Valganciclovir

Acción terapéutica.

Antiviral.

Propiedades.

Es un profármaco del ganciclovir, que administrado por vía oral, se transforma rápidamente en ganciclovir por la acción de estearasas intestinales y hepáticas. El ganciclovir es un análogo sintético de la 2'-desoxiguanosina, que actúa inhibiendo in vitroe in vivola replicación de los virus herpéticos. Los virus humanos sensibles a esta sustancia son el citomegalovirus (CMV) humano, virus herpes simple tipos 1 y 2, virus del herpes-zoster y virus de la hepatitis B. En las células infectadas por CMV, el ganciclovir es fosforilado inicialmente a monofosfato de ganciclovir por la proteinquinasa vírica UL97. Posteriormente, las quinasas celulares lo fosforilan a trifosfato de ganciclovir, el cual se metaboliza lentamente en el interior celular. Puesto que fosforilación depende en gran medida de la quinasa del virus, la fosforilación del ganciclovir tiene lugar preferentemente en las células infectadas. La actividad antiviral del ganciclovir se produce por inhibición casi total de la síntesis del DNA viral, ya que el trifosfato de ganciclovir se incorpora al DNA viral en reemplazo del trifosfato de desoxiguanosina e impide la elongación del DNA por la polimerasa del virus. Su administración prolongada puede desarrollar resistencia viral al ganciclovir por mutaciones en el gen de la quinasa viral UL97 responsable de la monofosforilación del ganciclovir o en el gen de la polimerasa viral UL54. Un virus con mutaciones en el gen de la UL97 es resistente al ganciclovir solamente, mientras que un virus con mutaciones en el gen de la UL54 puede presentar resistencia cruzada a otros antivíricos con un mecanismo de acción similar y viceversa. Puesto que valganciclovir es mutagénico en células de linfoma murino y clastogénico en células de mamífero, se considera como una sustancia potencialmente carcinogénica para el hombre. En los animales, el ganciclovir provoca infertilidad y es teratogénico, por lo que se considera que valganciclovir puede ocasionar los mismos efectos en humanos. Teniendo en cuenta la espermatogenia observada en estudios con animales tras la exposición sistémica al ganciclovir en concentraciones inferiores a las terapéuticas, se estima que es probable que el ganciclovir (y el valganciclovir) inhiban la formación de espermatozoides en el hombre. Los datos obtenidos en vivo con un modelo de placenta humana muestran que el valganciclovir atraviesa la barrera placentaria y que el mecanismo más probable de entrada es por simple difusión. El valganciclovir se absorbe bien por el tracto gastrointestinal y se metaboliza rápidamente a ganciclovir en la pared intestinal y el hígado. La biodisponibilidad absoluta del ganciclovir a partir de su precursor el valganciclovir es del 60% aproximadamente. Se recomienda administrar este fármaco conjuntamente con los alimentos, ya que estos aumentan considerablemente su absorción. Dada la rápida conversión del valganciclovir en ganciclovir, no se ha determinado la unión de valganciclovir a las proteínas. No se han detectado metabolitos. La excreción renal en forma de ganciclovir por filtración glomerular y secreción tubular activa constituye la principal vía de eliminación.

Indicaciones.

Profilaxis y tratamiento de la retinitis por citomegalovirus (CMV) en pacientes con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) y con riesgo de vida en pacientes inmunodeprimidos.

Dosificación.

Tratamiento de inducción: dosis usual: vía oral con alimentos, 900mg dos veces al día, durante 21 días. Tratamiento de mantenimiento: dosis usual: vía oral con alimentos, 900mg, una vez al día. En caso de insuficiencia renal, se debe ajustar la dosis en función de la aclaración de creatinina, según la siguiente fórmula: hombres= (140 - edad [años]) x (peso corporal [kg]) / (72) x (0,011 x creatinina sérica [mmol/l]). Mujeres= 0,85 x valor en hombres.

Reacciones adversas.

