiotensina (BRA) (sola [estudio 1] o en combinación con una antihipertensivo adicional [estudio 2]) así como un control glucémico inadecuado (HbA1c ≥ 7.0% y ≤ 10.5%) a pesar del tratamiento estable preexistente con ADO (incluyendo metformina de liberación inmediata o liberación prolongada) o insulina (sola o en combinación) previo al inicio. Durante los estudios, no se permitió ningún ajuste de medicamentos antidiabéticos y antihipertensivos. En los 2 estudios, 527 pacientes fueron tratados con dapagliflozina 10 mg y 535 con placebo. Aproximadamente 90% de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg o placebo también recibieron metformina de liberación inmediata o prolongada además de otros ADO. Los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg o placebo también recibieron los siguientes medicamentos para el control de la presión arterial, los cuales fueron balanceados entre los grupos de tratamiento: ECA (64%), BRA (36%), diuréticos de tiazida (16%), bloqueadores de los canales de calcio (9%) y betabloqueadores (6%). En la semana 12 para ambos estudios, dapagliflozina 10 mg más el tratamiento normal proporcionaron una mejora significativa en HbA1c y una reducción significativa en la presión arterial sistólica en sedestación en comparación con placebo más el tratamiento normal (véase tabla 10). Se observaron reducciones consistentes en la presión arterial sistólica ambulatoria de 24 horas promedio en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg en comparación con placebo. Hubo una ligera reducción en la presión arterial diastólica en sedestación promedio en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg que no fue estadísticamente significativa en comparación con placebo.



Uso en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular:En dos estudios controlados con placebo de 24 semanas con periodos de extensión de 80 semanas, un total de 1,887 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular (ECV) fueron tratados con dapagliflozina 10 mg o placebo. Los pacientes con ECV establecida y control glucémico inadecuado (HbA1c de ≥ 7.0% y ≤ 10.0%), a pesar del tratamiento estable preexistente con ADO o insulina (sola o en combinación) antes del inicio, fueron aptos para estos estudios y se estratificaron de acuerdo con la edad ( < 65 años o ≥ 65 años), uso de insulina (sí o no), y tiempo del evento cardiovascular más reciente admisible ( >1 año o < 1 año antes de la inscripción). En los 2 estudios, 942 pacientes fueron tratados con dapagliflozina 10 mg y 945, con placebo. Noventa y seis por ciento (96%) de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg en los 2 estudios padecieron hipertensión al inicio, la mayoría durante más de 10 años; los eventos cardiovasculares admisibles más comunes fueron cardiopatía isquémica (75%) y accidente cerebral vascular (22%). Aproximadamente 19% de los pacientes recibieron diuréticos de asa al inicio y 15% presentó insuficiencia cardiaca congestiva (2% presentó NYHA clase III). Aproximadamente 37% de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg también recibieron metformina más un ADO adicional (sulfonilurea, tiazolidinediona, inhibidor de DPP4, u otro ADO con o sin insulina al inicio), 39% recibieron insulina más al menos un ADO y 18% recibieron insulina sola. En la semana 24 para ambos estudios, cuando se añadió a tratamientos antidiabéticos preexistentes, el tratamiento con dapagliflozina 10 mg proporcionó una mejora significativa en los objetivos coprimarios de HbA1c y un beneficio clínico compuesto en comparación con