Drospirenona + etinilestradiol

Acción terapéutica.

Anticonceptivo oral.

Propiedades.

Los anticonceptivos orales combinados (AOC) actúan mediante la supresión de las gonadotrofinas. Su mecanismo de acción principal es la inhibición de la ovulación, pero poseen otros efectos que incluyen cambios en el moco cervical (dificultando la entrada de los espermatozoides al útero) y en el endometrio. La drospirenona es un análogo de la espironolactona con actividad antimineralocorticoide. Los estudios preclínicos realizados en animales e in vitro han mostrado que no presenta actividad androgénica, estrogénica, glucocorticoide ni antiglucocorticoide, pero posee actividad antiandrogénica. Administrada por vía oral, la drospirenona se absorbe rápidamente y casi en su totalidad y su biodisponibilidad oscila entre el 76 y el 85% y no es modificada por la ingesta concomitante de alimentos. La drospirenona se une a la albúmina sérica, pero no a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) ni a la globulina fijadora de corticoides (CBG). Sólo del 3% al 5% de la concentración total sérica está presente en forma libre y el 95-97% unido a la albúmina. El aumento de la SHBG inducido por el etinilestradiol no afecta la unión de la drospirenona a las proteínas plasmáticas. La drospirenona se metaboliza completamente y los principales metabolitos, que se forman sin la intervención del sistema P450, son la forma ácida de la drospirenona y el 4,5-dihidro-drospirenona-3-sulfato. No se excreta en forma inalterada, sus metabolitos se eliminan principalmente por vía biliar y en menor medida, por orina. El etinilestradiol se absorbe rápida y completamente tras su administración oral. Se alcanzan concentraciones séricas máximas de aproximadamente 54-100pg/ml después de 1-2 horas. Durante la absorción y el primer paso hepático, se metaboliza extensamente, lo que resulta en una biodisponibilidad oral media del 45%, con una variación interindividual importante (20-65%). La ingestión concomitante de alimentos redujo la biodisponibilidad del etinilestradiol aproximadamente en un 25%. El etinilestradiol se une en gran medida, pero de forma inespecífica, a la albúmina sérica (98%) e induce un aumento de las concentraciones séricas de SHBG. Es sometido a conjugación presistémica tanto en la mucosa del intestino delgado como en el hígado y metabolizado principalmente por hidroxilación aromática, pero con formación de diversos metabolitos hidroxilados y metilados, que están presentes como metabolitos libres y como conjugados con glucurónidos y sulfato. Las concentraciones séricas de etinilestradiol disminuyen en dos fases de eliminación, caracterizadas por vidas medias de 1 hora y 10-20 horas, respectivamente. El etinilestradiol no se elimina en forma inalterada; la proporción de eliminación urinaria/biliar de los metabolitos del etinilestradiol es de 4/6. La vida media de excreción de los metabolitos es de 1 día aproximadamente.

Indicaciones.

Inhibición de la ovulación.

Dosificación.

Dosis usual: vía oral, drospirenona 3mg-etinilestradiol 0,03mg por día aproximadamente a la misma hora durante 28 días consecutivos. La hemorragia por deprivación comienza a los 2-3 días después de iniciar el tratamiento. Si no se ha usado ningún anticonceptivo hormonal previamente (en el mes anterior), se empezarán a tomar el día 1 del ciclo natural de la mujer (el primer día de la hemorragia menstrual). También se puede empezar en los días 2°-5° pero en ese caso se recomienda utilizar adicionalmente en el primer ciclo un método de barrera durante los 7 primeros días de toma de drospirenona-etinilestradiol. Para sustituir a otro anticonceptivo oral combinado (AOC), se debe empezar el tratamiento preferiblemente el día siguiente al de la última toma del AOC anterior. Para sustituir un método que utiliza progestágeno sólo (minipíldora, inyección, implante) o un sistema intrauterino (SIU) de liberación de progestágeno, se puede sustituir la minipíldora cualquier día o si se trata de un implante o de un SIU, el mismo día de su retiro o si se trata de un inyectable, cuando corresponda la siguiente inyección), pero en todos los casos se recomienda utilizar un método de barrera durante los 7 primeros días de toma de drospirenona-etinilestradiol.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes ( >1/100) incluyen alteración del ciclo menstrual, metrorragias, cefaleas, depresión, náuseas, candidiasis vaginal, leucorrea. Menos frecuentemente se observan modificaciones en la libido y vaginitis. Por otro lado, pacientes que utilizan anticonceptivos orales (AOC) informan sobre el padecimiento de los siguientes efectos adversos: patologías tromboembólicas; elevación de la presión arterial.

