COMBIVIR

Denominación genérica: Lamivudina y zidovudina.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta contiene: lamivudina 150 mg, zidovudina 300 mg. Excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: COMBIVIR®está indicado para el tratamiento de adultos y niños mayores de 12 años infectados por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: absorción:la lamivudina y la zidovudina se absorben bien en el intestino. La biodisponibilidad de la lamivudina administrada por vía oral en el adulto, suele ser de entre 80-85% y de la zidovudina, entre el 60-70%. En un estudio de bioequivalencia, se comparó COMBIVIR®con las tabletas de 3TC®de 150 mg y las de RETROVIR®AZT®de 300 mg, tomadas al mismo tiempo. También se investigó que COMBIVIR®es bioequivalente a las tabletas de 3TC®de 150 mg y a las de RETROVIR®AZT®de 300 mg, cuando se administraron por separado a sujetos en ayuno. Después de la administración oral de COMBIVIR®, los valores de Cmáxde la lamivudina y de la zidovudina (con un intervalo de confianza del 95%) fueron: 1,5 (1,3 a 1,8) mg/ml y 1,8 (1,5 a 2,2) mg/ml respectivamente. Los valores promedio (rangos) del Tmáxpara la lamivudina y la zidovudina fueron de 0,75 (0,50 a 2,00) horas y 0,50 (0,25 a 2,00) horas, respectivamente. El grado de absorción de la lamivudina y zidovudina (area bajo la curva ABC) y los cálculos de la vida media, después de la administración de COMBIVIR®con alimentos, fueron parecidos al compararse con los de los sujetos en ayuno, aunque la velocidad de absorción fue más lenta (Cmáx, Tmáx); en consecuencia se concluyó que COMBIVIR®puede administrarse con o sin los alimentos. La administración de las tabletas trituradas y mezcladas con una pequeña porción de alimento semisólido no debe tener impacto en la calidad farmacéutica y en consecuencia no debe alterar el efecto clínico. Esta conclusión se basa en las características físicoquímicas y farmacocinéticas de los ingredientes activos y del comportamiento in vitrode la zidovudina y la lamivudina en agua, asumiendo que el paciente tritura las tabletas y las ingiere completamente (100%). Distribución: los estudios con lamivudina y zidovudina por vía intravenosa demostraron que el volumen promedio de distribución es de 1,3 y 1,6 l/kg respectivamente. La lamivudina presenta una farmacocinética lineal en la escala de dosis terapéuticas y una pobre fijación a la albúmina ( < 36% de la albúmina séricain vitro). La fijación de la zidovudina a las proteínas plasmáticas es del 34 al 38%. No se anticipa, en consecuencia, interacciones medicamentosas con COMBIVIR®por desplazamiento de la unión a las proteínas. Los datos demuestran que la lamivudina y la zidovudina penetran al sistema nervioso central (SNC) y alcanzan al líquido cefalorraquídeo (LCR). Los promedios de las concentraciones de lamivudina y zidovudina en la relación LCR/plasma, a las 2 a 4 horas posteriores a su administración oral, fueron de aproximadamente 0,12 y 0,5 respectivamente. Se desconoce el verdadero grado de penetración de la lamivudina o su relación con a eficacia clínica. Metabolismo: el metabolismo de la lamivudina representa una ruta secundaria de eliminación. Se excreta principalmente por riñón en forma activa e inalterada. La probabilidad de interacciones medicamentosas metabólicas con la lamivudina es baja debido al mínimo metabolismo hepático (5 al 10%) y la pobre unión a las proteínas plasmáticas. El 5'-glucurónido de zidovudina es su principal metabolito tanto en plasma como en la orina y representa aproximadamente un 50 al 80% de la dosis administrada, que es eliminada por excreción renal. Después de la administración de zidovudina por vía intravenosa, se ha identificado a la 3'-amino-3'-desoxitimidina (AMT) como uno de sus meabolitos. Eliminación: la vida media de eliminación observada de la lamivudina es de 5 a 7 horas; su depuración sistémica media es aproximadamente 0,32 l/hr/kg, indicando filtración glomerular y secreción tubular activa por los riñones.Poblaciones de pacientes especiales: