Dapoxetina

Acción terapéutica.

Inhibidor de la recaptación neuronal de serotonina.

Propiedades.

Acción farmacológica: dapoxetina inhibe la recaptación neuronal de serotonina con posterior potenciación de la neurotransmisión pre y post sináptica. La eyaculación humana depende fundamentalmente del Sistema Nervioso Simpático. Se origina en el centro reflejo medular y pasando por el tronco encefálico a algunos núcleos del encéfalo (núcleos preóptico medial y paraventricular) luego se produce la respuesta motora postganglionar eyaculatoria. La dapoxetina modula el reflejo eyaculador, prolongando la latencia de la descarga de la neurona motora pudenda. Farmacocinética: dapoxetina se absorbe rápidamente luego de la administración oral alcanzando su concentración plasmática máxima (Cmáx) en 1-2 horas. Su biodisponibilidad es del 42% (entre 15% y 76%). Los alimentos ricos en grasas retardan su absorción levemente, sin significado clínico. El 99% se une a proteínas plasmáticas. Su metabolito activo es la desmetildapoxetina. La vida media es de 19 horas. Dapoxetina utiliza para su transformación metabólica los sistemas enzimáticos CYP2D6, CYP3A4 y la flavina monooxigenasa (FMO1). Se biotransforma ampliamente por N-oxidación, N-desmetilación, metilhidroxilación, glucuronización y sulfatación. Dapoxetina se elimina principalmente por orina como metabolitos conjugados.

Indicaciones.

Tratamiento de la eyaculación precoz en varones de 18 a 64 años de edad.

Dosificación.

La dosis recomendada es de 30 mg, tomada aproximadamente 1 a 3 horas antes de la actividad sexual. Si el efecto es insuficiente la dosis puede ser aumentada a 60 mg. Si el paciente ha tenido una reacción ortostática con la dosis de inicio, no se aumentará a 60 mg. La máxima frecuencia de administración es de una vez cada 24 horas. Dapoxetina puede tomarse con o sin alimentos y con abundante líquido. El comprimido debe tragarse entero. Debido a los probables síntomas prodrómicos de mareos y vértigo o síncope los pacientes no deben conducir vehículos ni operar maquinaria riesgosa luego de la ingesta de dapoxetina. Dosis máxima: 60 mg / día.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia durante los ensayos clínicos fueron síncope, hipotensión ortostática, cefaleas, mareos, náuseas, diarrea, insomnio y cansancio. Los acontecimientos adversos más frecuentes que motivaron la interrupción de la administración fueron las náuseas (2,2%) y los mareos (1,2%). Neuropsiquiátricas: mareo, cefalea, insomnio, ansiedad, agitación, inquietud, disminución de la libido, pesadillas, somnolencia, trastorno de atención, temblor, parestesias, depresión, nerviosismo, bruxismo, euforia, indiferencia, apatía, insomnio parcial (de inicio o de mantenimiento), anorgasmia, confusión, desorientación, disgeusia, hipersomnia, letargo, sedación, síncope vasovagal, acatisia. Oculares: visión borrosa, midriasis, trastornos de la visión. Auditivas: tinitus, vértigo. Cardiovasculares: rubefacción, bloqueo sinusal, bradicardia sinusal, taquicardia, hipotensión, hipertensión sistólica, hipotensión ortostática. Respiratorias: congestión sinusal, bostezos. Gastrointestinales: náuseas, diarrea, sequedad bucal, vómitos, constipación, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia, distensión abdominal, molestia epigástrica o abdominal, urgencia en la defecación. Piel y faneras: hiperhidrosis, prurito, sudoración fría. Urogenitales: disfunción eréctil, insuficiencia eyaculatoria, parestesia genital masculina. Generales: fatiga, irritabilidad, astenia, sensación de calor, sensación de borrachera.

Precauciones y advertencias.

