GAVAZETRIN

Denominación genérica: Granisetron

Forma farmacéutica y formulación: Cada ampolleta contiene: Clorhidrato de Granisetrón equivalente a Granisetrón 3.00 mg Vehículo, cbp 3.00 mL

Indicaciones terapéuticas: Granisetrón está indicado para la prevención y tratamiento (control) de: Náuseas y vómito agudo o tardío, asociado a la quimioterapia y radioterapia. Náuseas y vómito en el período posoperatorio.

Farmacocinética y farmacodinamia: Mecanismos de acción:Los receptores de serotonina del tipo 5-HT3están localizados periféricamente en las terminales nerviosas vagales y centralmente en la zona desencadenante del área postrema. Durante el vómito inducido por la quimioterapia, las células enterocromafines de la mucosa liberan serotonina, la cual estimula a los receptores 5 HT3. Esto produce una descarga aferente vagal, induciendo el vómito.Granisetrón es un potente antiemético y un antagonista altamente selectivo de los receptores 5-hidroxitriptamina (5-HT3). Los estudios de unión de radioligandos han demostrado que Granisetrón tiene una afinidad mínima para otros tipos de receptor, incluyendo los sitios de unión de 5-HT y los de la dopamina D2. Farmacodinamia:Náuseas y vómito inducidos por quimioterapia: administrado intravenosamente, ha demostrado ser eficaz en la prevención y tratamiento de las náuseas y el vómito asociados con la quimioterapia para el cáncer en los adultos. Se ha mostrado que administrado vía intravenosa es eficaz en niños de 2 años o mayores para la prevención y el tratamiento de náuseas y vómito inducidos por quimioterapia (NVIQ) agudos.Náuseas y vómito en el periodo post-operatorio: administrado por vía intravenosa ha demostrado ser efectivo para la prevención y tratamiento de las náuseas y el vómito en el periodo post-operatorio en los adultos.Un estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos evaluó una dosis única de Granisetrón (20 o 40 mg/kg) en 157 niños de 2 a 16 años que se sometieron a una cirugía programada. Se observó un control total de náuseas y vómito posoperatorios durante las 2 primeras horas después de la cirugía en la mayoría de los pacientes.Náuseas y vómito inducidos por radioterapia: administrado por vía oral ha demostrado ser efectivo en la prevención y tratamiento de las náuseas y el vómito asociados a la radioterapia corporal total o abdominal fraccionada en adultos. La eficacia en niños no ha sido establecida en los estudios clínicos controlados.farmacocinética:La absorción de Granisetrón es rápida y completa. Se distribuye extensamente en un volumen promedio de 3 L/kg. La unión a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente 65%. Metabolismo:Las vías de biotransformación involucran la N-demetilación y la oxidación del anillo aromático, seguida por la conjugación. Los estudios de microsomas en células hepáticas in vitromuestran que la principal vía del metabolismo del Granisetrón es inhibida por el ketoconazol, lo cual sugiere un metabolismo mediado por la subfamilia 3A del citocromo P-450.Eliminación: La depuración se realiza predominantemente por vía hepática. La excreción urinaria sin metabolizar promedia 12% de la dosis, mientras que los metabolitos aproximadamente 47% de la dosis. El restante es excretado en las heces como metabolitos. La vida media plasmática promedio en los pacientes por vía intravenosa es de aproximadamente 9 horas, con una amplia variabilidad. La farmacocinética administrado por vía intravenosa no mostró desviaciones marcadas de la farmacocinética lineal, en dosis intravenosas de hasta 4 veces la dosis clínica recomendada.Los resultados de un estudio realizado en voluntarios sanos de sexo masculino demostraron que la distribución sistémica de 3 mg de Granisetrón de una inyección intramuscular es más lenta que una infusión intravenosa de 5 minutos (como se indicó por una Cmáx.más baja y una Tmáx.posterior). En otros aspectos, la farmacocinética del Granisetrón es virtualmente indistinguible cuando se administra por estas dos vías diferentes.Farmacocinética en poblaciones especiales:Insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal grave, los datos indican que los parámetros farmacocinéticos después de la administración de una dosis intravenosa única generalmente son similares a aquéllos de los individuos normales.Insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática debido a afección neoplásica del hígado, la depuración plasmática total de una dosis intravenosa fue de aproximadamente la mitad en comparación con los pacientes sin afección hepática. A pesar de esos cambios, no es necesario un ajuste en las dosis.Adultos mayores: En los adultos mayores, después de la administración de dosis intravenosas únicas, los parámetros farmacocinéticos estuvieron dentro del rango encontrado en las personas de menor edad.Pediatría:En los niños, después de la administración de dosis intravenosas únicas, la farmacocinética fue similar a aquella de los adultos, cuando los parámetros apropiados (volumen de distribución, depuración plasmática total) son normalizados por peso corporal.

