APOLISTINA

Denominación genérica: Atorvastatina.

Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta contiene: Atorvastatina cálcica Solvato de Propilenglicol equivalente a 10, 20 y 40 mg de Atorvastatina Excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: Atorvastatina está indicada como auxiliar a la dieta para el tratamiento de pacientes con triglicéridos, apolipoproteína B, colesterol-LDL y colesterol total elevados y para incrementar el colesterol HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria (hipercolesterolemia familiar y no familiar heterocigótica), hiperlipidemia combinada (mixta) (Fredrickson Tipos IIa y IIb), aumento de niveles de triglicéridos séricos (Fredrickson Tipo IV), y para pacientes con disbetalipoproteinemia (Fredrickson Tipo III) que no responden adecuadamente a la dieta. Indicada para la reducción de colesterol total y colesterol-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica cuando la respuesta a la dieta y a otras medidas no farmacológicas es inadecuada. Prevención de Complicaciones Cardiovasculares:En pacientes sin enfermedad cardiovascular clínicamente evidente, y con o sin dislipidemia, pero con factores de riesgo múltiple para enfermedad cardiaca coronaria tales como tabaquismo, hipertensión, diabetes, HDL-C bajo, o un historial familiar de enfermedad cardiaca coronaria en etapa temprana, atorvastatina está indicada para: reducir el riesgo de enfermedad cardiaca coronaria fatal e infarto al miocardio no fatal, reducir el riesgo de evento vascular cerebral, reducir el riesgo de procedimientos de revascularización y angina de pecho. En pacientes con enfermedad cardiaca coronaria evidente, atorvastatina está indicada para: reducir el riesgo de infarto al miocardio no fatal, reducir el riesgo de evento vascular cerebral fatal y no fatal, reducir el riesgo de procedimientos de revascularización, reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca. Reducir el riesgo de angina. Pacientes Pediátricos (10-17 años de edad):Atorvastatina está indicada como auxiliar de la dieta para reducir los niveles de apo B, LDL-C, y C total en niños y niñas luego de la menarquia, de 10 a 17 años de edad, con hipercolesterolemia familiar heterocigótica si después de un adecuado manejo con terapia dietética se presentan los siguientes hallazgos: a. LDL-C permanece 190 mg/dL o bLDL-C permanece 160 mg/dL y: existe un historial familiar positivo de enfermedad cardiovascular prematura o dos o más factores de riesgo CVD están presentes en el paciente pediátrico.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: Absorción:Atorvastatina es rápidamente absorbida después de su administración oral; las concentraciones plasmáticas máximas ocurren dentro de una a dos horas. El grado de absorción y las concentraciones plasmáticas de atorvastatina aumentan en proporción a la dosis de atorvastatina. Las tabletas de atorvastatina son de 95% a 99% biodisponibles en comparación con las soluciones. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina es aproximadamente 14% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria de HMG-CoA reductasa es aproximadamente 30%. La disponibilidad sistémica baja se atribuye a la depuración presistémica en la mucosa gastrointestinal y/o al metabolismo hepático en su primer paso.A pesar de que los alimentos disminuyen la tasa y el grado de absorción del fármaco en aproximadamente 25% y 9% respectivamente, según se evalúa por Cmáx y AUC, la reducción de LDL-C es similar ya sea que atorvastatina se administre con o sin alimentos. Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son menores (aproximadamente 30% para Cmáx y AUC) tras administración farmacológica por la noche en comparación con la mañana. Sin embargo, la reducción de LCL-C es la misma sin importar la hora del día de la administración del fármaco. Distribución:El volumen medio de distribución de atorvastatina es aproximadamente 381 litros. Atorvastatina tiene un enlace 98% con las proteínas plasmáticas. Una proporción de eritrocitos/plasma de aproximadamente 0.25 indica una penetración deficiente del fármaco en los eritrocitos. Metabolismo: Atorvastatina es extensamente metabolizada a derivados orto y parahidroxilados y a varios productos de beta-oxidación. La inhibición in vitrode HMG-CoA reductasa por medio de metabolitos orto y parahidroxilados es equivalente a la de atorvastatina. Aproximadamente 70% de la actividad inhibitoria circulante para HMG-CoA reductasa se atribuye a los metabolitos activos. Los estudios in vitrosugieren la importancia del metabolismo de atorvastatina mediante citocromo P450 3A4 hepático, consistente con el aumento de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en humanos tras coadministración con eritromicina, un inhibidor conocido de esta isoenzima. Excreción:Atorvastatina y sus metabolitos son eliminados principalmente en la bilis tras metabolismo hepático y/o extrahepático; sin embargo, no parece que el fármaco sufra recirculación enterohepática. La vida media de eliminación plasmática promedio de atorvastatina en humanos es aproximadamente 14 horas, pero