Tacrina

Acción terapéutica.

Inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa.

Propiedades.

Es un agente inhibidor reversible de la colinesterasa, que en el nivel central aumenta las concentraciones de acetilcolina en la corteza cerebral; al mismo tiempo evita la degradación de la acetilcolina liberada por las neuronas colinérgicas aún no dañadas por el proceso degenerativo, que permanecen funcionantes. No existe evidencia de que la tacrina altere el curso evolutivo de la demencia. Administrada por vía oral se absorbe en forma rápida y alcanza concentraciones plasmáticas máximas en 1 a 2 horas. Los alimentos reducen su biodisponibilidad en un 30 a 40%, razón por la cual se recomienda su administración alejada de las comidas. Este colinomimético central sufre un intenso proceso de biotransformación hepática a cargo del sistema del citocromo P450 y se transforma en múltiples metabolitos que aún no han sido identificados. Su vida media de eliminación es de 2 a 4 horas, se liga a las proteínas en un 55% y las concentraciones séricas promedio son más elevadas en la mujer que en el hombre.

Indicaciones.

Demencia tipo Alzheimer leve o moderada.

Dosificación.

Las recomendaciones para la titulación de las dosis están basadas en la experiencia de los estudios clínicos. La frecuencia de la graduación de la dosis puede disminuirse si un paciente es intolerante al esquema de titulación recomendado más adelante. Sin embargo, no es aconsejable acelerar el plan de aumento de la dosis. Los aumentos no supervisados de las dosis de tacrina pueden traer serias consecuencias. Por lo tanto, los cambios en las dosis no deben llevarse a cabo en ausencia de instrucción directa de un médico. Luego del comienzo del tratamiento, o ante cualquier aumento de la dosis, en los pacientes debe observarse cuidadosamente la aparición de efectos adversos. La tacrina debe tomarse entre las comidas siempre que sea posible; sin embargo, ante el mínimo trastorno gastrointestinal debe tomarse con las comidas para mejorar la tolerancia. Si se administra con las comidas, puede esperarse una reducción aproximada de los niveles plasmáticos de droga de 30 a 40%. Iniciación del tratamiento: la dosis inicial de tacrina -clorhidrato de tacrina- es de 40mg/día (10mg, 4 veces por día). Esta dosis debe mantenerse por un mínimo de seis semanas con monitoreo semanal de los niveles de transaminasas. Es importante que la dosis no sea aumentada durante este período, debido a que el nivel de las transaminasas puede elevarse en forma tardía. Titulación de la dosis: luego de seis semanas de tratamiento con 40mg/día, la dosis de tacrina debe ser elevada a 80mg/día (20mg, cuatro veces por día) siempre que no haya elevaciones significativas de las transaminasas y el paciente tolere el tratamiento. Los pacientes deben ser titulados en dosis altas (120 y 160mg/día, en dosis divididas en un esquema de 4 veces por día) con intervalos de 6 semanas sobre la base de la tolerancia. Ajuste de la dosis: los niveles de transaminasas séricas (especialmente ALT/SGPT) deben monitorearse en forma semanal por lo menos durante las primeras 18 semanas de iniciado el tratamiento con tacrina, luego de lo cual la frecuencia del monitoreo puede disminuir a cada tres meses. El monitoreo semanal debe reanudarse al menos con un intervalo adicional de 6 semanas en cada ocasión en que la dosis de tacrina sea aumentada. El monitoreo semanal continuo (más allá de las 18 semanas) puede indicarse en pacientes con elevaciones modestas (más del doble del límite superior a lo normal). El ciclo de monitoreo completo y la secuencia de titulación de la dosis debe repetirse en caso de que un paciente suspenda el tratamiento con tacrina por más de 4 semanas.

Reacciones adversas.

Se han señalado náuseas, vómitos, agitación, anorexia, bradicardia, confusión mental, rash cutáneo, mialgias, diarrea, ataxia, dispepsia, vértigo y temblor, algunos de los cuales parecen ser dependientes de la dosis. Pueden detectarse elevaciones de las enzimas hepáticas (transaminasas, gammaglutaril transpeptidasa) y de la bilirrubina, razón por la cual se aconseja su control periódico, en especial en las primeras 18 semanas del tratamiento.

Precauciones y advertencias.

No se aconseja su empleo en pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática, enfermedad ulcerosa gastroduodenal, asma bronquial. Anestesia general: puede exagerar la relajación muscular inducida por la succinilcolina. No se pueden descartar efectos sobre la fertilidad, mutagénesis, teratogénesis y carcinogénesis. No existen estudios pediátricos adecuados y controlados que aseguren la eficacia y tolerancia del fármaco en niños. Se recomienda una estricta farmacovigilancia durante los primeros dos años a partir de su aprobación. Se aconseja controlar periódicamente (cada 8, 15, 30 y 90 días) el funcionamiento hepático.

Interacciones.

Puede aumentar la teofilinemia cuando se asocia con la administración de teofilina. La cimetidina puede incrementar la Cmáxy AUC de tacrina en el 54 al 64% de los pacientes. Puede interferir la actividad de los fármacos anticolinérgicos y potenciar el efecto de la succinilcolina, el betanecol o los inhibidores de la colinesterasa. No se registraron interacciones significativas con digoxina, diazepam, warfarina o antiácidos con aluminio o magnesio.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la droga. Antecedentes de hepatopatía aguda o crónica. Pacientes que hubieran desarrollado elevación de las trasaminasas o ictericia en exposiciones previas a la tacrina. Síndrome del nódulo sinusal. Insuficiencia renal. Antecedentes de úlcera gastroduodenal. Embarazo y lactación.

Sobredosificación.

Como en cualquier caso de sobredosis, deben utilizarse medidas generales de sostén. La sobredosis con inhibidores de la colinesterasa puede causar una crisis colinérgica caracterizada por náuseas y vómitos severos, salivación, sudoración, bradicardia, hipotensión, colapso y convulsiones. El aumento de la debilidad muscular es una posibilidad y puede causar la muerte si compromete los músculos respiratorios. Los anticolinérgicos terciarios, como la atropina, pueden utilizarse como un antídoto para la sobredosis de tacrina. Se recomienda el sulfato de atropina intravenoso titulado: dosis inicial de 1 a 2mg IV, con dosis siguientes basadas en la respuesta clínica. Se han informado aumentos atípicos en la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca con otros colinomiméticos cuando se coadministran con anticolinérgicos cuaternarios, como el glicopirrolato. No se sabe si la tacrina o sus metabolitos pueden eliminarse mediante diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal o hemofiltración). La dosis mortal promedio de tacrina, estimada luego de una dosis oral única en ratas, es de 40mg/kg o aproximadamente doce veces la dosis humana máxima recomendada de 160mg/día. Los signos de estimulación colinérgica, relacionados con la dosis, que se observaron en animales incluyeron vómitos, diarrea, sudoración, lagrimeo, ataxia, convulsiones, temblor y movimientos estereotipados de cabeza y cuerpo.