Contraindicaciones: Está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad conocida al Granisetrón o a sus excipientes. Granisetron no debe ser administrado durante el embarazo y la lactancia.

Precauciones generales: Debido a que puede disminuir la motilidad intestinal inferior, los pacientes con síntomas de obstrucción intestinal subaguda deben ser vigilados estrechamente después de la administración de Granisetrón.Al igual que otros antagonistas del 5-HT3, se han reportado casos de modificaciones del electrocardiograma (ECG) incluyendo alargamiento del QT. Estos cambios en el ECG con Granisetrón fueron menores y generalmente sin significado clínico, específicamente sin evidencia de proarritmia; sin embargo, esto puede tener consecuencias clínicas en pacientes con arritmias preexistentes o alteraciones de la conducción cardiaca. Por lo tanto, se deben ejercer precauciones en pacientes con comorbilidad cardiaca, en quimioterapia cardiotóxica y/o con anormalidades electrolíticas concomitantes.Se ha notificado sensibilidad cruzada entre los antagonistas de 5-HT3.Al igual que con otros antagonistas de 5-HT3, se han notificado casos del síndrome de serotonina (incluyendo un estado mental alterado, disfunción autonómica y anomalías neuromusculares) después del uso concomitante de Granisetrón y otros medicamentos serotoninérgicos. Si el tratamiento concomitante con Granisetrón y otros medicamentos serotoninérgicos se justifica clínicamente, se aconseja una observación estrecha de este paciente.En personas sanas, no se observaron efectos relevantes en el ECG en reposo o el desempeño en pruebas psicométricas después de la administración IV de Granisetrón en cualquier nivel de dosificación evaluado (hasta 200 mg/kg). No existen datos acerca del efecto de Granisetrón sobre la capacidad para manejar o utilizar maquinaria.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: En estudios realizados en ratas no tuvo ningún efecto adverso sobre la reproducción, la fertilidad o el desarrollo prenatal y posnatal. No se observaron efectos teratogénicos en las ratas o los conejos.No existen estudios en mujeres embarazadas y no se sabe si Granisetrón es excretado en la leche humana. El uso de Granisetrón durante el embarazo o la lactancia debe limitarse a situaciones en donde el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto o el lactante.

Reacciones secundarias y adversas: Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia son cefalea y estreñimiento, los cuales pueden ser transitorios. Se notificaron cambios del ECG, incluyendo la prolongación del intervalo QT (véase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).La siguiente tabla de reacciones adversas listadas se obtuvo de estudios clínicos y datos posteriores a la comercialización asociados con Granisetrón.Las categorías de la frecuencia son las siguientes: Muy común: ≥ 1/10.Común: ≥ 1/100 a < 1/10.Poco común: ≥ 1/1,000 a < 1/100.Inusual: ≥ 1/10,000 a < 1/1,000.Muy inusual: < 1/10,000.Se han reportado casos raros de reacciones de hipersensibilidad incluyendo exantema cutáneo y anafilaxis. Se han observado incrementos en los niveles de transaminasas hepáticas con una frecuencia similar a los pacientes que están recibiendo la terapia de comparación.