la vida media de la actividad inhibitoria para HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas debido a la contribución de los metabolitos activos. Menos del 2% de una dosis de atorvastatina se recupera en la orina tras la administración oral. Poblaciones Especiales:Edad Avanzada:Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son mayores (aproximadamente 40% para Cmáx y 30% para AUC) en sujetos saludables de edad avanzada (edad 65 años) que en adultos jóvenes. No se observaron diferencias en seguridad, eficacia o logro de la meta del tratamiento de lípidos entre pacientes de edad avanzada y la población general. Niños:No se han realizado estudios de farmacocinética en la población pediátrica. Género:Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son diferentes en mujeres (aproximadamente 20% más elevadas para Cmáx y 10% más bajas para AUC) que en los hombres. Sin embargo, no hubo diferencias clínicamente significativas en efectos de lípidos entre hombres y mujeres. Insuficiencia Renal:La enfermedad renal no tiene influencia sobre las concentraciones plasmáticas o sobre los efectos de lípidos de atorvastatina. Por lo tanto, el ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal no es necesario. Hemodiálisis:Debido a que no se han realizado estudios en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, no se espera que la hemodiálisis mejore significativamente la depuración de atorvastatina debido al enlace extenso del fármaco a las proteínas plasmáticas. Insuficiencia hepática:Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina están notablemente aumentadas (aproximadamente 16 veces en Cmáx y 11 veces en AUC) en pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica (Child-Pugh B).Farmacodinamia: Atorvastatina cálcica es un agente sintético para la disminución de los lípidos, inhibidor de la reductasa de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), enzima que cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, un paso temprano y limitante de la velocidad en la biosíntesis del colesterol. Mecanismo de acción: Atorvastatina es un inhibidor selectivo competitivo de la reductasa de HMG-CoA, enzima limitante de la velocidad de la reacción que convierte en la 3-hidroxi-3-metilglutaril-co enzima A en mevalonato, un precursor de los esteroides, incluido el colesterol. En pacientes con hipercolesterolemia familiar (FH) homocigota y heterocigota, formas no familiares de hipercolesterolemia y dislipidemia mixta, la atorvastatina disminuye el C-total (colesterol total), LDL-C (colesterol de lipoproteínas de baja densidad) y apoB (apolipoproteína B). La atorvastatina también disminuye VLDL-C (colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad) y TG (triglicéridos) y produce aumentos variables de HDL-C (colesterol de lipoproteínas de alta densidad). Atorvastatina disminuye las concentraciones de colesterol plasmático y lipoproteínas por inhibición de la reductasa de HMG-CoA y la síntesis de colesterol en el hígado, y aumenta el número de receptores hepáticos en el LDL en la superficie celular para una captación y un catabolismo de LDL mayores. Atorvastatina disminuye la producción y el número de partículas de LDL. Causa un incremento intenso y sostenido de la actividad del receptor de LDL acoplado con un cambio benéfico en la calidad de las partículas circulantes de LDL. Atorvastatina es eficaz para disminuir las LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, una población que no ha respondido normalmente a los medicamentos de disminución de lípidos. Atorvastatina y algunos de sus metabolitos tienen actividad farmacológica en seres humanos. El principal sitio de acción de la atorvastatina es el hígado, que es sitio de síntesis de colesterol y depuración de LDL más importante. La disminución de LDL-C se correlaciona mejor con la dosis de fármaco que con su concentración sistémica. La individualización de la dosis de uso del fármaco debería basarse en la respuesta terapéutica. En un estudio de dosis- respuesta, atorvastatina (10-80 mg) disminuyó el C-total (30%-46%), el LDL-C (41%-61%), la apoB (34%-50%) y los TG (14%-33%), resultados consistentes en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, formas no familiares de hipercolesterolemia, e hiperlipidemia mixta, incluidos aquellos con diabetes mellitus no insulinodependiente. En pacientes con hipertrigliceridemia aislada, la atorvastatina disminuye C-total, LDL-C, VLDL-C, apoB, TG y no-HDL- C, y aumenta HDL-C. En pacientes con disbetalipoproteinemia, la atorvastatina disminuye IDL-C (colesterol de lipoproteínas de densidad intermedia).En pacientes con hiperlipoproteinemia de Fredrickson tipos IIa y IIb conjuntados de 24 estudios controlados, el incremento porcentual promedio respecto de la basal en HDL-C para atorvastatina (10-80 mg) fue de 5.1 a 8.7% en una forma no relacionada con la dosis. Adicionalmente, el análisis de esos datos acumulados demostró un decremento en las razones C-total/HDL-C y LDL-C/HDL-C significativamente relacionado con la dosis, con variación de -29 a -44% y -37 a -55%, respectivamente.