Precauciones y advertencias.

Se debe evaluar la relación riesgo/beneficio del uso de drospirenona-etinilestradiol en los siguientes cuadros clínicos: enfermedades tromboembólicas como infarto del miocardio, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar. El riesgo de eventos tromboembólicos o de un accidente cerebrovascular aumenta con los siguientes factores: edad; tabaquismo (con un consumo importante y mayor edad el riesgo aumenta más, especialmente en mujeres mayores de 35 años); antecedentes familiares positivos (tromboembolismo venoso o arterial en un hermano o progenitor a edad relativamente temprana); obesidad (índice de masa corporal mayor de 30kg/m2); dislipoproteinemia, hipertensión; migraña; valvulopatía cardíaca; fibrilación auricular; inmovilización prolongada, cirugía mayor, cualquier intervención quirúrgica en las piernas o traumatismo mayor. En este último caso, es aconsejable suspender el uso de drospirenona-etinilestradiol y no reanudarlo hasta dos semanas después de que se recupere completamente la movilidad. Otras entidades médicas que se han asociado a eventos circulatorios adversos son: diabetes mellitus, lupus eritematoso sistémico, síndrome urémico-hemolítico, enfermedad inflamatoria intestinal crónica (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) y anemia de células falciformes. El aumento de la frecuencia o la intensidad de la migraña durante el uso de drospirenona-etinilestradiol (que puede ser el pródromo de un evento cerebrovascular) puede obligar a la suspensión inmediata del tratamiento. Los factores bioquímicos que pueden indicar una predisposición hereditaria o adquirida a la trombosis arterial o venosa son la resistencia a la proteína C activada (PCA), la hiperhomocisteinemia, la deficiencia de antitrombina III, la deficiencia de proteína C, la deficiencia de proteína S, los anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico). Hasta el momento, no se ha hallado una relación causal entre el uso de drospirenona-etinilestradiol y el desarrollo de cáncer de mama. Puesto que, durante el uso de AOC, se han observado en raras ocasiones tumores hepáticos (benignos, y más raramente malignos), se aconseja considerar la posibilidad de un tumor hepático en el diagnóstico diferencial de mujeres que toman AOC y presentan dolor abdominal superior intenso, aumento de tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal. Se aconseja administrar con precaución a pacientes con hipertrigliceridemia o con antecedentes familiares de dicho trastorno, ya que pueden tener mayor riesgo de pancreatitis. A pesar que el efecto antimineralocorticoide de la drospirenona puede contrarrestar la hipertensión arterial inducida por el etinilestradiol observado en mujeres normotensas, algunos pacientes padecen hipertensión durante el tratamiento. Aunque no se ha demostrado de forma concluyente que exista una asociación, se ha informado que las siguientes patologías ocurren o empeoran con el uso de AOC: ictericia y/o prurito relacionados con colestasis; formación de cálculos biliares; porfiria; lupus eritematoso sistémico; síndrome urémico-hemolítico; corea de Sydenham; herpes gravídico. Los trastornos agudos o crónicos de la función hepática pueden obligar a suspender el uso de AOC hasta que los marcadores de función hepática retornen a valores normales. La recurrencia de una ictericia colestásica que se haya presentado por primera vez durante el embarazo o durante el uso previo de esteroides sexuales obliga a suspender los AOC. Se aconseja realizar monitoreos periódicos de las pacientes diabéticas durante el uso de drospirenona-etinilestradiol. Estudios clínicos han asociado el empleo de AOC con la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Puesto que las pacientes pueden padecer cloasma ocasionalmente, principalmente aquellas con antecedentes de cloasma gravídico, se recomienda a las mujeres con tendencia al cloasma evitar la exposición al sol o a los rayos ultravioleta mientras utilicen drospirenona-etinilestradiol. La evaluación de cualquier hemorragia irregular sólo tendrá sentido tras un intervalo de adaptación de unos tres ciclos ya que todos los AOC pueden dar lugar a hemorragias irregulares (manchado o hemorragia por disrupción), especialmente durante los primeros meses de uso. Si las irregularidades de sangrado persisten o se producen tras ciclos que antes eran regulares, deberán considerarse posibles causas no hormonales e indicar medidas diagnósticas apropiadas para excluir trastornos malignos o embarazo. No emplear durante el embarazo y la lactancia.