niños: en niños mayores de 5, 6 meses de edad, el perfil farmacocinétco de la zidovudina es similar al de los adultos. La zidovudina experimenta una buena absorción intestinal y, a todos los niveles posológicos estudiados en adultos y niños, la biodisponibilidad se encontró entre 60-74%, con una media de 65%. Los niveles de Cssmáxfueron de 4,45 mm (1,19 mg/ml) después de administrar una dosis de 120 mg de zidovudina (en solución)/m2de área de superficie corporal, y de 7,7 mm (2,06 mg/ml) a 180 mg/m2de área de superficie corporal. Las dosis de 180 mg/m2administrados cuatro veces al día en niños produjeron un nivel de exposición sistémica (ABC a las 24 horas de 40,0 h mm o 10,7 h mg/ml) similar al de las dosis de 200 mg administrados seis veces al día en adultos (40,7 h mm o 10,9 h mh/ml). En seis niños infectados por VIH de 2 a 13 años de edad, se evaluó el perfil farmacocinético de la zidovudina en el plasma mientras los sujetos se encontraban recibiendo 120 mg/m2de zidovudina tres veces al día, y luego se evaluó nuevamente después de transferirlos a un régimen posológico de 180 mg/m2 dos veces al día. Los niveles de exposición sistémica (ABC diario y Cmáx) en el plasma, a partir de un régimen posológico dos veces al día, parecieron ser equivalentes a los observados con la misma dosis total diaria administrada en tres dosis divididas. En general, el perfil farmacocinético de la lamivudina es pacientes pediátricos es similar al de los adultos. Sin embargo, la biodisponibilidad absoluta (aproximadamente 55-65%) se vio reducida en pacientes pediátricos menores de 12 años de edad. Además, los valores de depuración sistémica fueron mayores en pacientes pediátricos más jóvenes y disminuyeron con respecto a la edad aproximándose a los valores en adultos alrededor de los 12 años de edad. Debido a estas diferencias, la dosis recomendada de lamivudina en niños (de tres meses a 12 años de edad; aproximadamente 6 mg a 40 mg) consiste en 8 mg/kg/día. Esta dosis alcanzará un ABC0-12promedio en el intervalo de aproximadamente 3.800 a 5.300 ng.h/ml. Hallazgos recientes indican que el nivel de exposición en niños de 2 a < 6 años de edad podría verse reducido en aproximadamente 30%, en comparación con otros grupos de dad. Actualmente se esperan datos adicionales que respalden esta conclusión. A la fecha, los datos disponibles no sugieren que la lamivudina sea menos eficaz en este grupo de edad. Insuficiencia renal: los estudios en estos pacientes muestran que la eliminación de la lamivudina es afectada por la insuficiencia renal, por disminución del aclaramiento renal. Se requiere reducción en la dosis cuando la depuración de creatinina es menor de 50 ml/min. Las concentraciones de zidovudina aumentan en pacientes con insuficiencia renal avanzada. Insuficiencia hepática:existen algunos datos que indican que puede ocurrir acumulación de zidovudina en los pacientes cirróticos, por disminución de la tasa de glucuronidación. Puede necesitarse un ajuste en la dosis de pacientes con insuficiencia hepática severa. Pacientes de edad avanzada:los perfiles farmacocinéticos de la zidovudina y la lamivudina no han sido estudiados en pacientes mayores de 65 años. Embarazo: las curvas farmacocinéticas de la zidovudina y de la lamivudina fueron similares a los de mujeres adultas no embarazadas. En humanos, y consistente con el cruce placentario pasivo de la lamivudina, las concentraciones fetales séricas de lamivudina al nacimiento fueron similares a las del cordón umbilical y maternas. La zidovudina se midió en plasma y dio resultados similares a los observados con la lamivudina. Farmcodinamia: por su grupo farmacoterápico los ingredientes de COMBIVIR®corresponden a los análogos nucleósidos, código ATC: J05 A F30. Mecanismo de acción: la lamivudina y la zidovudina son potentes inhibidores selectivos del VIH 1 y VIH2. Se ha demostrado que la lamivudina es fuertemente sinérgica en asociación con la zidovudina para inhibir la replicación del VIH en cultivos de células. Ambos fármacos son secuencialmente