Mibefradil

Acción terapéutica.

Antihipertensivo, antianginoso.

Propiedades.

Es un nuevo agente bloqueante de los canales del calcio (calcioantagonista) que específica y selectivamente bloquea los canales tipo "T" localizados en las células del músculo liso vascular y del nódulo sinoauricular. Estos canales a diferencia de los "L" son de bajo voltaje y su bloqueo con mibefradil es transitorio. Debido a su localización preferencial en el nivel vascular y muy poco en el del músculo cardíaco, se logra una vasodilatación coronaria y periférica selectiva con ausencia de taquicardia refleja (efecto inotrópico negativo). En dosis de 50mg/día controla los valores tensionales durante las 24 horas. Los estudios publicados han mostrado un menor índice de edemas periféricos que los provocados por los calcioantagonistas clásicos (nifedipina) y nuevos (amlodipina). El mibefradil es un vasodilatador arterial periférico que al modular el flujo de entrada de calcio, en las células del músculo liso vascular y en menor medida en el miocito, reduce la resistencia vascular periférica y de ese modo la hipertensión arterial. El único sitio de unión es en el nivel tanto de los canales T dependientes de bajo voltaje como en los canales L dependientes de alto voltaje y no interactúa con el sitio de ligadura de los didropiridínicos. Mibefradil no provoca taquicardia refleja sino más bien un ligero descenso de la frecuencia cardíaca. La acción antihipertensiva fue comprobada en la posición sentada, de pie y supina. El inicio de la acción es gradual y su efecto máximo se alcanza en 1-2 semanas. No se han señalado fenómenos de tolerancia ni efecto rebote tras la suspensión del tratamiento. Se absorbe en forma rápida y completa luego de su administración por vía oral, con una biodisponibilidad del 70% que no varía si el fármaco se administra con los alimentos. Debido a que se metaboliza antes de alcanzar la circulación sistémica (efecto de primer paso) la biodisponibilidad del fármaco disminuye en los tratamientos prolongados, para llegar a un equilibrio a las pocas semanas. Se une en gran proporción a las proteínas (99%) y tiene doble metabolización: hidrolisis (metabolito alcohólico) y oxidación por el citocromo P450. En tratamientos prolongados la vía oxidativa pierde importancia y aumenta la del metabolito alcohólico. Su eliminación es biliar (75%) y urinaria (25%), y menos del 3% se excreta sin modificaciones por orina.

Indicaciones.

Hipertensión arterial leve, moderada o severa (o de causa renal). Tratamiento de la angina de pecho crónica estable. Cardiopatía isquémica.

Dosificación.

En hipertensión arterial: 50mg una vez por día, pero se pueden administrar hasta 100mg en casos necesarios. En angina de pecho crónica estable: 50mg una vez al día. Un aumento a 100mg dependerá de la respuesta clínica. La ingestión es independiente de los alimentos; puede administrarse antes, durante o después de una comida.

Reacciones adversas.

El fármaco es bien tolerado y los efectos secundarios que se presentaron fueron leves y transitorios. Se observaron astenia, mareos, fatiga, edemas periféricos y, muy rara vez, bradicardia sintomática o bloqueo AV de segundo grado.

Precauciones y advertencias.

Por su acción vasodilatadora gradual no se observó hipotensión luego de la primera dosis, pero se debe emplear con precaución en sujetos con estenosis aórtica severa. En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva los antagonistas cálcicos se emplearán con cautela. En pacientes con disfunción hepática no se han detectado cambios farmacocinéticos importantes; sin embargo, como se elimina preferentemente por vía biliar se aconseja vigilar la presión arterial y la frecuencia cardíaca en sujetos con hepatopatías severas. No se ha establecido la eficacia y seguridad en niños. No se han establecido efectos específicos sobre la capacidad de conducir vehículos o utilizar maquinarias. No se han realizados estudios bien controlados durante el embarazo y la lactancia y es por ello que en esos casos sólo se utilizará si el beneficio para la madre justifica el posible riesgo para el feto.

Interacciones.

No se han observado con atenolol, enalapril, teofilina o cimetidina. En un 20%-30% de sujetos digitalizados se observaron pequeñas elevaciones plasmáticas de digoxina. El mibefradil interactúa con otras drogas que son metabolizadas por el citocromo P450. Con terfenadina puede elevar sus niveles séricos por consiguiente aumentar un 12% el intervalo QT. Por ello no se debe asociar ante el riesgo potencial de arritmias cardíacas graves. También está contraindicada la asociación con cisapride o astemizol. Con ciclosporina A puede incrementar sus niveles hasta 2 veces el valor inicial, por lo que se aconseja monitoreo y ajuste de dosis. Con quinidina se han registrado elevaciones plasmáticas durante la administración de dosis únicas de ésta; sin embargo, el metabolito que es también activo fue reducido. Con metoprolol se observaron aumentos de los niveles séricos del betabloqueante, lo mismo que el AUC y su vida media. Se aconsejaría ajustar la posología de metoprolol.

Contraindicaciones.

Pacientes con síndrome del nódulo sinusal o con bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, sin marcapasos. Pacientes hipersensibles al mibefradil. Coadministración con terfenadina, cisapride o astemizol.

Sobredosificación.

No se ha registrado, pero por las características farmacológicas puede ocasionar colapso vascular, vasodilatación periférica, bradicardia y bloqueo AV de alto grado. En estos casos se realizará monitoreo cardiorrespiratorio e incluso se tomarán medidas de apoyo hemodinámico, hidratación, aminas vasoactivas. En casos de bradicardia o arritmias cardíacas se aconseja atropina, isoproterenol o marcapaso. El gluconato de calcio intravenoso puede ser efectivo para antagonizar los efectos de los antagonistas del calcio. El producto no es dializable.