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ZYTOKIL - Laboratorio Pisa

Laboratorio Pisa Medicamento / Fármaco ZYTOKIL

Denominación genérica: Doxorubicina.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. Cada frasco ámpula con liofilizado contiene: Clorhidrato de Doxorubicina 10 mg y 50mg. Excipiente c.s. Diluyente recomendado: Cloruro de sodio 0.9% 5 ml y 25 ml.

Indicaciones terapéuticas: Oncológico. Zytokil ha demostrado ser útil contra una gran variedad de tumores sólidos y algunas neoplasias hematológicas. Dentro de las neoplasias hematológicas Zytokil se indica en el tratamiento de la leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, linfoma de Hodgkin y no Hodgkin y en el mieloma múltiple. Además, Zytokil tiene buena actividad contra algunos tumores sólidos como cáncer de mama avanzado, carcinoma avanzado de vejiga, carcinoma de ovario, carcinoma gástrico, cáncer pulmonar de células pequeñas, carcinoma endometrial, carcinoma de prostático, carcinoma de cabeza y cuello, cáncer colorrectal, cáncer de cérvix, sarcoma de tejidos blandos, tumor de Wilms, sarcoma de Kaposi, neuroblastomas y en osteosarcoma.

Farmacocinética y farmacodinamia: La doxorubicina (adriamicina) es un antibiótico antineoplásico derivado de la antraciclina con propiedades antitumorales contra una gran variedad de neoplasias y leucemias. Es producido por el hongo Streptomycespeucetiusy aunque se clasifica como antibiótico, no se utiliza como agente antimicrobiano. No se conoce por completo el mecanismo exacto de acción de los derivados de las antraciclinas, pero al parecer interfieren con la síntesis de DNA por medio de la unión de la antraciclina con el DNA donde produce ruptura de las cadenas simples y las dobles intercambiando las cromátides hermanas, lo que le confiere propiedades mutagénicas y carcinogénicas. La división del DNA es probablemente consecuencia de la acción de la topoisomerasa II o bien por la generación de radicales libres. Las antraciclinas reaccionan con la citocromo P-450 reductasa microsomal en presencia de nicotinamida dinucleótido fosfato de adenina reducido (NADPH) para formar radicales semiquinonas intermedios que a su vez pueden reaccionar con el oxígeno para formar radicales aniónicos superóxidos, los cuales pueden producir radicales hidróxilos (-OH) y peróxido de hidrogeno que son altamente citotóxicos. La producción de radicales libres es estimulada significativamente por la interacción de las antraciclinas con el hierro. Además, interfieren también en la producción de otros radicales, las reacciones de transferencia de electrones intramoleculares de los intermediarios semiquinona dando como consecuencia la formación de agentes alquilantes potentes. Se cree que existen defensas enzimáticas tales como la superóxido dismutasa y la catalasa las cuales juegan un rol citoprotector importante, este efecto citoprotector es incrementado por los antioxidantes exógenos, como el tocoferol alfa y por el quelador del hierro ADR-529 o la amifostina (llamado antes etiofos) y su metabolito activo (WR-1065), los cuales protegen al corazón de la toxicidad de las antraciclinas. Las antraciclinas pueden también interactuar con las membranas celulares y alterar sus funciones, al parecer estas acciones juegan un rol importante en la actividad antitumoral y en la toxicidad cardiaca de este medicamento. Los derivados de la antraciclina son específicos de la fase S del ciclo celular. Sin embargo, en presencia de bajas concentraciones del medicamento, las células pasan por la fase S y mueren en la fase G2. Cuando se administra la doxorubicina por inyección intravenosa se distribuye amplia y extensamente dentro del tejido corporal desapareciendo rápidamente del plasma y exhibiendo un metabolismo hepático el cual produce el metabolito activo doxorubicinol (adriamicinol) agliconas y otros derivados, y cantidades considerables de derivados glucorónidos. Su unión a proteínas plasmáticas es del 74% al 76% independientemente de la concentración de doxorubicina plasmática. Un promedio aproximado de la dosis administrada de doxorubicina, 40 a 50% se elimina principalmente por la bilis en estado estable en los siguientes 7 días, de dicho porcentaje aproximadamente la mitad del medicamento se excreta sin cambios por esta vía, doxorubicina tiene una vía de eliminación plasmática terminal trifásica con una vida media promedio de 12 minutos en la primer fase, de 3.3 horas en la segunda fase y aproximadamente de 30 horas en la fase terminal. Cerca del 5% de la dosis total administrada es excretada en la orina dentro de los siguientes 5 días. La doxorubicina no cruza la barrera hematoencefálica, pero puede cruzar la barrera placentaria y esta distribuirse en la leche materna.

