ALIMTA

Denominación genérica: Pemetrexed

Forma farmacéutica y formulación: El frasco ámpula con liofilizado contiene: Pemetrexed disódico equivalente a 500 mg de pemetrexed.

Descripción: ALIMTA, pemetrexed inyectable, es un agente antineoplásico antifolato que ejerce su acción mediante la interrupción de los procesos metabólicos dependientes del folato, esenciales para la replicación celular. ALIMTA* se presenta en polvo liofilizado estéril para infusión intravenosa disponible en frascos ámpula con pemetrexed disódico equivalentes a 500 mg de pemetrexed. El producto es un polvo liofilizado que va de color blanco a amarillo claro o amarillo verdoso. En adición al ingrediente activo el frasco de ALIMTA* contiene manitol. Se pueden haber agregado ácido clorhídrico al 10% y/o hidróxido de sodio al 10% para ajustar el pH.

Indicaciones terapéuticas: Mesotelioma Pleural Maligno: ALIMTA* en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con mesotelioma pleural maligno. Cáncer Pulmonar de Células No-Pequeñas: ALIMTA* está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacodinamia:Los estudios in vitro han mostrado que el pemetrexed se comporta como un antifolato de múltiples blancos mediante la inhibición de timidilato sintetasa (TS), dihidrofolato reductasa (DHFR), y glicinamida ribonucleótido formiltransferasa (GARFT), que son enzimas claves dependientes del folato para la biosíntesis de novo de los nucleótidos timidina y purina. El pemetrexed es transportado hacia las células tanto por los sistemas de transporte del transportador de folato reducido como de la proteína de unión a folato asociada a la membrana. Una vez dentro de la célula, el pemetrexed es rápida y eficientemente convertido a formas poliglutamato por la enzima folil poliglutamato sintetasa. Las formas poliglutamato son retenidas en las células y son aún inhibidoras más potentes de la TS y de la GARFT. La poliglutamación es un proceso dependiente del tiempo y la concentración que ocurre en las células tumorales y, en menor grado, en tejidos normales. Los metabolitos poliglutamados tienen una mayor vida media intracelular lo que da como resultado una acción prolongada del fármaco en las células malignas. Los estudios con la línea celular de mesotelioma MSTO-211H revelaron efectos sinérgicos cuando se combinó el pemetrexed con el cisplatino. Farmacocinética. Absorción.ALIMTA* es únicamente para administración intravenosa. Distribución.El pemetrexed tiene un volumen de distribución en estado estable de 16.1 litros. Los estudios in vitro indican que el pemetrexed se une a las proteínas plasmáticas aproximadamente en un 81%. La unión no se ve afectada por el grado de insuficiencia renal. Metabolismo:Pemetrexed tiene un metabolismo hepático limitado. Eliminación:El pemetrexed se elimina principalmente en la orina, recuperándose sin cambios del 70% al 90% de la dosis dentro de las primeras 24 horas posteriores a su administración. La depuración plasmática total del pemetrexed es de 92 ml/min y su vida media de eliminación es de 3.5 horas en pacientes con función renal normal.

Contraindicaciones: El uso de ALIMTA* está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad severas al pemetrexed o a cualquiera de los demás excipientes que componen su fórmula.

Precauciones generales: Supresión de la médula ósea. ALIMTA* puede suprimir la función de la médula ósea, manifestada por neutropenia, trombocitopenia, y anemia; la mielosupresión usualmente es la toxicidad que limita la dosis (Ver Dosis y Vía de Administración). En el estudio clínico de registro de fase III de mesotelioma, se reportó en general una menor toxicidad y una reducción en las toxicidades hematológicas y no hematológicas de Grado 3/4 como neutropenia, neutropenia febril, e infección con neutropenia grado 3/4 cuando se administraron ácido fólico y vitamina B12antes del tratamiento. Por lo tanto, se debe indicar a los pacientes tratados con ALIMTA* que se administren ácido fólico y vitamina B12como medida profiláctica para reducir la toxicidad relacionada con el tratamiento (ver Dosis y Vía de Administración.) Disminución de la función renal. Pemetrexed se elimina principalmente sin cambio por excreción renal. Hay experiencia clínica limitada en pacientes con depuración de creatinina por abajo de 45 ml/min. Por lo tanto, los pacientes no deberán recibir pemetrexed si la depuración de creatinina es < 45 ml/min (ver Dosis y Vía de Administración). Se desconoce el efecto del líquido en el tercer espacio, como derrame pleural o ascitis sobre el pemetrexed. En pacientes con líquido en el tercer espacio clínicamente significativo, se deberá considerar el drenaje del derrame antes de la administración de ALIMTA*.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Uso durante el embarazo. Debe evitarse el uso de la pemetrexed en mujeres embarazadas debido al riesgo potencial para el feto. Los estudios en animales de experimentación han mostrado toxicidad reproductora, por ejemplo, defectos de nacimiento y otros efectos sobre el desarrollo del embrión o del feto, el curso de la gestación o el desarrollo peri y postnatal. Uso durante la lactancia: No se conoce si pemetrexed se excreta en la leche humana. Por lo tanto, se recomienda que se suspenda la lactancia durante el tratamiento con pemetrexed.