Incluyen diarrea, náuseas, neutropenia, fiebre, candidiasis oral, cefalea, fatiga, vómitos, dolor abdominal, dolor epigástrico, estreñimiento, fatiga, anorexia, adelgazamiento, deshidratación, edemas, anemia, trombocitopenia, dermatitis, sudoración nocturna, prurito, tos, disnea, insomnio, mareos, neuropatía periférica, parestesias, visión borrosa, artralgias e infección urinaria.

Precauciones y advertencias.

Puesto que ganciclovir es mutagénico, teratogénico, antiespermatogénico y carcinogénico, se considera que valganciclovir es potencialmente teratogénico y carcinogénico en el humano, y se estima que inhibe transitoriamente la espermatogenia. Se han descrito leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, depresión medular y anemia aplásica en pacientes tratados con valganciclovir; por ello, se aconseja evitar su uso en caso de neutropenias inferiores a 5.000 o de plaquetas de bajo de 25.000/ml o si la hemoglobina es menor a 8g/100ml. En pacientes hemodializados (aclaramiento de creatinina < 10ml/min), se recomienda usar ganciclovir por vía endovenosa. No administrar a ancianos y niños, ya que no se han realizado estudios de inocuidad y eficacia en estas poblaciones. No sustituir valganciclovir por ganciclovir en la relación 1:1, porque su biodisponibilidad es 10 veces mayor. Se recomienda vigilar el hemograma y recuento plaquetario durante el tratamiento. En pacientes con leucopenia, neutropenia, anemia, se aconseja considerar la idoneidad del tratamiento con factores de crecimiento hematopoyético, la suspensión de la administración de valganciclovir o ambas cosas. No administrar durante el embarazo, excepto que el beneficio esperado para la madre sea mayor que para el feto. No se conoce el pasaje a la leche materna del valganciclovir o ganciclovir, por lo que no se puede descartar su eventual excreción por la leche. Por consiguiente, debe decidirse entre suspender la lactancia materna o suspender el tratamiento.

Interacciones.

En pacientes tratados con imipenem/cilastina y ganciclovir, se han descrito convulsiones, por lo que debe evitarse el uso combinado, a menos que los beneficios superen los riesgos. Valganciclovir puede elevar las concentraciones plasmáticas de didanosina. Vigilar el tratamiento y eventual toxicidad. Puesto que la administración de probenecid con ganciclovir reduce el aclaramiento renal del ganciclovir, se recomienda administrar con precaución y vigilar estrechamente si se producen efectos adversos asociados al valganciclovir en los pacientes tratados con probenecid y valganciclovir. Administrar con precaución zidovudina (AZT) con valganciclovir, ya que ambas sustancias pueden causar neutrocitopenia y anemia. Se recomienda realizar ajustes de dosis de valganciclovir cuando se administra conjuntamente con micofenolato mofetil, ya que ambos pueden competir por los mecanismos de la secreción tubular e incrementar las concentraciones plasmáticas de ambas sustancias. No se ha detectado interacción entre valganciclovir con zalcitabina y estavudina. A pesar de que la trimetoprima disminuye la aclaración renal del ganciclovir, no se considera necesario realizar ningún ajuste de dosis de valganciclovir cuando se administra conjuntamente con trimetoprima. La toxicidad puede aumentar cuando se administra ganciclovir con otros fármacos mielosupresores o asociados a trastornos renales (por ejemplo: dapsona, pentamidina, fluocitosina, vincristina, vinblastina, adriamicina, amfotericina B, análogos nucleosídicos e hidroxiurea). Por ello, se recomienda que estos fármacos sólo deben utilizarse junto con valganciclovir cuando los beneficios esperados sean mayores que los riesgos. En un modelo animal, no se observó ninguna interacción del valganciclovir con el valaciclovir, la didanosina, el nelfinavir, la ciclosporina, el omeprazol y el micofenolato mofetil.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad o alergia a valganciclovir y/o ganciclovir.

Sobredosificación.

La sobredosis puede incrementar la toxicidad renal. La hemodiálisis y la hidratación pueden resultar útiles para reducir las concentraciones plasmáticas del antiviral.