metabolizados por las cinasas intracelulares a 5'trifosfato. El trifosfato de lamivudina y el trifosfato de zidovudina son sustratos inhibidores competitivos de la transcriptasa reversa del VIH. No obstante, su principal actividad antiviral tiene lugar a través de la incorporación de la forma monofosfato al interior de la cadena del ADN viral, conduciendo a la terminación de la misma. Los trifosfatos de lamivudina y zidovudina tienen poca afinidad con las polimerasas del ADN de la célula huésped. La lamivudina muestra in vitrobaja citotoxicidad a los linfocitos de la sangre periférica, a los linfocitos establecidos y a la línea celular de los monocitos macrófagos y a una gran variedad de células madre in vitro. La lamivudina, en consecuencia, tiene un elevado margen terapéutico. Efectos farmacodinámicos: la resistencia del VIH1 a la lamivudina implica el desarrollo de un cambio en el aminoácido M184V, muy cerca del sitio activo de la transcriptasa reversa (TR); estas variantes surgen in vitroy en los pacientes tratados con esquemas ARV que contienen lamivudina. Los mutantes M184V muestran reducida susceptibilidad a la lamivudina e importante disminución in vitrode su capacidad replicatoria. Los estudios in vitrotambién muestran que los virus inicialmente resistentes a la zidovudina pueden tornarse susceptibles a ésta cuando simultáneamente adquieren resistencia a la lamivudina. Sin embargo, la relevancia clínica de estos hallazgos aún no está definida. La resistencia cruzada conferida por la mutante M184V de la TR se limita a los ARV de la familia de los inhibidores de la transcriptasa reversa (TRAN). La zidovudina y la estavudina mantienen su actividad en los VIH1 resistentes a la lamivudina. El abacavir mantiene su actividad contra los VIH1 que únicamente albergan la mutación M184V. La mutante M184V de la TR muestra una disminución de 4 veces la susceptibilidad a la didanosina y a la zalcitabina, se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. La resistencia a los análogos de la timidina (incluida la zidovudina) está bien caracterizada por la acumulación progresiva de hasta 6 mutaciones específicas de la transcriptasa reversa (TR) que afecta los siguientes codones: 41, 67, 70, 210, 215 y 219. Los virus con resistencia fenotípica a los análogos de la timidina, por medio de mutaciones en los codones 41 y 215 o por la acumulación de al menos 4 de las 6 mutaciones. Estas mutaciones de análogos de la timidina no causan resistencia de alto nivel a ninguno de los otros nucleósidos, lo que permite el uso subsecuentie de otros inhibidores de la transcriptasa reversa aprobados (ITRAN). Se identifican 2 patrones de resistencia fenotípica a la zidovudina y a otros inhibidores de la transcriptasa reversa análogos nucleósidos (ITRAN): el primero caracterizado por mutaciones en la TR, afectando los codones 62, 75, 77, 116 y 151 y el segundo, involucrando típicamente la mutación T69S más un par base 6 insertado en la misma posición. Cualquiera de estos dos patrones de resistencia a multinucleósidos limita severamente las opciones terapéuticas futuras. En los estudios clínicos, se ha demostrado que la lamivudina en combinación con la zidovudina reduce la carga viral del VIH1 y aumenta la cuenta de linfocitos CD4+. Los datos clínicos objetivos muestran que la lamiduvina, combinada con la zidovudina o la zidovudina sola o incluida en otros esquemas, resulta en importante reducción del riesgo de progresión de la enfermedad y de la mortalidad. Individualmente, la lamivudina y la zidovudina producen aislados clínicos del VIH que presentan una sensibilidad menorin vitroal análogo de nucleósido al que han sido expuestos. Además, in vivo,existe evidencia clínica de que la lamivudina administrada simultáneamente con la zidovudina retarda la aparición de resistencia a ésta en pacientes no tratados anteriormente con antirretrovirales. Las pruebas in vitrono han sido estandarizadas y los resultados varían por factores metodológicos. La relación entre la susceptibilidad in vitrodel