Reacciones secundarias y adversas: Datos de los Estudios Clínicos. La siguiente Tabla proporciona la frecuencia y gravedad de los efectos adversos que han sido reportados en más del 5 % de 429 pacientes con mesotelioma no tratado (N=43), cáncer de mama avanzado no-tratado (n=61), cáncer de mama avanzado tratado previamente con cuando menos 3 líneas de quimioterapia (n=60), cáncer pulmonar de células no pequeñas avanzado previamente tratado con una línea de quimioterapia (n=265) que recibieron pemetrexed como agente único a dosis de 500 mg/m2con suplementación de ácido fólico y vitamina B12.

Las toxicidades clínicamente relevantes según los Criterios Comunes de Toxicidad (CTC), que fueron reportadas en más del 1 % y menos del 5 % (frecuentes) de los pacientes que fueron asignados en forma aleatoria a recibir pemetrexed, incluyeron: neuropatía sensorial, neuropatía motora, dolor abdominal, incremento de creatinina, neutropenia febril, infección sin neutropenia, y reacción alérgica. Las toxicidades clínicamente relevantes según los CTC, que fueron reportadas en menos del 1% (raras) de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente a recibir pemetrexed, fueron eritema multiforme y taquicardia supraventricular. Pemetrexed como agente único (Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas) La Tabla 2 proporciona la frecuencia y gravedad de los efectos adversos que fueron reportados en más del 5 % de 265 pacientes que fueron asignados en forma aleatoria a recibir pemetrexed como agente único con suplementación de ácido fólico y vitamina B12, y de 276 pacientes que fueron asignados en forma aleatoria a recibir docetaxel como agente único. Todos los pacientes tenían un diagnóstico de cáncer pulmonar de células no pequeñas metastático o localmente avanzado y recibieron quimioterapia previa.

Las toxicidades clínicamente relevantes según los Criterios Comunes de Toxicidad (CTC), que fueron reportadas en más del 1 % y menos del 5 % (frecuentes) en los pacientes que fueron asignados en forma aleatoria a recibir pemetrexed, incluyeron: neuropatía sensorial, neuropatía motora, dolor abdominal, incremento de creatinina, neutropenia febril, infección sin neutropenia, reacción alérgica / hipersensibilidad y eritema multiforme. La toxicidad clínicamente relevante según los CTC, que fue reportada en menos del 1% (rara) de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente a recibir pemetrexed, fue arritmia supraventricular. Las toxicidades de laboratorio clínicamente relevantes de Grado 3 y Grado 4 fueron similares entre los resultados integrados de la Fase 2 obtenidos de los tres estudios realizados con pemetrexed como agente único (n = 164) y del estudio de Fase 3 realizado con pemetrexed como agente único descrito anteriormente, con la excepción de neutropenia (12.8 % vs 5.3 %, respectivamente) y la elevación de transaminasa de alanina (15.2 % vs 1.9 %, respectivamente). Estas variaciones se debieron probablemente a las diferencias en la población de pacientes, ya que los estudios de Fase 2 incluyeron tanto a pacientes que no habían recibido quimioterapia previa como a pacientes con cáncer de mama que habían recibido anteriormente múltiples tratamientos, con metástasis hepáticas preexistentes y/o pruebas anormales basales de función hepática. Pemetrexed en Combinación con Cisplatino (Mesotelioma Pleural Maligno) La Tabla 3 proporciona la frecuencia y severidad de los efectos adversos que se han reportado en más del 5 % de 168 pacientes con mesotelioma, quienes fueron asignados en forma aleatoria a recibir cisplatino y pemetrexed, y de 163 pacientes con mesotelioma, asignados en forma aleatoria a recibir cisplatino como agente único. En ambos brazos de tratamiento, estos pacientes vírgenes a la quimioterapia fueron completamente suplementados con ácido fólico y vitamina B12.