Contraindicaciones: Atorvastatina está contraindicada en pacientes que presenten: Hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento; Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables de transaminasas séricas que excedan tres veces el límite superior de lo normal. Mujeres embarazadas, lactando, o con potencial reproductivo que no estén tomando medidas anticonceptivas adecuadas. Atorvastatina debe administrarse a mujeres en edad reproductiva sólo cuando sea altamente improbable que dichas pacientes conciban y han sido informadas de las amenazas potenciales para el feto.

Precauciones generales: Efectos Hepáticos: Como con otros agentes lípido reductores de la misma clase, se han reportado elevaciones moderadas ( >3 x límite superior de lo normal [ULN]) de transaminasas séricas tras terapia con atorvastatina. El funcionamiento hepático fue monitoreado durante los estudios clínicos pre-comercialización así como en los de post-comercialización de atorvastatina administrada a dosis de 10, 20 y 40 mg. Ocurrieron aumentos persistentes en transaminasas séricas ( >3 x ULN en dos o más ocasiones) en 0.7% de los pacientes que recibieron atorvastatina en estos estudios clínicos. La incidencia de estas anormalidades fue 0.2%, 0.2%, 0.6%, y 2.3% para 10, 20, 40 y 80 mg respectivamente. Los incrementos generalmente no fueron asociados con ictericia u otros signos o síntomas clínicos. Cuando se redujo la dosis de atorvastatina, o se interrumpió o descontinuó el tratamiento farmacológico, los niveles de transaminasas regresaron a los niveles pre-tratamiento. La mayoría de los pacientes continuó el tratamiento con una dosis reducida de atorvastatina sin secuelas. Las pruebas de funcionamiento hepático deben realizarse antes del inicio del tratamiento y periódicamente después de esto. A los pacientes que desarrollen cualquier signo o síntoma que sugiera lesión hepática deben realizárseles pruebas del funcionamiento hepático. A los pacientes que desarrollen aumento en los niveles de transaminasas se les debe monitorear hasta que se resuelva(n) la(s) anormalidad(es). En caso de que persista un aumento en ALT o AST que sea mayor a tres veces el límite superior de lo normal, se recomienda reducción de dosis o la suspensión de atorvastatina. Atorvastatina puede provocar una elevación en las transaminasas. Atorvastatina debe utilizarse con precaución en pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol y/o tienen un historial de enfermedad hepática. La enfermedad hepática activa o elevaciones de transaminasas persistentes inexplicables son contraindicaciones para el uso de atorvastatina. Efectos Musculoesqueléticos: Se reportó mialgia en los pacientes tratados con atorvastatina. La miopatía, definida como dolor muscular o debilidad muscular en conjunto con aumentos en los valores de creatina fosfoquinasa (CPK) >10 x ULN, debe considerarse en cualquier paciente con mialgias difusas, debilitamiento o sensibilidad muscular, y/o elevación marcada de CPK. Se les debe aconsejar a los pacientes que reporten con prontitud en caso de experimentar debilidad o sensibilidad y dolor muscular inexplicable, particularmente si está acompañado de malestar o fiebre. La terapia con atorvastatina debe descontinuarse en caso de que ocurra elevación notable de niveles CPK o si hay sospecha de o se diagnostica miopatía. El riesgo de miopatía durante el tratamiento con