Interacciones medicamentosas y de otro género: En estudios realizados en roedores no indujo o inhibió al sistema enzimático del citocromo P-450, tampoco inhibió la actividad de ninguna de las subfamilias de P-450 bien caracterizadas estudiadas en las investigaciones in vitro.En los seres humanos, la inducción de la enzima hepática con fenobarbital resultó en un incremento en la depuración plasmática total de Granisetrón intravenoso de aproximadamente un cuarto. En los estudios microsomales realizados in vitroen seres humanos el ketoconazol inhibió el anillo de oxidación de Granisetrón; sin embargo, debido a la ausencia de la relación de pK/pD con Granisetrón, se considera que estos cambios no tienen relevancia clínica.Granisetrón ha sido administrado en forma segura a los humanos que toman en forma concomitante benzodiacepinas, neurolépticos y medicamentos antiulcerosos prescritos comúnmente con tratamientos antieméticos. Adicionalmente, Granisetrón no ha demostrado una aparente interacción medicamentosa con quimioterapias emetogénicas contra el cáncer.No se han realizado estudios específicos de interacción en los pacientes anestesiados, pero ha sido administrado en forma segura con agentes anestésicos y analgésicos comunes. Así mismo, la actividad de la subfamilia 3A4 del citocromo P-450 (involucrada en el metabolismo de algunos de los principales agentes narcóticos y analgésicos) no es modificada por Granisetrón.Al igual que otros antagonistas del 5-HT3, con Granisetrón se han reportado casos de modificaciones del ECG incluyendo alargamiento del QT. Estos cambios en el ECG con Granisetrón fueron menores y generalmente sin significado clínico, específicamente sin evidencia de proarritmia; sin embargo, esto puede tener consecuencias clínicas en pacientes tratados concurrentemente con medicamentos que son conocidos por el alargamiento del intervalo QT y/o que son arritmogénicos.Al igual que con otros antagonistas de 5-HT3, se han notificado casos del síndrome de la serotonina después del uso concomitante de Granisetrón y otros medicamentos serotoninérgicos. Si el tratamiento concomitante con Granisetrón y otros medicamentos serotoninérgicos se justifica clínicamente, se aconseja una observación estrecha de este paciente (véase Precauciones generales).

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Rara vez se ha presentado una ligera elevación de las cifras de las transaminasas hepáticas.Para modificaciones del ECG, véase Experiencia de los estudios clínicos en Reacciones secundarias y adversas.Para modificaciones del síndrome de serotonina, véase Experiencia de los estudios clínicos en Reacciones secundarias y adversas, Experiencia de los estudios clínicos.

Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Los datos preclínicos no revelaron un riesgo especial para humanos con base en estudios convencionales de la seguridad farmacológica, toxicidad por dosis repetida, toxicidad reproductiva y genotoxicidad.Los estudios de carcinogenicidad no revelaron riesgos especiales para humanos cuando se usó en la dosis recomendada para seres humanos; sin embargo, cuando se administró en dosis mayores y durante un periodo prolongado, no se pudo descartar el riesgo de carcinogenicidad.Carcinogenicidad:En los estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones tratados vía oral durante su periodo de vida (2 años), no se observaron hallazgos adversos con dosis de 25 veces la dosis clínica. En dosis mayores, Granisetrón indujo proliferación celular en el hígado de rata y tumores hepatocelulares en ratas y ratones.Mutagenicidad: Granisetrón no fue mutagénico en sistemas de prueba in vivoo in vitrocon mamíferos y no mamíferos y no existe evidencia de una síntesis de ADN no programada que indique que Granisetrón no es genotóxico.