placebo. El beneficio clínico compuesto se definió como la proporción de pacientes con una disminución absoluta a partir del valor basal de 0.5% en HbA1c, y una disminución relativa a partir del valor basal de al menos 3% en el peso corporal total, y una disminución absoluta a partir del valor basal de al menos 3 mm Hg en la presión arterial sistólica en posición de sedestación (tabla 8). También se observaron reducciones significativas en el peso corporal total y la presión arterial sistólica en sedestación en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg en comparación con placebo. En un análisis separado de pacientes con metformina (con o sin insulina) en estos dos estudios, se observaron mejoras similares en HbA1c y una reducción porcentual del peso corporal en la población total del estudio se observaron en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg más metformina en comparación con placebo más metformina a la semana 24. Se observó una reducción promedio en la presión arterial sistólica en sedestación, consistente con la observada en la población total del estudio, en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg más metformina en comparación con placebo más metformina en la semana 24 en el estudio 1, pero no en el estudio 2. En la semana 52 y 104 del estudio 1, el cambio en la media ajustada a partir del valor basal de HbA1c, la presión arterial sistólica en sedestación y el cambio porcentual ajustado a partir del valor basal en el peso corporal fueron de -0.44 y -0.41%, -3.40 y -2.64 mm Hg, y -2.89 y -3.53%, respectivamente, para pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg más el tratamiento habitual con base en el análisis longitudinal de medidas repetidas. Las cifras correspondientes para los pacientes tratados con placebo más el tratamiento habitual fueron 0.22 y 0.50%, 0.18 y 1.54 mm Hg, y -0.29 y -0.02%. En las semanas 52 y 104, el porcentaje del beneficio clínico compuesto fue aún mayor en el grupo de dapagliflozina 10 mg (6.6 y 3.8%) que en el grupo de placebo (0.7 y 0.5%). En las semanas 24, 52 y 104 para el estudio 1, la proporción de pacientes que fueron rescatados por falta de control glucémico (ajustado al valor basal de HbA1c) fue mayor en el grupo de placebo más el tratamiento habitual (24.0, 51.8 y 57.3%, respectivamente) que en el grupo de dapagliflozina 10 mg más el tratamiento habitual (7.8, 24.6 y 31.8%, respectivamente). En las semanas 52 y 104 para el estudio 2, el cambio en la media ajustada a partir del valor basal en HbA1c, la presión arterial sistólica en sedestación y el cambio porcentual ajustado a partir del valor basal en el peso corporal fueron de -0.47 y -0.37%, -3.56 y -1.96 mm Hg y -3.20 y -3.51%, respectivamente, para pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg más el tratamiento habitual con base en el análisis longitudinal de medidas repetidas. Las cifras correspondientes para los pacientes tratados con placebo más el tratamiento habitual fueron 0.03 y -0.18%, -0.91 y -0.37 mm Hg, y -1.12 y -0.65%. En las semanas 52 y 104, el beneficio porcentual clínico compuesto fue aún mayor en el grupo de dapagliflozina 10 mg (10.6 y 4.2%) que en el grupo de placebo (3.1 y 1.1%). En las semanas 24, 52 y 104 para el estudio 2, la proporción de pacientes que fueron rescatados por falta de control glucémico (ajustados al valor basal de HbA1c) fue mayor en el grupo de placebo más el tratamiento normal (22.3, 43.6, y 50.5%, respectivamente) que en el grupo de dapagliflozina 10 mg más el tratamiento habitual (7.6, 18.7 y 27.5%, respectivamente).


