Aprepitant

Acción terapéutica.

Antiemético.

Propiedades.

Es un antagonista selectivo de los receptores de la sustancia P/neuroquinina 1(NK1) pero que posee una mínima y escasa afinidad para los receptores serotoninérgicos o dopaminérgicos que previene las náuseas y los vómitos asociados a la quimioterapia emetogénica, entre ellos el cisplatino. Actúa a nivel central (atraviesa la membrana hematoencefálica) ocupando los receptores encefálicos NK1y las investigaciones reanalizadas demostraron que aprepitant potencia la acción antivomitiva del antagonista de la serotonina (5-HT3), ondansetrón y dexametasona. Se administra por vía oral y su biodisponibilidad es del 60-65% alcanzando su pico plasmático a las 4 horas (Tmáx). Se une ampliamente a las proteínas plasmáticas (95%) y sufre un extenso metabolismo hepático por CYP3A4, CYP1A2, CYP2C19 con oxidación en el anillo de morfolina y sus cadenas laterales. Se han identificado siete metabolitos de aprepitant en el plasma pero que son de escasa actividad. Su vida media oscila entre 9 y 13 horas. Su eliminación principal es mediante metabolismo y no se excreta por vía renal.

Indicaciones.

Asociado a otros agentes antieméticos está indicado en la prevención de las náuseas y vómitos agudos y tardíos asociados a la quimioterapia oncológica altamente emetógena.

Dosificación.

El esquema terapéutico se realiza por tres días asociando a aprepitant con un corticosteroide y un antagonista de 5-HT3. Se recomienda 125mg por vía oral 1 hora antes de iniciar la quimioterapia oncológica (día 1) y 80mg por vía oral en dosis única por la mañana los días 2 y 3. La ingesta del fármaco puede hacerse en ayunas o con los alimentos. No se requiere modificar la posología en sujetos con insuficiencia renal (incluidos los sometidos a diálisis) ni con insuficiencia hepática de grado leve o moderado.

Precauciones y advertencias.

Aprepitant podría reducir la eficacia de los anticonceptivos orales, aconsejándose a los pacientes que usen otros métodos alternativos. Deberá evitarse el empleo concomitante con aquellos fármacos que sufren biotransformación metabólica a través de la isoenzima CYP3A4 (docetaxel, paclitaxel, ifosfamida, vinorelbina, vinblastina, vincristina, etopósido, etc.). No se deberá emplear aprepitant por largos períodos de tiempo o en forma crónica. No se ha establecido su inocuidad durante el embarazo y la lactancia ni en pacientes pediátricos.

Interacciones.

El uso asociado con warfarina, tolbutamida, fenitoína podría reducir los niveles plasmáticos de estos fármacos por alterar su biotransformación metabólica. En pacientes anticoagulados con warfarina el tiempo de protrombina deberá vigilarse estrechamente, en especial a los 7 a 10 días después de iniciado el tratamiento de 3 días con aprepitant con cada ciclo de quimioterapia. La asociación con dexametasona produce un aumento significativo del área bajo la curva del corticoide aconsejando reducir un 50% la dosis oral de dexametasona. Con respecto a la metilprednisolona deberá reducirse el 25% de la dosis cuando se emplea por vía IV, y un 50% cuando se emplea la vía oral. La asociación con benzodiacepinas (midazolam, alprazolam y triazolam) que se metabolizan a través del sistema CYP3A4 puede llevar a un aumento de sus concentraciones plasmáticas. Como aprepitant es un sustrato del sistema enzimático CYP3A4 deberá ponerse especial atención con la asociación de fármacos que inhiben la actividad de esta isoenzima (itraconazol, ketoconazol, nefazodona, ritonavir, claritromicina, nelfinavir, diltiazem) ya que se aumentaría la concentración plasmática del antiemético. La asociación con fármacos inductores potentes de la actividad del sistema CYP3A4 (carbamazepina, fenitoína y rifampicina) podría generar una disminución de los niveles séricos de aprepitant y reducción de su eficacia terapéutica. La asociación de aprepitant con paroxetina puede reducir el área bajo la curva en un 25% y la concentración máxima en un 20% de ambos fármacos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al fármaco. No asociar con terfenadina, astemizol, cisapride, pimozida, ya que la inhibición de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 por aprepitant podría elevar las concentraciones plasmáticas de estos agentes ocasionando graves o fatales consecuencias.

Sobredosificación.

En caso de sobredosis se indicará tratamiento de apoyo y sintomático. Aprepitant no se elimina por hemodiálisis.