Cidofovir

Acción terapéutica.

Antiviral.

Propiedades.

Es un análogo citidínico que presenta actividad in vitroe in vivofrente al citomegalovirus humano (HCMV), que pertenece a la familia Herpesviridae.El cidofovir entra en las células por endocitosis y es fosforilado a monofosfato y posteriormente a difosfato de cidofovir. Este metabolito activo suprime la replicación del CMV mediante inhibición selectiva de las polimerasas encargadas de la síntesis del DNA viral. El difosfato de cidofovir persiste dentro de las células con una vida media de 17 a 65 horas. Después de una selección in vitrode cultivos de CMV humanos resistentes a ganciclovir, se observó resistencia cruzada entre ganciclovir y cidofovir, con mutaciones seleccionadas por ganciclovir en el gen de DNA polimerasa del CMV. No se observó resistencia cruzada entre foscarnet y cidofovir con mutantes seleccionados por foscarnet, y los mutantes seleccionados por cidofovir presentaron mutación en el gen de DNA polimerasa y resistencia cruzada a ganciclovir, pero fueron sensibles a foscarnet. La vía principal de eliminación de cidofovir es por excreción renal como droga inalterada, mediante filtración glomerular y secreción tubular.

Indicaciones.

Retinitis por citomegalovirus en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) y sin alteración renal.

Dosificación.

Dosis inicial: 5mg/kg de peso corporal, administrados en infusión intravenosa a velocidad constante durante 1 hora, una vez por semana durante dos semanas consecutivas. Dosis de mantenimiento: 5mg/kg de peso corporal, administrados en infusión intravenosa a una velocidad constante durante 1 hora, una vez cada dos semanas.

Reacciones adversas.

Las principales reacciones adversas incluyen proteinuria, astenia, náuseas, vómitos, erupción cutánea, neutropenia, fiebre, disnea, neumonía, uveítis e iritis.

Precauciones y advertencias.

Ha sido formulado solamente para infusión intravenosa y no debe administrarse por inyección intraocular. Puesto que no se ha establecido la inocuidad y eficacia de cidofovir, se recomienda no administrar en pacientes mayores de 60 años, neonatos, menores de 18 años y personas con enfermedad hepática. Antes de administrar cada dosis de cidofovir, realizar recuentos leucocitarios, incluido el recuento diferencial de neutrófilos, y someter al paciente a exámenes oftalmológicos regulares. Con el propósito de reducir al mínimo la nefrotoxicidad potencial de cidofovir se aconseja, antes de cada infusión, administrar probenecid por vía oral y prehidratar al paciente con solución salina intravenosa. Se debe administrar 2g de probenecid 3 horas antes de la dosis de cidofovir y 1g a las 2 y a las 8 horas de completarse la infusión de 1 hora de cidofovir (hasta un total de 4g). Además, para disminuir las náuseas y/o vómitos asociados con la administración de probenecid, se aconseja la ingesta de alimentos antes de recibir cada dosis; puede ser necesario administrar un antiemético. En pacientes que desarrollen síntomas alérgicos o de hipersensibilidad al probenecid, se recomienda administrar un antihistamínico apropiado y/o paracetamol. Los pacientes que por diversas razones no puedan recibir probenecid, no deben ser tratados con cidofovir y solamente se puede reconsiderar su uso cuando los beneficios potenciales de tratamiento excedan los riesgos potenciales. Además de probenecid, los pacientes deben recibir un total de un litro de solución salina al 0,9% por vía intravenosa, inmediatamente antes de cada infusión de cidofovir. Los pacientes que puedan tolerar la carga adicional de líquidos podrían recibir hasta un total de 2 litros de solución salina al 0,9%, por vía intravenosa, con cada dosis de cidofovir. El primer litro de solución salina debe administrarse por infusión durante un período de 1 hora, inmediatamente antes de la infusión de cidofovir, y el segundo litro, si se administra, debe darse durante un período de 1 a 3 horas, simultáneamente con la infusión de cidofovir o comenzando inmediatamente después de ésta. Se recomienda controlar los valores de creatinina en suero y proteínas en orina antes de cada administración de cidofovir. El tratamiento no debe iniciarse en pacientes con valores de creatinina sérica mayores de 133mmol/l (>1,5mg/dl), clearance de creatinina ≤ 0,92ml/seg (≤ 55ml/min) o proteinuria ≥ 2 + (≥ 100mg/dl), ya que se desconocen las dosis óptimas de inducción y mantenimiento en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. El tratamiento debe suspenderse y se recomienda hidratación intravenosa si la creatinina sérica aumenta en ≥ 44mmol/l (≥ 0,5mg/dl) o si aparece una proteinuria persistente, indicador precoz y sensible de la nefrotoxicidad inducida por cidofovir. La inocuidad no ha sido evaluada en pacientes tratados con otros agentes potencialmente nefrotóxicos conocidos; se recomienda suspender el tratamiento con agentes potencialmente nefrotóxicos al menos 7 días antes de comenzar la terapia con cidofovir. En pacientes con diabetes mellitus, debido al mayor riesgo de desarrollar hipotonía ocular. Los pacientes varones deben utilizar métodos anticonceptivos de barrera durante y por 3 meses después del tratamiento con cidofovir, ya que se demostró que produce reducción del peso de los testículos e hipospermia en los animales. Los estudios preclínicos en animales demostraron que la nefrotoxicidad fue la principal toxicidad limitante de la dosis de cidofovir. Además, cidofovir debe ser considerado en humanos como un carcinógeno potencial ya que se observó un aumento significativo de adenocarcinomas mamarios en ratas hembras y de carcinomas de la glándula de Zymbal en ratas machos y hembras luego de su administración. En varios estudios in vivoe in vitrose ha demostrado que cidofovir es mutagénico y embriotóxico en ratas y conejos. No administrar a mujeres durante el embarazo y la lactancia.

Interacciones.

El probenecid interactúa con el metabolismo o la secreción tubular renal de muchas drogas tales como paracetamol, aciclovir, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, ácido aminosalicílico, barbitúricos, benzodiazepinas, bumetanida, clofibrato, metotrexato, famotidina, furosemida, agentes antiinflamatorios no esteroides, teofilina y zidovudina. Los pacientes tratados con zidovudina deben suspenderla temporalmente o reducir su dosis en un 50% en los días en que se les administre cidofovir, ya que el probenecid reduce el metabolismo de la zidovudina. Las interacciones con probenecid y los medicamentos anti-HIV, incluidos los inhibidores de proteasa HIV, no han sido investigados en estudios clínicos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la droga, tratamiento concomitante con drogas potencialmente nefrotóxicas e insuficiencia renal determinada por creatinina sérica >133mmol/l ( >1,5mg/dl), clearance de creatinina ≤0,92ml/seg (≤55ml/min) o proteinuria ≥100mg/dl.

Sobredosificación.

En caso de sobredosis, se recomienda administrar probenecid y someter al paciente a una intensa hidratación durante 3 a 7 días.