Dosis y vía de administración: Manejo: Preparación de la infusión:Para adultos, la dosis apropiada se diluye con el líquido de la infusión, hasta un volumen total de 20 a 50 ml en cualquiera de las siguientes soluciones: cloruro de sodio a 0.9%; cloruro de sodio a 0.18% y dextrosa a 4%; dextrosa a 5%; solución de Hartmann; lactato de sodio y manitol.Para niños, la dosis apropiada se diluye en una infusión (como en los adultos) hasta un volumen total de 10 a 30 ml.Desde el punto de vista microbiológico, el producto diluido se debe utilizar de inmediato. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de almacenamiento en uso y las condiciones previas a su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberán superar las 24 horas a una temperatura de 2 a 8°C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.Dosis estándar: Indicación:Náuseas y vómito inducidos por quimioterapia (NVIQ).Adultos: Intravenosa: Prevención:Debe administrarse una dosis de 1-3 mg (10-40 mg/kg) de Granisetrón ya sea como una inyección intravenosa lenta (durante 30 segundos) o como una infusión intravenosa diluida en 20 a 50 ml de líquido y administrada durante 5 minutos antes de iniciar la quimioterapia.Tratamiento: Debe administrarse una dosis de 1-3 mg (10-40 mg/kg) de Granisetrón ya sea como una inyección intravenosa lenta (durante 30 segundos) o como una infusión intravenosa diluida en 20 a 50 ml de líquido y administrada durante 5 minutos. Si se requiere, pueden administrarse dosis adicionales de Granisetrón, con una separación mínima de 10 minutos. La dosis máxima de Granisetrón no debe exceder 9 mg en 24 horas.Pediatría:Intravenosa: Debe administrarse una dosis de 10-40 mg/kg peso corporal (máximo 3 mg) como una infusión intravenosa diluida en 10 a 30 ml de líquido y administrada durante 5 minutos antes del inicio de la quimioterapia. Si se requiere, puede administrarse una dosis adicional en un periodo de 24 horas. Esta dosis adicional debe administrarse por lo menos 10 minutos después de la infusión inicial.Indicación:Náuseas y vómito inducidos por radioterapia (NVIR).Adultos:Intravenosa: Prevención:Debe administrarse una dosis de 1-3 mg (10-40 mg/kg) de Granisetrón ya sea como una inyección intravenosa lenta (durante 30 segundos) o como infusión intravenosa diluida en 20 a 50 ml de líquido y administrada durante 5 minutos antes del inicio de la radioterapia.Tratamiento: No se cuenta con suficiente información para recomendar la administración intravenosa de Granisetrón para el tratamiento de NVIR en pacientes adultos.Pediatría: No existe información suficiente para recomendar la administración intravenosa de Granisetrón en la prevención y tratamiento de NVIR en pacientes pediátricos.Indicación:Náuseas y vómito en el periodo post-operatorio (NVPO).Adultos:Intravenosa: Prevención:Debe administrarse una dosis de 1 mg (10 mg/kg) de Granisetrón como una inyección intravenosa lenta (durante 30 segundos) antes de la inducción de la anestesia.Tratamiento:Debe administrarse una dosis de 1 mg (10 mg/kg) de Granisetrón por medio de una inyección intravenosa lenta (durante 30 segundos). La dosis máxima para los pacientes sometidos a anestesia por cirugía, es una dosis total de 3 mg de Granisetrón vía IV en un día.Pediatría:No existe información suficiente para recomendar la administración intravenosa de Granisetrón en la prevención y tratamiento de las náuseas y vómito en el periodo post-operatorio, en pacientes pediátricos.Instrucciones para dosis especiales: Geriatría:No se requiere ajuste de dosis.Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis.Insuficiencia hepática:No se requiere ajuste de dosis.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No existe un antídoto específico para Granisetrón. En el caso de una sobredosis con Granisetrón, debe administrarse el tratamiento sintomático. La sobredosis de hasta 38.5 mg de clorhidrato de Granisetrón como inyección única ha sido reportada sin síntomas o con la presencia de una ligera cefalea.

Presentaciones: Caja de cartón con 1, 2, 3 y 5 ampolletas de vidrio con 3 mg/3 mL e instructivo anexo.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a no más de 30°C. Protéjase de la luz directa.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Protéjase de la luz directa. Léase instructivo anexo. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado.Reporte las sospechas de reacciones adversas al correo: [email protected]

Nombre y domicilio del laboratorio: Fabricado en México por: ALVARTIS PHARMA, S.A. de C.V. Carretera Jaltepec-Cd. Sahagún No. 1, Col. San Miguel Jaltepec, C.P. 55965 Axapusco, México, México.

Número de registro del medicamento: 026M2019 SSA IV

Clave de IPPA: 1733004B4l0008