Contraindicaciones: No se utilice Zytokil en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a los derivados de la antraciclina. No se administre en pacientes que han desarrollado mielosupresión o hepatopatía previamente con el uso de otros agentes antineoplásicos o con radioterapia ni en aquellos que han recibido tratamientos acumulativos máximos previos con Zytokil u otra antraciclina ya que se incrementa el riesgo de cardiotoxicidad. Asimismo, la doxorubicina se contraindica durante el embarazo y lactancia.

Precauciones generales: Los pacientes que reciben Zytokil deberán estar bajo supervisión médica especializada y cuando menos durante la fase inicial del tratamiento deberán ser hospitalizados. Zytokil no debe ser utilizada en pacientes que recibieron previamente dosis máximas acumulativas de doxorubicina u otra antraciclina. Previo al inicio del tratamiento se recomienda una valoración cardiológica completa. La dosis debe ser ajustada individualmente de acuerdo a la respuesta clínica de cada paciente o a la presencia de toxicidad. El uso de regímenes de dosis semanales reduce el riesgo de toxicidad hematológica y cardíaca. La administración de Zytokil debe ser a través de venas de gran calibre, de forma cuidadosa y lenta para evitar la extravasación debido al riesgo de producir ulceración y necrosis tisular local. Por esta razón Zytokil no debe ser administrada por vía intramuscular o subcutánea. Si ocurre extravasación, la administración de Zytokil debe ser suspendida de inmediato y completada la dosis en otra vena. No existe antídoto para revertir la necrosis local, se recomienda la aplicación de hielo y la elevación de la extremidad para reducir el daño. La hidratación oral adecuada puede prevenir o disminuir el riesgo de nefropatía por ácido úrico. Se sugiere administrar alopurinol y si las concentraciones de ácido úrico son elevadas, puede ser necesaria la alcalinización urinaria. En leucemia aguda Zytokil puede ser administrado a pesar de la presencia de trombocitopenia, en algunos casos el incremento en el recuento plaquetario y el cese del sangrado puede ocurrir y en otros la transfusión de plaquetas puede ser necesaria. Se debe poner especial cuidado en aquellos pacientes que desarrollen trombocitopenia durante el tratamiento con Zytokil y se deberán evitar o disminuir la frecuencia de procedimientos invasivos, cuando esto sea posible. El uso de catéteres implantables (Port-A-Cath) es recomendable para disminuir la frecuencia de las venopunciones. Se deben de examinar frecuentemente los sitios de punción, piel y mucosas, evaluación de heces y orina en búsqueda de sangre oculta. Además, se debe de evitar la administración de medicamentos como los antiinflamatorios no esteroideos y/o alcohol por el riesgo de ocasionar sangrado gastrointestinal. Los pacientes que desarrollan leucopenia deben ser observados cuidadosamente para descartar cualquier signo de infección. En los pacientes neutropénicos que desarrollen fiebre, se debe de iniciar antibioticoterapia empíricamente hasta determinar el foco infeccioso y obtener los resultados de los cultivos.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No se han realizado estudios bien controlados de la doxorubicina en mujeres embarazadas, aunque algunos estudios indican que la doxorubicina cruza la barrera placentaria. La doxorubicina en animales ha demostrado ser teratogénica, embriotóxica y puede causar aborto. Por lo tanto, se deberán de utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con Zytokil para evitar el embarazo. No se recomienda la lactancia durante el tratamiento con Zytokil debido a que se excreta por la leche materna y tiene la potencialidad de causar efectos adversos graves en el recién nacido.