fármacos de esta clase se incrementa con la administración concurrente de ciclosporina, derivados de ácido fíbrico, eritromicina, niacina, o antimicóticos azoles. Muchos de estos fármacos inhiben el metabolismo del citocromo P450 3A4 y/o el transporte del fármaco. CYP 3A4 es la isoenzima hepática primaria que se sabe está involucrada en la biotransformación de atorvastatina. Los médicos que consideren terapia combinada con atorvastatina y derivados del ácido fíbrico, eritromicina, fármacos inmunosupresores, antimicóticos azoles, o dosis de modificación de lípidos de niacina deben valorar cuidadosamente los riesgos y beneficios potenciales y deben monitorear cuidadosamente a los pacientes en busca de cualquier signo y síntoma de debilitamiento, sensibilidad o dolor muscular, particularmente durante los meses iniciales de terapia y durante cualquier periodo de titulación de dosis ascendente de cualquier fármaco. Por lo tanto, el inicio de reducción y mantenimiento de dosis de atorvastatina también debe considerarse cuando se toma concomitante con los fármacos anteriormente mencionados. En dichas situaciones se deben considerar mediciones periódicas de creatina fosfoquinasa (CPK), pero no existe garantía de que dicho monitoreo prevenga la ocurrencia de miopatía severa. Atorvastatina puede provocar una elevación de creatina fosfocinasa. Como con otros fármacos de la misma clase, se han reportado casos raros de rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria. La terapia con atorvastatina debe ser temporalmente suspendida o descontinuada en cualquier paciente con afección seria y aguda que sugiera miopatía o que tengan un factor de riesgo predispuesto a desarrollar insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (por ejemplo, infección aguda severa, hipotensión, intervención quirúrgica mayor, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos severos, y convulsiones incontrolables).Evento Vascular Cerebral Hemorrágico:Un análisis post-hoc (luego a consecuencia de esto) de un estudio clínico en 4,731 pacientes sin enfermedad coronaria que tuvieron un evento vascular cerebral o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores y comenzaron a tomar atorvastatina 80 mg, reveló una incidencia mayor de evento vascular cerebral hemorrágico en el grupo de atorvastatina 80 mg en comparación con el grupo placebo (55 atorvastatina vs.33 placebo). Los pacientes con evento vascular cerebral al inicio parecieron estar en mayor riesgo de experimentar evento vascular cerebral hemorrágico recurrente (7 atorvastatina vs.2 placebo). Sin embargo, en pacientes tratados con atorvastatina 80 mg hubo menos evento vascular cerebral de cualquier tipo (265 vs. 311) y menos eventos de enfermedad coronaria (123 vs.204).

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Atorvastatina está contraindicada en mujeres embarazadas. Las mujeres con potencial reproductivo deben usar medidas anticonceptivas adecuadas. La atorvastatina debe ser administrada a mujeres en edad reproductiva sólo cuando sea altamente improbable que dichas pacientes conciban y han sido informadas de las amenazas potenciales para el feto. Atorvastatina está contraindicada en mujeres que estén lactando. No se sabe si este fármaco es excretado en la leche humana. Debido a las reacciones adversas potenciales en infantes lactantes, las mujeres que tomen atorvastatina no deben lactar.