VIH a la lamivudina/zidovudina y la respuesta clínica al tratamiento aún continua en investigación. La lamivudina y la zidovudina se han empledo ampliamente como ingredientes de la combinación ARV con otros agentes de la misma clase (ITRAN) o de distinta clase: inhibidores no nucleósidos de la TR (INNTR) o inhibidores de proteasa (IP). Múltiples esquemas ARV que contienen lamivudina han mostrado ser efectivos tanto en pacientes que no han sido tratados con los ARV, como en pacientes que tienen virus con la mutación M184V. Profilaxis postexposición (PPE): las Guías del Centro de Control y Prevención de las Enfermedades (Junio 1998) internacionalmente reconocidas recomiendan que en el caso de exposición accidental a sangre infectada por el VIH, por picadura de aguja, por ejemplo, debe administrarse la combinación lamivudina/zidovudina en un lapso de una a dos horas. En los casos de mayor riesgo de infección, se debe incluir un inhibidor de proteasa en este régimen. Se recomienda que la profilaxis antirretroviral se continúe durante cuatro semanas. No se han efectuado estudios clínicos controlados en la profilaxis postexposición y son pocos los datos que la sustentan. La seroconversión puede ocurrir a pesar del pronto tratamiento con antirretrovirales.

Contraindicaciones: El uso de COMBIVIR®se contraindica en aquellos pacientes con hipersensibilidad conocida a la lamivudina, zidovudina o a cualquiera de los ingredientes de la fórmula. La zidovudina se contraindica en los pacientes con recuentos de neutrófilos anormalmente bajos (inferiores a 0,75 x 109/l) o niveles de hemoglobina anormalmente bajos (menores de 7,5 g/dl o 4,65 mml/Il. Por tanto, se contraindica el uso de COMBIVIR®en estos pacientes (ver Precauciones generales).

Precauciones generales: Se incluyen en esta sección las advertencias especiales y las precauciones relevantes a la zidovudina y a la lamivudina. No hay precauciones ni advertencias adicionales importantes para la combinación COMBIVIR®. Se recomienda que la zidovudina y la lamivudina sean administradas por separado cuando se necesite ajustar la dosis de alguno de los ingredientes. En estos casos, el médico debe consultar la información para prescribir específica de cada uno de ellos. Debe advertirse a los pacientes sobre el uso concomitante de medicamentos que no requieren receta médica, o sea de libre acceso, también denominados OTC (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Se debe informar a los pacientes que el tratamiento antirretroviral actual, incluyendo COMBlVIR®, no ha probado prevenir el riesgo de transmisión a otros a través del contacto sexual o por contaminación hemática; por lo tanto, se debe continuar con las precauciones adecuadas. Los pacientes tratados con COMBlVIR®o con cualquier otro agente antirretroviral pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH; en consecuencia, deben permanecer en observación clínica estrecha por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH. Reacciones adversas hematológicas:anemia, neutropenia y leucopenia (generalmente secundaria a neutropenia) pueden esperarse en pacientes tratados con zidovudina (1.200-1.500 mg/día), en pacientes con enfermedad por VIH avanzada y en quienes tienen poca reserva de la médula ósea, antes del tratamiento (ver sección Reacciones y adversas). Las alteraciones hematológicas deben ser monitorizadas cuidadosamente (ver Contraindicaciones) en los pacientes tratados con COMBlVIR®. Los efectos hematológicos no se observan usualmente sino hasta las 46 semanas de tratamiento. Para los pacientes con enfermedad avanzada por el VIH, se recomienda generalmente que las pruebas sanguíneas se efectúen por lo menos cada 2 semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento y posteriormente por lo menos una vez al mes. En los pacientes con enfermedad inicial por VIH, son raros los eventos adversos hematológicos. Dependiendo de la condición general de los pacientes, los exámenes sanguíneos son efectuados con menor frecuencia, por ejemplo: cada mes