La combinación de alcohol con dapoxetina puede aumentar los efectos neurocognitivos relacionados con el alcohol y también puede aumentar los efectos adversos neurocardiogénicos como síncope, con el consiguiente aumento del riesgo de lesión accidental; por lo tanto, se advertirá a los pacientes que eviten el alcohol mientras estén tomando dapoxetina. Pacientes con insuficiencia renal: se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Antes de iniciar el tratamiento, el médico debe realizar una exhaustiva historia clínica relacionada con antecedentes de hipotensión ortostática previa y realizar una prueba ortostática de presión. En caso de existir alguna reacción ortostática no se podrá utilizar dapoxetina. Debido a la posibilidad de padecer síntomas como mareos, vértigo, síncope, náuseas, hiperhidrosis, palpitaciones, confusión, astenia, que ocurren dentro de las 3 horas de la ingesta, se debe evitar conducir vehículos o maquinarias riesgosas durante este período. Ante la aparición de estos síntomas se debe enseñar al paciente a acostarse de tal forma que la cabeza esté más baja que el resto del cuerpo hasta que pasen los síntomas. Los pacientes deben ser advertidos sobre no utilizar dapoxetina en combinación con drogas. Las drogas con actividad serotoninérgica tales como ketamina, metilenedioximetanfetamina (MDMA) y dietilamida del ácido lisérgico (LSD) pueden dar lugar a reacciones potencialmente graves si se combinan con dapoxetina. Estas reacciones incluyen, pero no están limitadas a, arritmia, hipertermia y síndrome serotoninérgico. La administración de dapoxetina con drogas con propiedades sedativas tales como narcóticos y benzodiacepinas puede aumentar adicionalmente la somnolencia y el mareo. Los ISRS pueden reducir el umbral de convulsión. Se debe supervisar cuidadosamente a pacientes con epilepsia controlada. El uso de antidepresivos con indicación aprobada en adultos con Trastorno Depresivo Mayor y otras condiciones psiquiátricas deberá establecerse en un marco terapéutico adecuado a cada paciente en particular. Esto incluye que la indicación sea hecha por especialistas que puedan monitorear rigurosamente la emergencia de cualquier signo de agravamiento o aumento de la ideación suicida, así como también cambios conductuales con síntomas del tipo de ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad (agresividad), impulsividad, acatisia, hipomanía y manía. Los pacientes con enfermedades cardiovasculares tienen aumentado el riesgo de sufrir síncope. No está recomendado dapoxetina en pacientes con trastorno bipolar, maníacos, hipomaníacos y se suspenderá la medicación en pacientes que presenten síntomas similares a estos trastornos. Los varones con signos y síntomas subyacentes de depresión deben ser evaluados antes de su tratamiento con dapoxetina. Se han comunicado casos de trastornos hemorrágicos con ISRS. Se aconseja precaución a los pacientes que usen dapoxetina cuando utilicen simultáneamente medicamentos que afecten la función plaquetaria (por ej. antipsicóticos atípicos, fenotiacina, ácido acetilsalicílico, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), antiplaquetarios) o con anticoagulantes (por ej. warfarina); así como en pacientes con antecedentes hemorrágicos o de la coagulación.

Interacciones.