Reacciones secundarias y adversas: Atorvastatina generalmente es bien tolerada. Las reacciones adversas han sido usualmente leves y transitorias. Menos del 2% de los pacientes fueron descontinuados de los estudios clínicos debido a efectos secundarios atribuidos a atorvastatina. Los efectos adversos más frecuentes (1%) asociados con la terapia de atorvastatina, en pacientes que participaron en estudios clínicos controlados fueron: Trastornos psiquiátricos:Insomnio. Trastornos del sistema nervioso:Cefalea. Trastornos gastrointestinales:Náusea, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, estreñimiento, flatulencia. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo:Mialgia. Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración:Astenia. Los siguientes efectos adversos adicionales fueron reportados en estudios clínicos con atrovastatina: Trastornos nutricionales y del metabolismo:Hipoglucemia, hiperglucemia, anorexia. Trastornos del sistema nervioso:Neuropatía periférica, parestesia. Trastornos gastrointestinales:Pancreatitis, vómito. Trastornos hepatobiliares:Hepatitis, ictericia colestácica. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Alopecia, prurito, erupción. Tejidos musculoesqueléticos y del tejido conectivo:Miopatía, miositis, calambres musculares. Trastornos del sistema reproductivo y de mama:Impotencia. No todos los efectos listados anteriormente han sido asociados causalmente con la terapia de atorvastatina. Pacientes Pediátricos (edad de 10 a 17 años):Los pacientes tratados con atorvastatina tuvieron un perfil de experiencia adversa generalmente similar a aquel de los pacientes tratados con placebo; las experiencias adversas más comunes observadas en ambos grupos, sin importar la evaluación de causalidad, fueron infecciones. En la experiencia post-comercialización se han reportado los siguientes efectos indeseables adicionales: Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:Trombocitopenia. Trastornos del sistema inmunológico:Reacciones alérgicas (incluyendo anafilaxia). Lesiones, envenenamiento y complicaciones del procedimiento:Ruptura de tendón. Trastornos nutricionales y del metabolismo:Aumento de peso. Trastornos del sistema nervioso:Hipoestesia, amnesia, mareo, disgeusia. Trastornos del oído y del laberinto:Tinnitus. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, erupciones bullosas, urticaria. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Rabdomiólisis, artralgia, dolor de espalda. Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración:Dolor torácico, edema periférico, malestar, fatiga.

Interacciones medicamentosas y de otro género: El riesgo de miopatía durante el tratamiento con inhibidores de HMG-CoA reductasa se incrementa con administración concurrente de ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, dosis modificadoras de lípidos de niacina o inhibidores del citocromo P450 3A4 (por ejemplo, eritromicina y antimicóticos azoles).Inhibidores del citocromo P450 3A4:Atorvastatina se metaboliza mediante citocromo P450 3A4. La administración concomitante de atorvastatina con inhibidores del citocromo P450 3A4 puede conducir a aumentos en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina.El grado de interacción y potenciación de los efectos depende de la variabilidad del efecto sobre el citocromo P450 3A4. Inhibidores de Transportadores:Atorvastatina y los metabolitos de la atorvastatina son sustratos del transportador OATP1B1. Los inhibidores de OATP1B1 (por ejemplo, ciclosporina) pueden incrementar la biodisponibilidad de atorvastatina. La administración concomitante de atorvastatina 10 mg y ciclosporina 5.2 mg/kg/día resultó en un aumento 7.7 veces en exposición a atorvastatina.Eritromicina/Claritromicina:La co-administración de atorvastatina y eritromicina (500 mg cuatro veces al día), o claritromicina (500 mg dos veces al día) inhibidores conocidos del citocromo P450 3A4, fue asociada con concentraciones plasmáticas más altas de atorvastatina.Inhibidores de proteasa: La co-administración de atorvastatina e inhibidores de proteasa, inhibidores conocidos de citocromo P450 3A4, fue asociada con el aumento de concentraciones plasmáticas de atorvastatina.Clorhidrato de Diltiazem:La co-administración de atorvastatina (40 mg) con diltiazem (240 mg) fue asociada con concentraciones plasmáticas mayores de atorvastatina. Cimetidina: Se realizó un estudio de interacción de atorvastatina con cimetidina y no se observó interacción clínicamente significativa.Itraconazol:La administración concomitante de atorvastatina (20 a 40 mg) e itraconazol (200 mg) fue asociada con un incremento en el AUC de atorvastatina.Jugo de Toronja:Contiene uno o más componentes que inhiben CYP 3A4 y pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina, especialmente con un consumo excesivo de jugo de toronja ( >1.2 litros por día).Inductores del citocromo P450 3A:La administración concomitante de atorvastatina con inductores del citocromo P450 3A4 (por