o cada tres meses. Adicionalmente, se pueden requerir ajustes en la dosis de zidovudina si se presenta anemia severa o mielosupresión durante el tratamiento con COMBlVIR®, o en pacientes con compromiso preexistente de la médula ósea, por ej: hemoglobina < 9 g/dl (5.59mmol/l) o cuenta de neutrófilos < 1 x 109/l (ver Dosis y vía de administración). Como no es posible ajustar la dosis de COMBlVIR®, deberán usarse la zidovudina y la lamivudina por separado (ver Contraindicaciones). Niños:no hay suficientes datos sobre el uso COMBlVIR®en niños menores de 12 años, ya que no se pueden hacer ajustes en la dosis para el peso de los niños. Pancreatitis:han ocurrido algunos casos en pacientes tratados con zidovudina y lamivudina. Sin embargo, no es claro si estos casos fueron debidos a la enfermedad subyacente o al tratamiento médico. La pancreatitis debe considerarse cuando los pacientes desarrollan dolor abdominal, náuseas, vómito o elevación de los indicadores bioquímicos. Debe suspenderse COMBlVIR®hasta que el diagnóstico de pancreatitis sea descartado. Acidosis láctica/hepatomegalia severa con esteatosis:se han comunicado casos de acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, con inclusión de casos mortales, al usar análogos de nucleósido antirretrovíricos, ya sea solos o en combinación, incluyendo lamivudina y zidovudina. La mayoría de estos casos ha tenido lugar en mujeres. Las manifestaciones clínicas que pueden indicar el desarrollo de acidosis láctica incluyen debilidad generalizada, anorexia y pérdida de peso súbita e inexplicable, así como síntomas gastrointestinales y síntomas respiratorios (disnea y taquipnea). Se debe tener precaución al administrar COMBlVIR®a cualquier paciente, particularmente a los que se sabe exhiben factores de riesgo de padecer enfermedades hepáticas. Se debe suspender el tratamiento con COMBlVIR®en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran la presencia de acidosis láctica o hepatotoxicidad (que pueden incluir hepatomegalia y esteatosis, aun en ausencia de elevaciones muy notables en los niveles de aminotransferasas). Redistribución de la grasa:en algunos pacientes que recibieron terapia antirretrovírica de combinación, se ha observado una redistribución/acumulación de grasa corporal, con inclusión de obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), desgaste periférico, desgaste facial, crecimiento mamario, niveles elevados de lípidos séricos y glucosa sanguínea, ya sea por separado o conjuntamente (ver Reacciones secundarias y adversas). Aunque se ha asociado a todos los miembros de las clases de medicamentos Pl (inhibidores de la proteasa, por sus siglas en inglés) e ITRAN, con uno o más de estos efectos adversos específicos, ligados a un síndrome general conocido comúnmente como lipodistrofia, los datos disponibles indican que existen diferencias en cuanto al riesgo entre los miembros individuales de las respectivas clases terapéuticas. Además, el síndrome de lipodistrofia tiene una etiología multifactorial; donde, por ejemplo, el estado de la enfermedad ocasionada por el VIH, la edad avanzada y la duración del tratamiento antirretrovírico desempeñan papeles importantes, posiblemente sinérgicos. En la actualidad, se desconocen las consecuencias a largo plazo de estos efectos. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de la redistribución de grasa. Se debe considerar la medición de los niveles de lípidos séricos y glucosa sanguínea. Los trastornos lipídicos deben tratarse según sea clínicamente adecuado. Síndrome de reconstitución inmunológica:en aquellos pacientes infectados por el VIH, que presentan una deficiencia inmunitaria de grado severo al momento de iniciar la terapia antirretrovírica (TAR), puede ocurrir una reacción inflamatoria, a las infecciones oportunistas asintomáticas o residuales, que ocasionen serios trastornos clínicos o un agravamiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se observan dentro de las primeras semanas o meses posteriores a la iniciación de la