Inhibidores de la PDE5: dapoxetina debe ser prescripto con precaución en pacientes que utilizan inhibidores de la PDE5 (sildenafil, tadalafil) debido a una posible reducción de la tolerancia ortostática (hipotensión ortostática). Tamsulosina: dapoxetina debe ser administrado con precaución en pacientes que utilizan antagonistas de los receptores alfa adrenérgicos debido a la posibilidad de reducir la tolerancia ortostática. Etanol: la combinación de alcohol con dapoxetina puede aumentar estos efectos relacionados con el alcohol y también puede aumentar los efectos adversos neurocardiogénicos como síncope, con el consiguiente aumento del riesgo de lesión accidental; por lo tanto, se advertirá a los pacientes que eviten el alcohol mientras estén tomando dapoxetina. Inhibidores de la monoaminooxidasa: en pacientes tratados con un ISRS combinado con un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) se han comunicado reacciones graves, incluso mortales, incluyendo hipertermia, rigidez, mioclonía, inestabilidad vegetativa con posibles fluctuaciones rápidas de los parámetros vitales y cambios del estado mental como agitación extrema que progresa a delirio y coma. Estas reacciones también se han notificado en pacientes que han dejado de recibir ISRS recientemente y que han empezado a recibir un IMAO. En algunos casos hubo manifestaciones que recordaban al síndrome maligno por neurolépticos. Los datos de los efectos del uso combinado de un ISRS con IMAO en animales indican que estos medicamentos pueden actuar de manera sinérgica para elevar la presión arterial y producir una conducta de excitación. Por consiguiente, dapoxetina no debe utilizarse en combinación con un IMAO ni en los 14 días siguientes a la suspensión del tratamiento con un IMAO. Tampoco se podrán administrar IMAO en los 7 días siguientes al cese del tratamiento con dapoxetina. Interacción con la tioridazina: la administración de tioridazina sola prolonga el intervalo QTc, lo que se asocia a arritmias ventriculares graves. Parece que los medicamentos que inhiben la isoenzima CYP2D6, como la dapoxetina, inhiben el metabolismo de la tioridazina; y el consiguiente aumento de la concentración de tioridazina aumenta la prolongación del intervalo QTc. Dapoxetina no debe utilizarse en combinación con tioridazina en los 14 días siguientes a la suspensión del tratamiento con tioridazina. Tampoco se podrá administrar tioridazina en los 7 días siguientes al cese del tratamiento con dapoxetina. Medicamentos/plantas medicinales con efectos serotoninérgicos: la administración conjunta con medicamentos / plantas medicinales serotoninérgicos (como IMAO, L-triptófano, triptanos, tramadol, linezolida, ISRS, IRSA, litio y preparados con hipérico (Hypericum perforatum))puede producir efectos asociados a la serotonina. Dapoxetina no debe utilizarse a la vez que otros ISRS, IMAO u otros medicamentos/plantas medicinales serotoninérgicos o en 14 días posteriores a la suspensión del tratamiento con estos medicamentos/plantas medicinales. De manera similar, estos medicamentos/ plantas medicinales no deben ser administrados en los 7 días posteriores a la interrupción de dapoxetina. Efectos de la administración concomitante de medicamentos sobre la farmacocinética de dapoxetina: Medicamentos metabolizados por la CYP3A4: el aumento de la actividad de la CYP3A4 puede tener importancia clínica en algunos pacientes tratados concomitantemente con un medicamento metabolizado principalmente por la CYP3A4 y con un estrecho margen terapéutico. Por lo tanto, está contraindicada la utilización concomitante de dapoxetina y de inhibidores potentes del CYP3A4 como ketoconazol, itraconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, nefazodona, nelfinavir y atazanavir. Inhibidores moderados de la CYP3A4: el tratamiento concomitante con inhibidores moderados de la CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, claritromicina, fluconazol, amprenavir, fosaprenavir, aprepitant, verapamil, diltiazem) puede también ocasionar un aumento significativo en la exposición de dapoxetina y desmetildapoxetina, especialmente en metabolizadores pobres del CYP2D6. La dosis máxima de dapoxetina debe ser de 30 mg si dapoxetina se combina con cualquiera de estos fármacos. Estas dos medidas aplican a todos los pacientes a menos que se haya verificado mediante geno o fenotipificación de que el paciente es un metabolizador rápido. En pacientes en los que se ha verificado que son metabolizadores rápidos de la CYP2D6, se recomienda una dosis máxima de 30 mg si la dapoxetina se combina con un inhibidor potente del CYP3A4 y se deberá tener precaución si se toma dapoxetina en dosis de 60 mg concomitantemente con un inhibidor moderado de CYP3A4. Inhibidores de CYP2D6: el aumento de la Cmáx y el ABC de la fracción activa puede estar notoriamente aumentada en una parte de la población que carece de la enzima CYP2D6 funcional, es decir metabolizadores lentos del CYP2D6, o en combinación con inhibidores potentes del CYP2D6. Esto puede dar lugar a un aumento de la incidencia y la gravedad de los efectos adversos dosis-dependientes.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o cualquier componente de la fórmula. Enfermedades cardíacas significativas como: insuficiencia cardíaca (NYHA clase II-IV). Alteraciones de la conducción no tratadas con marcapasos permanente (bloqueo A-V de segundo o tercer grado, síndrome de disfunción sinusal). Cardiopatía isquémica. Valvulopatía significativa. Está contraindicado el tratamiento concomitante con antidepresivos, incluyendo ISRS e IRSA. No se recomienda suspender tratamientos previos con antidepresivos para iniciar tratamiento con dapoxetina para eyaculación precoz. Tratamiento concomitante con IMAO, tioridazina, otros inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos u otros medicamentos o plantas con efectos serotoninérgicos (ej. triptófano, triptanos, tramadol, linezolina, litio, hierba de San Juan). Tratamiento concomitante con: inhibidores potentes al CYP3A4 como ketoconazol, itraconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, nefazodona, nelfinavir, atazanavir, etc. Embarazo y efectos teratogénicos: no está indicado en mujeres. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo o el desarrollo embrionario/fetal. Dapoxetina no debe administrarse a menores de 18 años ni en mayores de 65 años. No se recomienda utilizar dapoxetina en pacientes con insuficiencia renal grave. Pacientes con insuficiencia hepática: dapoxetina está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave (Clasificación Child-Pugh B o C).