Reacciones secundarias y adversas: Las reacciones adversas son similares a las presentadas con otras antraciclinas, aunque la cardiotoxicidad y la mielotoxicidad suelen ser menos frecuentes que con la daunorubicina. Cardiotoxicidad:Es una característica de los derivados antraciclínicos y se manifiesta principalmente por dos entidades: Una aguda, pero no grave que incluye cambios electrocardiográficos con alteraciones del segmento ST y en la onda T, arritmias y manifestación demasiado intensa del daño agudo al miocardio ("síndrome pericarditis-miocarditis") que a menudo se acompaña de derrame pericárdico y otra forma crónica, acumulativa y más grave que se manifiesta por insuficiencia cardiaca congestiva que no mejora con digitálicos y que limita el tratamiento, cardiomiopatia irreversible. Estomatitis y esofagitis:Se pueden presentar de 5 a 10 días posteriores al inicio del tratamiento y causar ulceraciones las cuales se pueden infectar (son reversibles). Mielosupresión:Se caracteriza principalmente por leucopenia y trombocitopenia, aunque por lo general estos trastornos suelen alcanzar su grado máximo durante la segunda semana del tratamiento y esta se recupera hacia la cuarta semana, la trombocitopenia y la anemia siguen un patrón similar pero menos intensas. Manifestaciones locales:Se puede presentar celulitis, vesicación y necrosis o estrías eritematosas (estrías de doxorubicina), la cual constituye una reacción alérgica local benigna, no confundir con extravasación. Generalmente se presenta dolor en el sitio de la aplicación, celulitis o esfacelo. Manifestaciones Faciales: En algunos pacientes se llega a presentar hiperemia facial, conjuntivitis y epífora. Manifestaciones gastrointestinales:Se ha reportado dolor epigástrico como consecuencia de ulceración gastrointestinal, náuseas y vómitos, los cuales pueden ser severos, diarrea. Manifestaciones renales:Nefropatía por ácido úrico e hiperuricemia que ocurren con mayor frecuencia durante el tratamiento inicial de pacientes con linfoma y leucemias como resultado de una rápida destrucción celular lo que conduce a una elevación de las concentraciones de ácido úrico. Reacciones alérgicas:En raras ocasiones se puede presentar erupción cutánea, prurito, fiebre, escalofríos y anafilaxia. Otras reacciones:Alopecia que puede ser completa e irreversible, hiperpigmentación en áreas radiadas.

Interacciones medicamentosas y de otro género: El uso concomitante con otros agentes antineoplásicos cardiotóxicos (ciclofosfamida u otra antraciclina) o radioterapia en la región del mediastino, puede potencializar la toxicidad cardiaca de la doxorubicina. Se puede incrementar el riesgo de mielosupresión de la doxorubicina cuando se utilizan en combinación con otros medicamentos que producen depresión de la médula ósea. Con estreptocinasa aumentan los niveles séricos de doxorubicina. Debido a la inmunosupresión que produce la doxorubicina, la administración de vacunas de virus vivos puede potencializar la replicación viral, incrementar los efectos adversos de las vacunas y disminuir la respuesta de los pacientes. La doxorubicina es incompatible con la heparina.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Puede presentarse hiperuricemia la cual puede ser consecuencia de la lisis celular. No se han reportado hasta el momento otras alteraciones de pruebas de laboratorio. Se pueden presentar cambios transitorios en el ECG incluidas las arrítmias, depresión ST, reducción de QRS y aplanamiento de la onda T.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No se han conducido estudios bien controlados en humanos, pero en estudios experimentales, la doxorubicina al igual que cualquier otro antineoplásico, ha demostrado ser carcinogénica, mutagénica, embriotóxica y teratogénica, aunque no esta claro si el efecto sea debido a mutagenicidad o acción inmunosupresora. En animales, la doxorubicina puede disminuir la función gonadal provocando azoospermia y anovulación, interfiriendo con la fertilidad.