ejemplo, efavirenz, rifampin) puede conducir a reducciones variables en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Debido al mecanismo de interacción dual de rifampin (inducción del citocromo P450 3A4 e inhibición del transportador de captación de hepatocitos OATP1B1), se recomiendan co-administraciones simultáneas de atorvastatina con rifampicina, ya que la administración retardada de atorvastatina después de la administración de rifampicina ha sido asociada con una reducción significativa en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina.Antiácidos: La co-administración de atorvastatina con una suspensión de antiácido oral que contiene magnesio e hidróxidos de aluminio disminuyó las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en aproximadamente 35%; sin embargo, no se alteró la reducción de LDL-C.Antipirina:Debido a que atorvastatina no afecta la farmacocinética de antipirina, no se esperan interacciones con otros fármacos metabolizados mediante la misma isoenzima de citocromo.Colestipol:Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina fueron más bajas (aproximadamente 25%) cuando colestipol fue administrado con atorvastatina. Sin embargo, los efectos de lípidos fueron mayores cuando atorvastatina y colestipol fueron co-administrados que cuando cada fármaco se administró por separadoDigoxina:Las concentraciones plasmáticas en estado estable de digoxina no se vieron afectadas cuando se co-administraron dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastatina. Sin embargo, las concentraciones de digoxina aumentaron aproximadamente 20% tras administración de digoxina con 80 mg de atorvastatina diariamente. Los pacientes que toman digoxina deben ser monitoreados de manera apropiada.Azitromicina: La co-administración de atorvastatina (10 mg una vez al día) y azitromicina (500 mg una vez al día) no alteró las concentraciones plasmáticas de atorvastatina.Anticonceptivos orales:La co-administración con un anticonceptivo oral que contiene noretindrona y estradiol etinil aumentó los valores AUC de noretindrona y estradiol etinil por aproximadamente 30% y 20%. Estos aumentos deben considerarse cuando se selecciona un anticonceptivo oral para una mujer que toma atorvastatina.Warfarina:Se realizó un estudio de interacción de atorvastatina con warfarina, y no se observaron interacciones significativas clínicas.Amlodipino:En un estudio de interacción fármaco-fármaco en sujetos saludables, la co-administración de atorvastatina 80 mg y amlodipino 10 mg resultó en un 18% de aumento en la exposición a atorvastatina, lo cual no fue clínicamente significativo.Otras Terapias Concomitantes:En estudios clínicos, la atorvastatina fue utilizada concomitantemente con agentes antihipertensivos y con terapia de reemplazo de estrógenos sin evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas. No se ha realizado estudios de interacción con agentes específicos.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Elevación de transaminasas, Elevación de los valores de la creatinina fosfocinasa.

Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogénesis, Mutagénesis, Daño de la Fertilidad:Atorvastatina no fue carcinogénica en ratas. La dosis máxima utilizada fue 63 veces mayor que la dosis más alta en humanos (80 mg/día) sobre una base mg/kg de peso corporal y 8 a 16 veces mayor sobre valores de AUC (0-24). En un estudio de 2 años en ratones, las incidencias de adenomas hepatocelulares en machos y carcinomas hepatocelulares en hembras se incrementó con la dosis máxima utilizada, la cual fue 250 veces mayor a la dosis más alta en humanos sobre una base mg/kg de peso corporal. La exposición sistémica fue de 6 a 11 veces mayor en AUC (0-24).Todos los demás fármacos químicamente similares de esta clase han inducido tumores tanto en ratones como en ratas a múltiplos de 12 a 125 veces las dosis clínicas más altas recomendadas sobre una base mg/kg de peso corporal. Atorvastatina no demostró potencial mutagénico ni clastogénico en cuatro pruebas in vitrocon y sin activación metabólica o en un ensayo in vivo.Fue negativo en la prueba Ames con Salmonella typhimurium y Escherichia coli, y en el ensayo de mutación precoz HGPRT in vitroen células pulmonares de hámster chino. Atorvastatina no produjo aumentos significativos en aberraciones cromosomales en el ensayo de células pulmonares de hámster Chino in vitroy fue negativo en la prueba de micronúcleo en ratón in vivo. No se observaron efectos adversos en la fertilidad o reproducción en ratas macho a las que se les administró dosis de atorvastatina de hasta 175 mg/kg/día o en ratas hembra a las que se les dio dosis de hasta 225 mg/kg/día. Estas dosis son de 100 a 140 veces la dosis humana máxima recomendada en una base mg/kg. Atorvastatina no produjo efectos adversos en los parámetros de espermatozoides o semen, ni en la histopatología del órgano reproductivo en perros a los que se les administraron dosis de 10, 40, ó 120 mg/kg durante dos años.

