Apixabán

Acción terapéutica.

Agente antitrombótico.

Propiedades.

Mecanismo de acción:apixabán es un potente inhibidor oral reversible, directo y altamente selectivo del factor Xa. No requiere antitrombina III para la actividad antitrombótica. Apixabán inhibe el factor Xa libre y ligado al coágulo, y la actividad protombinasa. Apixabán no tienen efectos directos sobre la agregación plaquetaria sino que inhibe indirectamente la agregación plaquetaria inducida por la trombina. Al inhibir el factor Xa, apixabán previene tanto la formación de trombina como la formación de trombos. Farmacocinética:la biodisponibilidad absoluta de apixabán es aproximadamente del 50% para dosis de hasta 10 mg. Apixabán se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas (Cmax) 3 a 4 horas después de tomar el comprimido. La ingesta de alimentos no afecta el AUC ni la Cmax de apixabán a dosis de 10 mg. Apixabán puede tomarse con o sin alimentos. Apixabán muestra una farmacocinética lineal con incrementos proporcionales a la dosis cuando se administra a dosis orales de hasta 10 mg. Con dosis de ≥25 mg, apixabán presenta una absorción limitada por la disolución, con biodisponibilidad reducida. Los parámetros de exposición de apixabán exhiben una variabilidad de baja a moderada que se refleja en una variabilidad intra e intersujeto de ~20% CV y ~30% CV, respectivamente. La unión a las proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente el 87%. El volumen de distribución (Vss) es de aproximadamente 21 litros. Apixabán se metaboliza principalmente por el CYP3A4/5 con contribuciones menores de CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 y 2J2. Apixabán en forma inalterada es el compuesto más importante relacionado con el fármaco en el plasma humano y no hay presencia de metabolitos activos circulantes. Apixabán es un sustrato de las proteínas transportadoras, la P-gp y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Apixabán tiene múltiples vías de eliminación. De la dosis de apixabán administrada en humanos se recuperó aproximadamente el 25% como metabolitos, y la mayor parte se eliminó en las heces. La excreción renal de apixabán supone aproximadamente el 27% del aclaramiento total. Apixabán tiene un aclaramiento total de alrededor de 3,3 l/h y una semivida de aproximadamente 12 horas.

Indicaciones.

Prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla.

Dosificación.

La dosis recomendada de apixabán es de 2,5 mg administrados dos veces al día por vía oral. La dosis inicial debe tomarse entre 12 y 24 horas después de la intervención quirúrgica. En pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de cadera: la duración recomendada del tratamiento es de 32 a 38 días. En pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de rodilla: la duración recomendada del tratamiento es de 10 a 14 días. Si se omite una dosis, el paciente debe tomar apixabán inmediatamente y continuar con la toma dos veces al día como antes. Apixabán debe ingerirse con agua, con o sin alimentos.

Reacciones adversas.

Anemia, trombocitopenia, hemorragia (incluyendo hematoma y hemorragia vaginal y uretral), contusión, náuseas, hipotensión, epistaxis, hemorragia gastrointestinal (incluyendo hematemesis y melena, hematoquezia), aumento de las transaminasas, hematuria, hemorragia post-procedimiento (incluyendo hematoma post-procedimiento, hemorragia de la herida, hematoma del vaso en el sitio de punción y hemorragia en el sitio del catéter), secreción de la herida, hemorragia en el sitio de la incisión (incluyendo hematoma en el sitio de la incisión), hemorragia operatoria, hipersensibilidad, hemorragia ocular (incluyendo hemorragia conjuntival), hemoptisis, hemorragia rectal, hemorragia gingival, hemorragia muscular.

Precauciones y advertencias.