Las toxicidades clínicamente relevantes según los CTC, las cuales se reportaron en más del 1 % y menos del 5 % (Frecuente) de los pacientes que fueron asignados en forma aleatoria a recibir cisplatino y pemetrexed, fueron las siguientes: incremento de AST, ALT y GGT (gammaglutamiltransferasa), infección, neutropenia febril, insuficiencia renal, dolor torácico, pirexia y urticaria. Las toxicidades clínicamente relevantes según los CTC, los cuales se reportaron en menos del 1% (raras) de los pacientes que fueron asignados en forma aleatoria a recibir cisplatino y pemetrexed, incluyeron arritmia y neuropatía motora.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Pemetrexed se elimina principalmente sin cambios por vía renal como resultado de la filtración glomerular y la secreción tubular. La administración concomitante de drogas nefrotóxicas y/o de sustancias que también se excretan por vía tubular podrían dar como resultado un retraso en la depuración de pemetrexed. Los resultados de los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos predicen que el pemetrexed no causaría interacciones clínicamente significativas con medicamentos metabolizados por las enzimas CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 y CYP1A2. La farmacocinética de pemetrexed no es influenciada por la suplementación con ácido fólico oral o de vitamina B12intramuscular ni por la administración concomitante de cisplatino. La depuración total de platino no se afecta con la administración de pemetrexed. Si bien se puede administrar Ibuprofeno (400 mg cuatro veces al día) con ALIMTA* en pacientes con función renal normal (depuración de creatinina 80 ml/min), se deberá tener precaución cuando se administre ibuprofeno en forma concomitante con pemetrexed en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. (depuración de creatinina de 45 a 79 ml/min). Es recomendable que los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada eviten el uso concomitante de AINEs con vidas medias de eliminación cortas por un período de 2 días antes, el día de, y 2 días después de la administración de ALIMTA*. En ausencia de datos respecto a las interacciones potenciales entre ALIMTA* y AINEs con vida media de eliminación más prolongada, todos los pacientes que toman esos AINEs deberán interrumpir su administración durante por lo menos 5 días antes, el día de, y 2 días después de la administración de ALIMTA*. Si se requiere la administración concomitante de un AINE, los pacientes deberán ser vigilados cuidadosamente para determinar la presencia de toxicidad, especialmente mielosupresión y toxicidad gastrointestinal.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se recomienda que los pacientes que reciban ALIMTA* sean vigilados antes de cada dosis con un hemograma completo, incluyendo diferencial y recuento de plaquetas. Las pruebas de química sanguínea deberán realizarse en forma periódica para evaluar la función renal y hepática. La cuenta absoluta de neutrófilos deberá será 1,500 células/mm3, y la cuenta plaquetaria 100,000 células/mm3, antes de comenzar un nuevo ciclo de tratamiento.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogénesis:No se han realizado estudios para evaluar el potencial carcinogénico de pemetrexed. Mutagénesis.Pemetrexed fue clastogénico en el ensayo in vivo de micronúcleos en ratón; pero fue negativo en la prueba de aberración cromosómica in vitroen células de ovario de Hámster chino. No fue mutagénico en la prueba de Ames. Alteraciones de la fertilidad.La administración de pemetrexed en ratas hembra preñadas dio como resultado una disminución del peso del feto, osificación incompleta de algunas estructuras esqueléticas y paladar hendido. La administración de pemetrexed a ratones macho resultó en toxicidad reproductora caracterizada por disminución de la fertilidad, hipospermia, y atrofia testicular.