En la semana 24, los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg en los grupos de edad predefinida ( < 65 y ≥ 65 años de edad) también mostraron mejoras significativas en los objetivos coprimarios de HbA1c y beneficio clínico compuesto en comparación con placebo en ambos estudios. También se observó una reducción significativa en el peso corporal total en ambos grupos de edad y una reducción significativa de la presión arterial sistólica en sedestación en pacientes de < 65 años tratados con dapagliflozina 10 mg en comparación con placebo a la semana 24. Estos efectos se mantuvieron en las semanas 52 y 104. Absorciometría de rayos X de doble energía en pacientes diabéticos con dapagliflozina: Debido al mecanismo de acción de dapagliflozina, se realizó un estudio para evaluar la composición corporal y la densidad mineral ósea en 182 pacientes con diabetes tipo 2. El tratamiento con dapagliflozina 10 mg agregada a metformina de liberación inmediata durante un periodo de 24 semanas proporcionó mejoras significativas en comparación con placebo más metformina, respectivamente, en el peso corporal (cambio en la media con respecto del valor basal: -2.96 kg frente a -0.88 kg); circunferencia de la cintura (cambio en la media con respecto del valor basal: -2.51 vs.-0.99 cm), y masa grasa corporal medida por DXA (cambio en la media con respecto del valor basal -2.22 vs.-0.74 kg) en lugar de tejido muscular o pérdida de líquidos. El tratamiento de dapagliflozina más metformina mostró una disminución numérica en el tejido adiposo visceral en comparación con el tratamiento de placebo más metformina (cambio en la media a partir del valor basal: -322.6 cm3frente a -8.7 cm3) en un subestudio con resonancia magnética. La semana 24 se analizó utilizando el análisis de la última observación considerada incluyendo los datos posteriores al rescate. En la semana 24, fueron rescatados por falta de control glucémico 2 pacientes (2.2%) en el grupo de placebo más metformina y ningún paciente en el grupo de dapagliflozina 10 mg más metformina. En las semanas 50 y 102, las mejoras fueron sostenidas en el grupo de dapagliflozina 10 mg agregada a metformina en comparación con el grupo de placebo más metformina para peso corporal (cambio en la media ajustada a partir del valor basal en la semana: -4.39 kg frente a -2.03 kg; el cambio promedio ajustado a partir del valor basal en la semana 102: -4.54 kg frente a -2.12 kg), circunferencia de la cintura (cambio en la media ajustada a partir del valor basal en la semana 50: -5.0 cm frente a -3.0 cm; cambio en la media ajustada a partir del valor basal en la semana 102: -5.0 cm frente a -2.9 cm), y masa grasa corporal medida por DXA en la semana 102 (cambio en la media a partir del valor basal: -2.80 kg frente a -1.46 kg) con base en el análisis longitudinal de medidas repetidas incluyendo los datos posteriores al rescate. En un subestudio con resonancia magnética en las semanas 50 y 102, el tratamiento de dapagliflozina más metformina mostró una disminución numérica en el tejido adiposo visceral en comparación con el tratamiento de placebo más metformina (cambio en la media ajustada a partir del valor basal en la semana 50: -120.0 cm3frente a 61.5 cm3; cambio en la media ajustada a partir del valor basal en la semana 102: -214.9 cm3frente a -22.3 cm3). La proporción de pacientes en la semana 50 (no ajustada al valor basal de HbA1c) y en la semana 102 (ajustada al valor basal de HbA1c) que fueron rescatados o descontinuados por falta de control glucémico fue mayor en el grupo de placebo más metformina (6.6 y 33.2%, respectivamente) que en el grupo de dapagliflozina 10 mg más metformina (2.2 y 13.5%, respectivamente). En una extensión de este estudio para la semana 50, no se observó cambio en la densidad mineral ósea (DMO) en la columna lumbar, el cuello femoral o la cadera completa en ningún grupo de tratamiento (disminución en la media de < 0.5% a partir del valor basal para todas las regiones anatómicas). Tampoco hubo cambio en la DMO en ningún grupo de tratamiento hasta la semana 102 (disminución en la media de < 1.0% a partir del valor basal para todas las regiones anatómicas). No hubo cambios clínicamente significativos en los marcadores de resorción ósea o formación ósea. Estudio UKPDS de metformina:El estudio aleatorizado prospectivo (UKPDS) estableció el beneficio a largo plazo de un control intensivo de glucosa en sangre en la diabetes tipo 2. Se mostró el análisis de los resultados para pacientes con sobrepeso tratados con metformina después de fracasar sólo con dieta: Reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con diabetes en el grupo de metformina (29.8 eventos/1,000 años-paciente) comparado con dieta únicamente (43.3 eventos/1,000 años-pacientes), p = 0.0023, y vs.los grupos con combinación de sulfonilurea y monoterapia de insulina (40.1 eventos/1,000 años-paciente), p = 0.0034. Reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier mortalidad relacionada con la diabetes: metformina 7.5 eventos/1,000 años-paciente, dieta sola 12.7 eventos/1,000 años-paciente, p = 0.017. Reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad general: metformina 13.5 eventos/1,000 años-paciente comparado con dieta únicamente 20.6 eventos/1,000 años-paciente, (p = 0.011), y vs.los grupos con combinación de sulfonilurea y monoterapia de insulina 18.9 eventos/1,000 años-paciente (p = 0.021). Reducción significativa en el riesgo absoluto de infarto de miocardio: metformina 11 eventos/1,000 años-paciente, dieta sola 18 eventos/1,000 años-paciente, (p = 0.01).