Dosis y vía de administración: La vía de administración de Zytokil es por infusión intravenosa lenta en un periodo de 3 a 5 minutos y la dosis así como el periodo de administración deberá ajustarse a criterio del especialista. Las siguientes precauciones son recomendables para la preparación de las soluciones: Uso de guantes y mascarillas desechables. Utilizaruna cabina de contención biológica durante la reconstitución y dilución de los medicamentos antineoplásicos. Uso de una área adecuada, utilizar una técnica correcta con personal capacitado en el manejo y preparación de quimioterapia antineoplásica durante la transferencia del contenido de los frascos para evitar la contaminación del medicamento. La disposición correcta y cautelosa de jeringas, agujas, frascos, frascos ámpula y del medicamento no utilizado en contenedores para residuos peligrosos. Preparación de la solución: Dilúyase previamente con 5 ml (la presentación de 10 mg) ó con 25 ml (la presentación de 50 mg) de solución fisiológica (cloruro de sodio al 0.9%), o solución glucosada al 5%, para obtener una concentración de Zytokil de 2 mg/ml y adminístrese a través de una vena canalizada con las soluciones antes descritas confirmando que la aguja o catéter este insertada adecuadamente, esto reduce el riesgo de trombosis o extravasación, asegurando además el lavado venoso posterior a su administración. Las dosis recomendadas para adultos, como agente único son: De 60 a 75 mg por m2de superficie corporal como dosis única, por infusión intravenosa repetida cada 21 días, o 30 mg/m2/día por tres días consecutivos durante cuatro semanas o 20 mg/m2una vez a la semana durante cuatro semanas. Otros esquemas de tratamiento que se han utilizado incluyen: Comorégimen de dosis altas:de 120 a 135 mg por m2de superficie corporal, cada 3 semanas por infusión intravenosa, ó 45 mg/m2de superficie corporal al día por tres días consecutivos, cada tres semanas por vía intravenosa. Zytokil para el tratamiento de sarcoma de Kaposi deberá administrarse por infusión vía intravenosa en dosis de 20 mg/m2cada dos a tres semanas con intervalos de no menos a 10 días entre tratamiento, durante un periodo de tiempo de 2 a 3 meses y continuarse a criterio médico para mantener una respuesta terapéutica. También se ha utilizado Zytokil en instilación intravesical como tratamiento local en cáncer de vejiga con dosis de 50 mg por semana por un periodo de tiempo de 8 semanas, reduciendo la dosis a 30 mg en caso de desarrollase cistitis química. Zytokil también se ha administrado por vía intra arterial, la cual deberá solamente llevarse a cabo por médicos especialistas ampliamente capacitados en esta técnica. Se recomienda reducir las dosis en pacientes en los que se utilizan otros agentes antineoplásicos, con hepatopatías, en edad avanzada o en aquellos que han recibido quimio o radioterapia previa. Las dosis acumulativas no deben de sobrepasar de 550 mg/m2de superficie corporal.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Las manifestaciones clínicas de la sobredosis con doxorubicina se caracterizan por la acentuación de los efectos tóxicos, principalmente mucositis, mielosupresión y alteraciones cardiacas agudas. El manejo incluye medidas de soporte intrahospitalario, tratamiento sintomático de la mucositis, transfusión de plaquetas, granulocitos y antibioticoterapia profiláctica. Las dosis acumulativas de Zytokil que exceden de 0.9 a 1g por m2de superficie corporal incrementa el riesgo de cardiotoxicidad pudiéndose presentar insuficiencia cardiaca congestiva. El manejo incluye digitálicos, diuréticos e inhibidores de la ECA para disminuir la postcarga.

Presentación(es): Caja con un frasco ámpula con 10 mg ó 50 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C. Protéjase de la luz. Hecha la mezcla adminístrese de inmediato y deséchese el sobrante.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Léase instructivo. Este medicamento es de alto riesgo.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Laboratorios PiSA, S.A. de C.V. Miguel Angel de Quevedo No. 555. Col. Romero de Terreros, Deleg. Coyoacán. 04310, México, D.F.

Número de registro del medicamento: 099M2003 SSA.

Clave de IPPA: CEAR 310009/R2003.

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