Interacciones.

La administración concomitante con sustancias que inducen las enzimas hepáticas microsomales, tales como fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina y posiblemente también oxcarbazepina, topiramato, felbamato, ritonavir, griseofulvina y productos que contengan Hypericum perforatum(hierba de San Juan), producen un aumento de la depuración de drospirenona-etinilestradiol. Durante el período de administración concomitante y los 28 días siguientes a la suspensión del tratamiento con estas sustancias se aconseja utilizar temporalmente un método de barrera además de la asociación drospirenona-etinilestradiol o utilizar otro método anticonceptivo. La administración simultánea con antibióticos (pe. penicilinas, tetraciclinas) puede disminuir la circulación enterohepática, y por lo tanto reducir las concentraciones de etinilestradiol. Durante el período de administración concomitante y hasta 7 días siguientes a la suspensión del tratamiento con estas sustancias (excepto rifampicina y griseofulvina) se aconseja utilizar temporalmente un método de barrera además de la asociación drospirenona-etinilestradiol o utilizar otro método anticonceptivo. El ácido ascórbico y el paracetamol pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de algunos estrógenos sintéticos, posiblemente inhibiendo su conjugación. La coadministración de atorvastatina y AOC aumenta los valores del área bajo la curva de etinilestradiol en, aproximadamente, 20%. El etinilestradiol puede inhibir el metabolismo de ciclosporina, prednisolona y teofilina. Se ha observado una disminución en las concentraciones plasmáticas de paracetamol y un incremento en la eliminación de morfina y clofibrato, cuando estas sustancias eran administradas junto con AOC. La administración conjunta de drospirenona-etinilestradiol con sustancias como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), antagonistas del receptor de angiotensina II, ciertos antiinflamatorios no esteroides (indometacina), diuréticos ahorradores de potasio y antagonistas de la aldosterona, podrían incrementar la potasemia, por ello se recomienda administrar con precaución.

Contraindicaciones.

Enfermedad o antecedentes de patología tromboembólica (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, infarto del miocardio, accidente cerebrovascular; ataque isquémico transitorio, angina de pecho); migraña con síntomas neurológicos focales; diabetes mellitus con compromiso vascular; presencia de múltiples factores de riesgo de trombosis arterial o venosa; insuficiencia adrenal; ictericia colestásica del embarazo o antecedentes de ictericia previa a la utilización de anticonceptivos orales combinados; antecedentes de pancreatitis si se asocia con hipertrigliceridemia importante; insuficiencia hepática grave; insuficiencia renal severa; tumores hepáticos (benignos o malignos); neoplasias; hormonodependientes (mama, útero, ovario); metrorragias; embarazo conocido o sospecha del mismo; hipersensibilidad conocida a las sustancias.

Sobredosificación.

No existe antídoto y el tratamiento debe ser sintomático.