TAR. Ejemplos importantes son la retinitis citomegalovírica, infecciones micobacterianas generalizadas o focales, o ambas, así como neumonía ocasionada por cepas de Pneumocystis jiroveci(P. carinii). Se debe evaluar, sin demora alguna, cualquier síntoma inflamatorio que se presente y, cuando sea necesario, iniciar un tratamiento. Pacientes coinfectados con el virus de hepatitis B:las pruebas clínicas, así como el uso comercial de la lamivudina, han mostrado que algunos pacientes que padecen enfermedad crónica ocasionada por el virus de hepatitis B (VHB) pueden experimentar indicios clínicos, o de laboratorio, de hepatitis recurrente a la suspensión de la terapia con lamivudina, lo cual podría tener consecuencias más severas en aquellos pacientes con enfermedad hepática descompensada. Si se suspende la administración de COMBIVIR es los pacientes coinfectados con el virus de hepatitis B, debe considerarse una vigilancia periódica tanto de las pruebas de función hepática como de los marcadores de replicación de VHB. Pacientes co infectados con virus de la hepatitis C:se ha reportado exacerbación de la anemia cuando la zidovudina es parte del regimen usado para tratar el VIH, aunque el mecanismo exacto está aún por ser aclarado. En consecuencia, no se recomienda la administración simultánea de ribavirina y zidovudina, por lo que debe considerarse la sustitución de la zidovudina en un esquema de tratamiento ARV ya establecido. Esto es especialmente importante en pacientes con antecedentes de anemia inducida por zidovudina.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo:no se ha establecido el uso seguro de la lamivudina en el embarazo. El uso de zidovudina en mujeres embarazadas ha demostrado reducir el grado de transmisión maternofetal del VIH. Sin embargo, no existe esta información en relación a la lamivudina. Tanto la zidovudina como la lamivudina cruzan la placenta. Aunque los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta en humanos, la administración de COMBlVIR®durante los primeros tres meses de gestación no se recomienda, a menos que los beneficios a la madre superen los riesgos para el feto. Con base en los estudios de carcinogenicidad y mutagenicidad resultantes de la administración de zidovudina en animales, no se puede excluir el riesgo carcinogénico para los humanos. La relevancia de estos hallazgos para los niños infectados y no infectados expuestos a zidovudina es desconocido. No obstante, las mujeres embarazadas que consideren el uso de COMBlVIR®durante el embarazo deben ser informadas de estos hallazgos. Se han reportado leves incrementos transitorios en los niveles séricos de lactato, los cuales pueden deberse a una disfunción mitocondrial, en neonatos y lactantes expuestos, in uteroo periparto, a inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa reversa (NRTI, por sus siglas en inglés). Se desconoce la importancia clínica de las elevaciones transitorias en los niveles séricos de lactato. En muy raras ocasiones, también han surgido reportes de retraso en el desarrollo, accesos convulsivos y otras enfermedades neurológicas. Sin embargo, no se ha establecido relación causal alguna entre estos eventos y la exposición a NRTI, in uteroo periparto. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones actuales concernientes al uso de terapia antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical de VIH. Lactancia:los expertos recomiendan que las madres infectadas por VIH no lacten a sus hijos para evitar la transmisión de la enfermedad. Sin embargo, tanto la zidovudina como la lamivudina se excretan en la leche materna a concentraciones similares a las séricas. En consecuencia y ya que el virus, la lamivudina y la zidovudina pasan a la leche materna, se recomienda que las madres que reciben COMBlVIR®no lacten a sus hijos. Fertilidad:no hay datos sobre los efectos de la lamivudina o zidovudina en la fertilidad humana. En el hombre, se ha demostrado que la zidovudina no tiene efectos en la cuenta espermática, morfología o motilidad.