Riesgo de hemorragia: como en el caso de otros anticoagulantes, se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes que toman apixabán y muestren cualquier signo de sangrado. Se recomienda utilizar con precaución en cuadros clínicos con un riesgo aumentado de hemorragia, tales como trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos; enfermedad gastrointestinal ulcerosa activa; endocarditis bacteriana; trombocitopenia; trastornos plaquetarios; antecedentes de ictus hemorrágico; hipertensión grave y no controlada; y cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente. Se debe interrumpir la administración de apixabán en el caso de una hemorragia grave. Insuficiencia renal: debido a la ausencia de datos clínicos en los pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min, o en pacientes sometidos a diálisis, no se recomienda apixabán en estos pacientes. Datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15-29 ml/min) indican que las concentraciones plasmáticas de apixabán aumentan en esta población de pacientes; por tanto, el apixabán solo o en combinación con ácido acetilsalicílico se debe utilizar con precaución en estos pacientes debido a un mayor riesgo potencial de sangrado. No es necesario un ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Pacientes mayores de 65 años: hay datos limitados de la experiencia clínica con pacientes mayores de 65 años a los que se coadministró apixabán con ácido acetilsalicílico. Esta combinación debe utilizarse con cuidado debido a un mayor riesgo potencial de sangrado. Insuficiencia hepática: apixabán está contraindicado en los pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y riesgo clínicamente relevante de sangrado. No se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática grave. Debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child Pugh A o B). Alteraciones hepáticas: se excluyó de los ensayos clínicos a los pacientes con enzimas hepáticas elevadas (GOT/GPT >2xLSN) o bilirrubina total ≥1,5xLSN. Por tanto, apixabán debe utilizarse con precaución en esta población. Deben determinarse los niveles de GOT como parte de la evaluación preoperatoria estándar. Interacción con los inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y de la P-glicoproteína (P-gp): no se recomienda el uso de apixabán en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp, tales como antimicóticos azólicos (p.ej. ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa de VIH (por ejemplo, ritonavir). Estos medicamentos pueden aumentar el doble la exposición a apixabán o aumentarla aun más en presencia de factores adicionales que aumentan la exposición a apixabán (por ejemplo insuficiencia renal grave). Interacción con los inductores del CYP3A4 y de la P-gp: la administración concomitante de apixabán con inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan) puede causar una reducción de ~50% en la exposición a apixabán. Los inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp deben co-administrarse con precaución. Interacción con otros medicamentos que afectan a la hemostasia: Se debe tener cuidado si los pacientes reciben tratamiento concomitante con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo ácido acetilsalicílico. No se recomienda el uso concomitante de otros inhibidores de la agregación plaquetaria u otros agentes antitrombóticos con apixabán. Anestesia espinal/epidural o punción lumbar: cuando se utiliza la anestesia neuroaxial (anestesia epidural o espinal) o se realiza una punción lumbar o epidural, los pacientes tratados con antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas tienen riesgo de desarrollar un hematoma epidural o espinal, que puede causar parálisis a largo plazo o permanente. El riesgo de estos eventos puede verse aumentado por el empleo postoperatorio de catéteres epidurales permanentes o por la administración concomitante de medicamentos que afectan a la hemostasia. Los catéteres epidurales o intratecales permanentes deben retirarse al menos 5 horas antes de la dosis inicial de apixabán. El riesgo también puede verse aumentado por la punción epidural o espinal traumática o repetida. Debe controlarse frecuentemente la presencia de signos y síntomas de deterioro neurológico (por ejemplo, adormecimiento o debilidad de extremidades inferiores, disfunción intestinal o vesical). Si se observa compromiso neurológico, es necesario un diagnóstico y un tratamiento urgente. Antes de la intervención neuroaxial, el médico debe valorar el beneficio potencial frente al riesgo en los pacientes con tratamiento con anticoagulantes o que van a recibir medicamentos anticoagulantes para la tromboprofilaxis. No hay experiencia clínica en el uso de apixabán con catéteres intratecales o epidurales. En caso de ser necesarios y en base a los datos farmacocinéticos, debería transcurrir un intervalo de 20-30 horas (es decir 2 veces la vida media) entre la última dosis de apixabán y la retirada del catéter, y al menos debería omitirse una dosis antes de la retirada el catéter. La siguiente dosis de apixabán debe administrarse al menos 5 horas después de la retirada del catéter. Como con todos los nuevos anticoagulantes, se dispone de limitada experiencia en bloqueo neuroaxial y por tanto se recomienda extremar la precaución cuando se utilice apixabán en presencia de bloqueo neuroaxial. Cirugía de fractura de cadera: no se ha estudiado apixabán en ensayos clínicos en pacientes sometidos a cirugía por fractura de cadera para evaluar la eficacia y seguridad en estos pacientes. Por lo tanto, no se recomienda apixabán en estos pacientes. Parámetros de laboratorio: las pruebas de coagulación (p. ej. TP, INR, y TTPa) se vieron afectadas como se esperaba, debido al mecanismo de acción de apixabán. Los cambios observados en estas pruebas de coagulación con el uso de la dosis terapéutica son pequeños y están sujetos a un alto grado de variabilidad. Lactosa: apixabán contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de malaabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Embarazo: no existen datos sobre la utilización de apixabán en mujeres embarazadas. Los ensayos en animales no indican efectos dañinos directos o indirectos sobre la toxicidad reproductiva. No se recomienda apixabán durante el embarazo. Lactancia: se desconoce si apixabán o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos disponibles en los ensayos con animales han mostrado que apixabán se excreta en la leche. No se puede excluir un riesgo en recién nacidos y lactantes. Debe tomarse una decisión sobre si interrumpir la lactancia o si interrumpir/suspender el tratamiento con apixabán.

Interacciones.

Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp: no se recomienda el uso de apixabán en los pacientes que reciban tratamiento sistémico concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp como los antimicóticos azólicos (ejemplo: ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa de VIH (por ejemplo ritonavir). Es previsible que las sustancias activas que inhiben moderadamente las vías de eliminación de apixabán, el CYP3A4 y/o la P-gp, aumenten las concentraciones plasmáticas de apixabán en un menor grado. Por ejemplo, diltiazem (360 mg una vez al día), considerado un inhibidor moderado del CYP3A4 y un inhibidor débil de la P-gp, produjo un aumento de 1,4 veces en el AUC medio de apixabán y un aumento de 1,3 veces en la Cmax. Naproxeno (500 mg, en única dosis), un inhibidor de la P-gp pero no del CYP3A4, produjo aumentos de 1,5 veces y 1,6 veces en el AUC medio y en la Cmax media de apixabán, respectivamente. No es necesario ningún ajuste de dosis de apixabán en administración concomitante de inhibidores menos potentes del CYP3A4 y/o la P-gp. Inductores del CYP3A4 y de la P-gp: la administración concomitante de apixabán con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4 y de la P-gp, produjo disminuciones aproximadas del 54% y 42% en el AUC medio y en la Cmax media, respectivamente. El uso concomitante de apixabán con otros inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan) también puede causar una disminución en la concentración plasmática de apixabán. No es necesario ningún ajuste de dosis durante el tratamiento concomitante con dichos medicamentos. No obstante, los inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp deben administrarse concomitantemente con precaución. Anticoagulantes: después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con apixabán (dosis única de 5 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa. Debido al aumento del riesgo de sangrado, debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante. Inhibidores de la agregación plaquetaria y AINEs: no hubo interacciones farmacocinéticas ni farmacodinámicas evidentes cuando se administró apixabán con 325 mg de ácido acetilsalicílico una vez al día. La administración concomitante con clopidogrel (75 mg una vez al día) o con el tratamiento combinado de 75 mg de clopidogrel y 162 mg de ácido acetilsalicílico una vez al día en ensayos de Fase I no mostró un aumento relevante en los parámetros estándar del tiempo de sangrado, en la agregación plaquetaria, o en las pruebas de coagulación (TP, INR, y TTPa), en comparación con la administración de estos medicamentos antiplaquetarios sin apixabán. Naproxeno (500 mg), un inhibidor de la P-gp, produjo aumentos en el AUC medio y en la Cmax media de apixabán de 1,5 y 1,6 veces, respectivamente. Se observaron los correspondientes aumentos en las pruebas de coagulación de apixabán. No se observaron cambios en el efecto de naproxeno sobre la agregación plaquetaria inducida por ácido araquidónico y tampoco se observó ninguna prolongación clínicamente relevante del tiempo de sangrado después de la administración concomitante de apixabán y naproxeno. A pesar de estos datos, puede haber individuos con una respuesta farmacodinámica más pronunciada cuando se coadministran fármacos antiplaquetarios con apixabán. Apixabán se debe administrar con precaución cuando se administra concomitantemente con AINEs (incluyendo ácido acetilsalicílico) dado que estos medicamentos normalmente aumentan el riesgo de sangrado. Se notificó un aumento significativo en el riesgo de sangrado con la administración triple de apixabán, ácido acetilsalicílico y clopidogrel en un ensayo clínico en pacientes con síndrome coronario agudo. No se recomienda el uso concomitante de apixabán con medicamentos asociados con sangrados graves, como: heparinas no fraccionadas y derivados de la heparina (incluyendo las heparinas de bajo peso molecular (LMWH)), oligosacáridos inhibidores del Factor Xa (por ejemplo, fondaparinux), inhibidores directos de la trombina II (por ejemplo, desirudin), agentes trombolíticos, antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, tienopiridinas (por ejemplo, clopidogrel), dipiridamol, dextrano, sulfinpirazona, antagonistas de la vitamina K y otros anticoagulantes orales. Efecto de apixabán sobre otros medicamentos: Los ensayos in vitrode apixabán no mostraron ningún efecto inhibidor sobre la actividad de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 >45 mM) y mostraron un bajo efecto inhibidor sobre la actividad del CYP2C19 (IC50 >20 mM) con concentraciones que son significativamente mayores a las concentraciones plasmáticas máximas observadas en los pacientes. Apixabán no indujo al CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 a una concentración de hasta 20 mM. Por lo tanto, no es de esperar que apixabán altere la eliminación metabólica de los medicamentos administrados concomitantemente que se metabolizan por estas enzimas. Apixabán no es un inhibidor significativo de la P-gp.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Sangrado activo, clínicamente significativo. Hepatopatía, asociada a coagulopatía y a riesgo clínicamente relevante de sangrado.