Dosis y vía de administración: ALIMTA* deberá ser administrado bajo la supervisión de un médico calificado con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. ALIMTA* se debe administrar sólo por vía intravenosa. Mesotelioma Pleural Maligno. Uso combinado con cisplatino: Adultos. La dosis recomendada de ALIMTA* es de 500 mg/m2administrada como una infusión intravenosa durante 10 minutos en el primer día de cada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de cisplatino es de 75 mg/m2administrada durante 2 horas aproximadamente 30 minutos después de finalizada la administración de ALIMTA* en el primer día de cada ciclo de 21 días. Los pacientes deberán ser hidratados conforme a la práctica clínica local antes y/o después de recibir cisplatino. Vea la Información Amplia para Prescribir de cisplatino para mayor información. Cáncer Pulmonar de Células No Pequeñas Uso como agente único: La dosis recomendada de ALIMTA* es de 500 mg/m2administrada como infusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días. Régimen de premedicación. Corticoesteroides. Se ha reportado erupción cutánea en los pacientes no tratados previamente con un corticoesteroide. El tratamiento previo con dexametasona (o un equivalente) reduce la incidencia y la severidad de la reacción cutánea. En los estudios clínicos, se administraron 4 mg de dexametasona por vía oral dos veces diarias el día previo, el día de la administración y el día posterior a la administración de ALIMTA*Suplementación con vitaminas. Para reducir la toxicidad, se debe indicar a los pacientes tratados con ALIMTA* que diariamente tomen una dosis baja por vía oral de ácido fólico o de un complejo multivitamínico con ácido fólico. Durante el período de 7 días precedentes a la primera dosis de ALIMTA* se deberán tomar por lo menos 5 dosis de ácido fólico; y la administración deberá continuar durante la totalidad del tratamiento y durante los 21 días posteriores a la última dosis de ALIMTA*. Los pacientes deben recibir también una (1) inyección por vía intramuscular de vitamina B12durante la semana precedente a la primera dosis de ALIMTA* y cada 3 ciclos a partir de ese momento. Las inyecciones subsiguientes de vitamina B12pueden administrarse el mismo día que ALIMTA*. En los estudios clínicos, la dosis de ácido fólico estudiado varió de 350 a 1000 g, y la dosis de vitamina B12recibida fue de 1000 g. La dosis más frecuentemente utilizada de ácido fólico por vía oral fue de 400 g. Se recomienda que los pacientes que reciban ALIMTA* sean vigilados antes de cada dosis con un hemograma completo, incluyendo diferencial y recuento de plaquetas. Las pruebas de química sanguínea deberán realizarse en forma periódica para evaluar la función renal y hepática. La cuenta absoluta de neutrófilos deberá será 1,500 células/mm3, y la cuenta plaquetaria 100,000 células/mm3, antes de comenzar un nuevo ciclo de tratamiento. Recomendaciones para reducción de la dosis. Los ajustes de la dosis al inicio de un ciclo subsiguiente deberán basarse en los recuentos del nadir hematológico o en la toxicidad máxima no hematológica del ciclo de tratamiento anterior. El tratamiento puede ser retrasado para permitir un tiempo suficiente para la recuperación. Al recuperarse, los pacientes deberán ser tratados nuevamente utilizando las recomendaciones que se presentan en las Tablas 4 a 6, las cuales son aplicables para ALIMTA* utilizado como agente único o en combinación con cisplatino.

Si los pacientes desarrollan toxicidades no hematológicas (excluyendo neurotoxicidad) Grado 3 (excepto aumentos de las transaminasas de Grado 3), se deberá suspender la administración de ALIMTA* hasta la resolución a un valor inferior o idéntico al que tenia el paciente antes del tratamiento. El tratamiento deberá ser reanudado de acuerdo con los lineamientos de la Tabla 5.

En el caso de neurotoxicidad, los ajustes de dosis recomendados para ALIMTA* y cisplatino se describen en la Tabla 6. Los pacientes deberán interrumpir el tratamiento si experimentan neurotoxicidad de Grado 3 ó 4. Tabla 6. Modificación de la dosis de ALIMTA®(como agente único o en combinación) y cisplatino.