Reacciones secundarias y adversas: Se han comunicado efectos adversos durante el tratamiento de la enfermedad por VIH con lamivudina y zidovudina, por separado o en asociación. En muchos casos no está clara la relación con estos medicamentos con la amplia gama de fármacos utilizados para tratar la enfermedad o si fueron consecuencia de la enfermedad subyacente. Como COMBlVIR®contiene lamivudina y zidovudina, el tipo y la severidad de las posibles reacciones adversas a estos compuestos aparecen a continuación. No hay evidencia de que la administración conjunta de estos agentes aumente la toxicidad. Lamivudina:para clasificar los eventos adversos, se ha establecido la siguiente correlación: muy comunes ( >1/10), comunes ( >1/100 y < 1/10), no comunes ( >1/1000 y < 1/ 100), raros ( >1/10,000 y < 1/1000) y muy raros ( < 1/10,000). Alteraciones hemáticas y del sistema linfático:no comunes: neutropenia, anemia, trombocitopenia. Muy raras: aplasia pura de células rojas. Trastornos metabólicos y nutricionales:común: hiperlactatemia. Raro: acidosis láctica (ver Precauciones generales). Redistribución/acumulación de grasa corporal (ver Precauciones generales). La incidencia de ocurrencia de este evento depende de diversos factores, incluyendo la combinación particular de fármacos antirretrovíricos. Alteraciones del sistema nervioso central:comunes: cefalea. Muy raras: parestesia. Se ha reportado neuropatía periférica, aunque es incierta la relación causal con el tratamiento. Alteraciones gastrointestinales:comunes: náuseas, vómito, dolor abdominal (superior), diarrea. Raras: pancreatitis, aunque no se sabe con precisión si existe alguna relación causal con el tratamiento. Aumentos en los niveles séricos de amilasa. Alteraciones hepatobiliares:no comunes: elevaciones transitorias de las enzimas (ASAT y ALAT). Alteraciones en piel y tejido subcutáneo:comunes: exantema, alopecía. Alteraciones músculoesqueléticas y del tejido conectivo:comunes: artralgias y alteraciones musculares. Raras: rabdomiólisis. Alteraciones generales y relacionas con el sitio de la administración:comunes: fatiga, malestar, fiebre. Zidovudina: alteraciones hemáticas y del sistema Iinfático:comunes: anemia (que puede requerir transfusiones), neutropenia y leucopenia. Estas ocurren a dosis elevadas (1.200 a 1.500 mg/día) en pacientes con infección por VIH en etapa avanzada (especialmente en pacientes con pobre reserva de médula ósea antes del tratamiento) y particularmente en pacientes cuya cuenta de CD4+ es menor de 100/mm3. La reducción de la dosis puede ser necesaria (ver Precauciones generales). La incidencia de neutropenia también se incrementó en pacientes cuyas cuentas de neutrófilos, niveles séricos de hemoglobina y de vitamina B12, eran bajos antes del inicio del tratamiento con zidovudina. No comunes: trombocitopenia y pancitopenia (con hipoplasia de médula ósea). Raras: aplasia pura de células rojas. Muy raras: anemia aplásica. Alteraciones en el metabolismo y la nutrición:comun: hiperlactatemia. Raros: acidosis láctica (véase Precauciones generales), anorexia. Redistribución/acumulación de grasa corporal (ver Precauciones generales). La incidencia de ocurrencia de este evento depende de diversos factores,incluyendo la combinación particular de fármacos antirretrovíricos. Alteraciones psiquiátricas:raras: ansiedad y depresión. Alteraciones del sistema nervioso central:muy comunes: cefalea. Comunes: mareos. Raras: insomnio, parestesia, somnolencia, pérdida de la agudeza mental, convulsiones. Alteraciones cardíacas:raras: cardiomiopatía. Alteraciones torácicas, mediastinales y respiratorias:no comunes: disnea. Raras: tos. Alteraciones gastrointestinales:muy comunes: náusea. Comunes: vómito, dolor abdominal y diarrea. No comunes: flatulencia. Raras: pigmentación de la mucosa oral. Alteraciones del sabor y dispepsia. Pancreatitis. Alteraciones hepatobiliares:comunes: elevación de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina. Raras: alteraciones hepáticas tales como hepatomegalia severa con esteatosis. Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos:no comunes: exantema y prurito. Raras: pigmentación de uñas y piel, urticaria y diaforesis. Alteraciones músculoesaqueléticas y del tejido conectivo:comunes: mialgia. No comunes: miopatías. Alteraciones renales y urinarias:raras: frecuencia urinaria. Alteraciones en el aparato reproductor y glándulas mamarias:raras: ginecomastia. Alteraciones generales y relacionadas con el sitio de la administración:comunes: malestar. No comunes: fiebre, dolor generalizado y astenia. Raros: calosfríos, dolor torácico y síndrome parecido a la influenza.