Alosetrón

Acción terapéutica.

Síndrome del intestino irritable.

Propiedades.

Es un antagonista potente y selectivo de los receptores 5-HT3. Estos receptores son canales no selectivos de cationes y se hallan ampliamente distribuidos en el sistema nervioso del tracto gastrointestinal, además de otras regiones nerviosas periféricas y centrales. La activación de estos canales y la despolarización neuronal resultante afectan la regulación del dolor visceral, tránsito colónico y secreciones gastrointestinales, procesos que se relacionan con la fisiopatología del síndrome del intestino irritable (SII). El síndrome del intestino irritable se caracteriza por hipersensibilidad visceral e hiperactividad del tracto gastrointestinal, lo que conduce a sensaciones anormales de dolor y actividad motora. De esta forma, los pacientes con SII presentan dolor y malestar ante la distensión rectal, a volúmenes menores que las personas sanas. El alosetrón, al impedir la activación de los canales no selectivos de cationes, modula la respuesta del sistema nervioso entérico, disminuyendo el dolor y las intensificadas respuestas motoras. Además, se observó que tanto en voluntarios sanos como en los pacientes con SII, el alosetrón, administrado en dosis de 2 a 3mg por vía oral, dos veces por día durante 8 días, aumentó el tiempo de tránsito colónico sin afectar el tiempo de tránsito orofecal. El alosetrón, luego de su administración oral, se absorbe en forma rápida en el tracto gastrointestinal aproximadamente un 60% de la dosis y esta absorción sólo se ve afectada en un 25% por la presencia de alimentos. La administración de iguales dosis en hombres y mujeres permitió observar que la concentración plasmática de la droga en hombres es entre un 30 a un 50% inferior que la determinada en mujeres. El alosetrón se une en un 85% a proteínas plasmáticas y su metabolismo es principalmente hepático, a través de las enzimas del citocromo P-450. Los metabolitos, cuya actividad se desconoce, son eliminados por vía renal y en menor medida por heces; sólo un 6% de la dosis administrada se encuentra en orina como droga sin metabolizar.

Indicaciones.

Tratamiento del síndrome del intestino irritable (SII) en mujeres cuyo síntoma intestinal predominante no es la constipación.

Dosificación.

Mujeres: vía oral, 0,5mg, dos veces por día, con o sin alimentos; si a las 4 semanas la respuesta terapéutica es insuficiente se empleará 1mg 2 veces por día.

Reacciones adversas.

El efecto adverso más frecuentemente observado es la constipación, la cual es leve o moderada en intensidad y de naturaleza transitoria. La mayoría de los casos de constipación se resuelven espontáneamente con tratamiento continuado o con la interrupción de alosetrón de hasta cuatro días. Otros efectos colaterales menos frecuentes incluyen dolor abdominal, dispepsia, heces anormales, arritmias, signos y síntomas nasales y/o auditivos, alteraciones ventilatorias, tos, fotofobia, colitis isquémica, proctitis, niveles anormales de bilirrubina, sedación y sueño, alergia, olores y sabores inusuales, ansiedad, trastornos menstruales y sexuales, acné, foliculitis, infección urinaria y poliuria.

Precauciones y advertencias.

Se recomienda no administrar a menores de 18 años de edad, ya que no se han realizado las pruebas necesarias para determinar la eficacia e inocuidad de alosetrón en estos pacientes. Los pacientes geriátricos (mayores de 65 años de edad), así como aquellos con insuficiencia renal (clearance de creatinina 4 a 56ml/min), no requieren modificación de la dosis. Alosetrón, administrado a ratones y ratas en dosis entre 60 y 160 veces mayores que las utilizadas en seres humanos, no indujo la aparición de tumores. De igual forma, dosis orales 160 veces superiores a las humanas, no produjeron efectos sobre la fertilidad y desempeño reproductivo en estudios realizados con ratas. No resultó genotóxico en las pruebas de Ames, la prueba de mutación adelantada de genes de células de un linfoma de ratón, la prueba de aberración cromosómica de linfocitos humanos, la prueba no programada de síntesis (UDS) de DNA, ni en la prueba in vivodel micronúcleo de rata para mutagenicidad. Puesto que no se han realizado pruebas en seres humanos, se recomienda administrar alosetrón a mujeres embarazadas, sólo en aquellos casos en los cuales el beneficio para la madre supere a los riesgos para el feto. En la lactancia, debido a la ausencia de estudios en seres humanos y al hecho que tanto el alosetrón como sus metabolitos se excretan en la leche materna de rata, se recomienda administrar sólo en aquellos casos en los cuales el beneficio para la madre supere a los riesgos para el niño. Debido a que uno de los efectos colaterales frecuentes del tratamiento es la constipación, no se debe administrar a pacientes constipados. En el caso de que los pacientes experimenten constipación durante el tratamiento, se recomienda suspender la administración de alosetrón durante unos pocos días, aconsejando el uso de laxantes o fibras. Se recomienda discontinuar el tratamiento en pacientes que experimentan sangrado rectal y/o un empeoramiento súbito del dolor abdominal.

Interacciones.

La coadministración con fluvoxamina puede aumentar notablemente los niveles séricos ( >6 veces) de alosetrón al inhibir la enzima CYP1A2. Como alosetrón se metaboliza a través de una variedad de las enzimas CYP su inducción o inhibición por otras drogas podría modificar su biodisponibilidad. Asociado con ketoconazol, que es un potente inhibidor del sistema CYP3A4 se observó un aumento de la concentración plasmática de alosetrón. Alosetrón no interfiere el sistema enzimático P-450 (CYP).

Contraindicaciones.

Colitis ulcerosa. Enfermedad de Crohn. Diverticulitis. Constipación crónica y severa. Colitis isquémica. Insuficiencia hepática severa. Asociación con fluvoxamina. Antecedentes de intolerancia o hipersensibilidad al fármaco.

Sobredosificación.

En caso de sobredosis, los signos y síntomas observados son inhibición de la eliminación metabólica y de primer paso reducido de otras drogas, respiración agitada, comportamiento deprimido, ataxia, temblores y convulsiones. Los pacientes deben ser tratados con una terapia de apoyo adecuada ya que no existe un antídoto específico contra el alosetrón.