Dosis y vía de administración: General:Antes de instituir terapia con atorvastatina, debe hacerse un intento para controlar la hipercolesterolemia con dieta apropiada, ejercicio y reducción de peso en pacientes obesos, y para tratar problemas médicos subyacentes. El paciente debe continuar con una dieta estándar para bajar el colesterol durante el tratamiento con atorvastatina. El rango de dosificación es de 10 a 80 mg una vez al día. Las dosis pueden administrarse en cualquier hora del día, con o sin alimentos. La dosis inicial y de mantenimiento deben individualizarse de acuerdo con los niveles de LDL-C basales, la meta de la terapia, y la respuesta del paciente. Después del inicio y/o al momento de la titulación de atorvastatina, los niveles de lípidos deben analizarse dentro de 2 a 4 semanas, así como el ajuste de dosificación de manera acorde. Hipercolesterolemia Primaria e Hiperlipidemia Combinada (Mixta):La mayoría de los pacientes están controlados con 10 mg de atorvastatina una vez al día. Es evidente una respuesta terapéutica dentro de dos semanas, y la respuesta máxima se alcanza usualmente dentro de cuatro semanas. La respuesta se mantiene durante la terapia crónica. Hipercolesterolemia Familiar Homocigótica: En un estudio de uso compasivo de pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, la mayoría de los pacientes respondió a 80 mg de atorvastatina con una reducción mayor a 15% en LDL-C (18%-45%).Hipercolesterolemia Familiar Heterocigótica en Pacientes Pediátricos (10-17 años de edad): La dosis inicial recomendada de atorvastatina es 10 mg/día; la dosis máxima recomendada es 20 mg/día (las dosis mayores a 20 mg no han sido estudiadas en esta población de pacientes).Las dosis deben individualizarse de acuerdo a la meta recomendada de la terapia. Los ajustes deben realizarse a intervalos de 4 semanas o más. Uso en Pacientes con Insuficiencia Hepática:(Ver Contraindicaciones y Precauciones Generales). Uso en Pacientes con Insuficiencia Renal:La enfermedad renal no tiene influencia sobre las concentraciones plasmáticas o sobre la reducción de LDL-C con atorvastatina. Por lo tanto, no se requiere de ajuste de dosis. Uso en Pacientes de Edad Avanzada: No se observaron diferencias en seguridad, eficacia o logro de la meta del tratamiento de lípidos entre pacientes de edad avanzada y la población general. Uso en Combinación con Otros Compuestos Medicinales:En los casos en los que es necesaria la co-administración de atorvastatina con ciclosporina, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 10 mg.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No existe un tratamiento específico para la sobredosis de atorvastatina.En caso de que ocurra una sobredosis, el paciente debe ser tratado sintomáticamente y deben instituirse medidas de apoyo, según se requieran. Debido al enlace extenso del fármaco a las proteínas plasmáticas, no se espera que la hemodiálisis mejore significativamente la depuración de atorvastatina.

Presentaciones: Frasco con o sin caja de cartón con 20 ó 30 tabletas de 10 mg. Frasco con o sin caja de cartón con 10, 15, 20 ó 30 tabletas de 20 mg. Frasco con o sin caja de cartón con 7 ó 21 tabletas de 40 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese el frasco bien cerrado a no más 30 °C. Consérvese el frasco bien tapado.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Canadá por: Apotex Inc., 150 Signet Drive Toronto, Ontario, M9L 1T9 Canadá Acondicionado y Distribuido por:PROTEIN, S.A. de C.V. Añil 865 Col. Granjas México C.P. 08400, Deleg. Iztacalco D.F., México

Número de registro del medicamento: 221M2011 SSA IV.