El tratamiento con ALIMTA* deberá ser interrumpido si el paciente experimenta cualquier toxicidad hematológica o no hematológica de Grado 3 ó 4 después de 2 reducciones de la dosis (excepto los aumentos de las transaminasas de Grado 3) o de inmediato si se observa neurotoxicidad de Grado 3 ó 4. Pacientes ancianos. En los estudios clínicos no hubo evidencia de que los pacientes de 65 años de edad o mayores tengan un mayor riesgo de eventos adversos en comparación con pacientes menores de 65 años. No se requieren otras reducciones de la dosis diferentes a las recomendadas para todos los pacientes. Niños. No se recomienda el uso de ALIMTA* en niños debido a que no se ha establecido su seguridad y eficacia en éste grupo de pacientes. Pacientes con insuficiencia renal. En estudios clínicos, los pacientes con depuración de creatinina 45 ml/min no requirieron ajustes de la dosis diferentes de los recomendados para todos los pacientes. Debido a que la cantidad de pacientes tratados con depuración de creatinina inferior a 45 ml/min fue escasa no se pueden hacer recomendaciones posológicas para ese grupo de pacientes. Por consiguiente, ALIMTA* no deberá ser administrado a pacientes cuyo depuración de creatinina sea < 45 ml/min (utilizando la fórmula de estándar de Cockcroft y Gault de GFR determinada mediante el método de depuración plasmática de Tc 99m -DPTA). Pacientes con insuficiencia hepática. ALIMTA* no se metaboliza extensamente en el hígado. Sin embargo, los pacientes con insuficiencia hepática con bilirrubina >1.5 veces por arriba del límite superior normal, o transaminasas >3 veces por arriba del limite superior normal (sin metástasis hepáticas) o >de 5 veces el limite superior normal (con metástasis hepáticas presentes) no se han estudiado en forma específica. Preparación para la administración de la infusión por vía intravenosa. ALIMTA* SOLO deberá ser reconstituida y diluida con un Solución de Cloruro de Sodio al 0.9 % sin conservadores, USP. Pemetrexed es físicamente incompatible con solución de Ringer lactado, USP y solución de Ringer, USP. La administración concomitante de ALIMTA* con otros medicamentos y diluyentes no ha sido estudiada y, por los consiguiente, no se recomienda. 1- Utilice una técnica aséptica apropiada durante la reconstitución y posterior dilución de ALIMTA* para la administración de la infusión por vía intravenosa. 2- Calcule la dosis y la cantidad de frascos de ALIMTA* necesarios. Cada frasco contiene 500 mg de pemetrexed. El frasco contiene un pequeño exceso de pemetrexed para facilitar la administración de la cantidad indicada en la dosificación 3- Antes de su administración, reconstituya los frascos de 500 mg con 20 ml de solución de cloruro de sodio al 0.9% (sin conservadores) para obtener una solución que contenga 25 mg/ml de pemetrexed. Gire suavemente cada frasco hasta la disolución completa del polvo. SE REQUIERE OTRA DILUCION POSTERIOR. 4- El volumen apropiado de la solución reconstituida de pemetrexed deberá ser diluido aún más hasta completar 100 ml con solución de cloruro de sodio al 0.9% (sin conservadores) y administrado como infusión intravenosa en un lapso de 10 minutos. 5- Los fármacos parenterales deberán ser inspeccionados visualmente antes de su administración para detectar la presencia de partículas y decoloración. 6- Ya que pemetrexed y el diluyente recomendado no contienen conservadores antimicrobianos, la solución reconstituida y la de infusión deberán ser utilizadas inmediatamente. Se demostró una estabilidad química y física de la solución reconstituida y de la solución para infusión de pemetrexed de 24 horas luego de su reconstitución inicial, cuando se le conservó a temperatura ambiente controlada entre 20° y 25°C. Deséchese cualquier porción no utilizada.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Las síntomas reportados de sobredosis con ALIMTA* incluyeron neutropenia, anemia. trombocitopenia, mucositis y erupción cutánea. Complicaciones por la sobredosis que pueden anticiparse incluyen supresión de la medula ósea que puede manifestarse por neutropenia, trombocitopenia y anemia. Además, pueden observarse infección con o sin fiebre, diarrea, y mucositis. Manejo. Si se produce una sobredosis, se deberán instituir las medidas de apoyo generales que el médico tratante considere necesarias. El manejo de la sobredosis de pemetrexed debe incluir la consideración del uso de leucovorina o timidina como rescate.

Presentación(es): Caja con frasco ámpula con liofilizado contiene 500 mg de pemetrexed para solución inyectable.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Los frascos de pemetrexed deben almacenarse a temperatura ambiente a no más de 25°C. Las soluciones de pemetrexed reconstituidas son estables por 24 horas a temperatura ambiente controlada entre 20 y 25°C. Pemetrexed no es sensible a la luz. La administración de este medicamento durante el embarazo queda bajo la responsabilidad del médico. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura Exclusiva Para Médicos.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Francia por: Lilly France S.A.S., 2 Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Francia.

Distribuido por: Eli Lilly y Compañía de México, S.A. de C.V. , Calzada de Tlalpan No. 2024, 04200 México, D.F.

Número de registro del medicamento: 125M2005 SSA

Clave de IPPA: CEAR-04330020500069/R2005