Contraindicaciones: XIGDUO®XR está contraindicado en: Pacientes con insuficiencia renal moderada o severa (por ejemplo, como se sugiere por los niveles de creatinina sérica de ≥ 1.5 mg/dL [hombres], ≥ 1.4 mg/dL [mujeres] o depuración anormal de creatinina), la cual también puede ser provocada por condiciones, como choque cardiogénico, infarto agudo del miocardio y septicemia (véase Precauciones generales). Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina. Pacientes con antecedentes de cualquier reacción grave de hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes. No debe ser utilizado durante el embarazo ni la lactancia. XIGDUO®XR debe suspenderse temporalmente en pacientes que se sometan a estudios radiológicos que involucren la administración intravascular de materiales de contraste yodados debido a que el uso de dichos productos puede alterar agudamente la función renal (véase Precauciones generales).

Precauciones generales: Acidosis láctica: Clorhidrato de metformina:La acidosis láctica es una complicación metabólica rara, pero grave, que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con XIGDUO®XR; cuando esto ocurre, es mortal en aproximadamente 50% de los casos. La acidosis láctica también puede ocurrir en relación con cierto número de padecimientos fisiopatológicos, incluyendo diabetes mellitus, y siempre que existan hipoxemia e hipoperfusión tisular significativas. La acidosis láctica se caracteriza por niveles elevados de lactato en la sangre ( >5 mmol/L), reducción de pH en la sangre, alteraciones electrolíticas con diferencia aniónica incrementada, y una proporción incrementada de lactato/piruvato. Cuando la metformina está implicada como la causa de acidosis láctica, generalmente se encuentran niveles plasmáticos de metformina de >5 mg/mL. La incidencia reportada de acidosis láctica en pacientes que reciben clorhidrato de metformina es muy baja (aproximadamente 0.03 casos/1,000 años-paciente, con aproximadamente 0.015 casos fatales/1,000 años-paciente). En más de 20,000 años-paciente de exposición a metformina en ensayos clínicos, no hubo reportes de acidosis láctica. Los casos reportados se han presentado principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluyendo tanto hipoperfusión renal como nefropatía intrínseca, generalmente en un contexto de múltiples problemas quirúrgicos/médicos concomitantes y múltiples medicamentos concomitantes. Los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que requieren un tratamiento farmacológico, en particular aquéllos con insuficiencia cardiaca congestiva inestable o aguda que están en riesgo de hipoperfusión e hipoxemia, tienen un riesgo incrementado de acidosis láctica. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y la edad del paciente. Por lo tanto, el riesgo de acidosis láctica puede reducirse significativamente con un monitoreo regular la función renal en pacientes que ingieren metformina y por medio del uso de la dosis mínima efectiva de metformina. Particularmente se debe monitorear más la función renal de los adultos mayores en tratamiento. No debe administrarse tratamiento con metformina a pacientes ≥ 80 años de edad a menos que la medición de depuración de creatinina demuestre que la función renal no está reducida, debido a que estos pacientes son más susceptibles a desarrollar acidosis láctica. Adicionalmente, la metformina debe retirarse rápidamente en presencia de cualquier padecimiento asociado con hipoxemia, deshidratación o sepsis. Debido a que la función hepática insuficiente puede limitar significativamente la capacidad de eliminar lactato, generalmente debe evitarse metformina en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática. Se debe advertir a los pacientes sobre la ingesta excesiva de alcohol, ya sea aguda o crónica, cuando se ingiere metformina puesto que el alcohol incrementa los efectos del clo

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