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Debido a que COMBlVIR®contiene lamivudina y zidovudina, cualquier interacción de estos agentes por separado también puede presentarse al administrarse COMBlVIR®. Las interacciones reseñadas a continuación no son exhaustivas sino representativas de los grupos de medicamentos en los que debe tenerse precaución. Interacciones importantes de la lamivudina:la posibilidad de interacciones de otros medicamentos con la lamivudina es baja debido al escaso metabolismo y a la casi completa forma de eliminación renal inalterada. La lamivudina se elimina principalmente por el sistema orgánico de secreción activa de cationes. La probabilidad de interacciones medicamentosas de lamivudina con otros medicamentos, debe considerarse particularmente si la eliminación es por secreción renal activa, por la vía del sistema de transporte de cationes orgánicos, como ocurre por ej.: con la trimetoprima. Otras sustancias activas (ranitidina, cimetidina) son eliminadas sólo parcialmente por este mecanismo y no se ha demostrado que interactúan con la lamivudina. Las sustancias activas que se eliminan predominantemente ya sea por medio de la vía de aniones activos orgánicos o por filtración glomerular, es difícil que interactúen en forma clínicamente importante con la lamivudina. Trimetoprima:la administración de trimetoprima con sulfametoxazol 160 mg/800 mg (cotrimoxazol) causa un incremento del 40% en la exposición de lamivudina por la trimetoprima. Sin embargo, a menos que el paciente tenga insuficiencia renal, no se requiere ajuste de la dosis de lamivudina. Esta tampoco tiene efecto sobre la farmacocinética de trimetoprima o del sulfametoxazol. Los efectos de la administración de lamivudina con dosis más altas de cotrimoxazol utilizadas para el tratamiento de las neumonías por Pneumocystis cariniiy toxoplasmosis no han sido estudiadas. Zalcitabina:la lamivudina puede inhibir la fosforilación intracelular de la zalcitabina cuando ambos productos se administran simultáneamente. En consecuencia COMBIVIR®no debe administrarse en combinación con zalcitabina. Interacciones importantes de la zidovudina:la zidovudina se elimina principalmente por conjugación hepática a un glucurónido inactivo. Las sustancias activas que son principalmente eliminadas por metabolismo hepático, especialmente por la vía de la glucuronidación, pueden potencialmente inhibir el metabolismo de la zidovudina. Atovacuona:la zidovudina parece no afectar la farmacocinética de la atovacuona. Sin embargo, los datos farmacocinéticos han mostrado que la atovacuona parece reducir la velocidad del metabolismo de la zidovudina a su metabolito glucurónido en estado de equilibrio el área bajo la curva (ABC) de la zidovudina aumentó en 33% y las concentraciones máximas del glucurónido disminuyeron en un 19%. Con zidovudina a las dosis de 300 y 600 mg/día, parecería improbable que un tratamiento de atovacuona de tres meses por pneumonía aguda por P. cariniipodría resultar en un mayor incidencia de eventos adversos atribuibles a las más elevadas concentraciones de zidovudina. Se debe mejorar el monitoreo de los pacientes que reciban atovacuona por tiempos prolongados. Claritromicina:las tabletas de claritromicina reducen la absorción de la zidovudina, esto puede reducirse separando la administración de la zidovudina y de la claritromicina por al menos dos horas. Lamivudina:la coadministración de zidovudina y lamivudina produce un aumento del 13% de la exposición a zidovudina y un aumento del 28% de los niveles plasmáticos máximos. Sin embargo la mayor exposición en términos del ABC no es significativa. La zidovudina no tiene efectos sobre la farmacocinética de la lamivudina. Difenilhidantoína (DFH):los niveles plasmáticos de la DFH son bajos en algunos pacientes que reciben zidovudina mientras que, en un paciente, se observó un nivel elevado. Lo anterior indica que las concentraciones de DFH deben vigilarse estrechamente en las pacientes que reciben COMBlVIR®y DFH. Probenecid:existen algunos datos que sugieren que el probenecid incrementa la vida media y el área bajo la curva de la concentración de zidovudina al disminuir la glucuronidación. La excreción renal del glucurónido (y posiblemente de la zidovudina misma) disminuye en presencia del probenecid. Rifampicina:existen algunos datos que sugieren que la coadministración de zidovudina y rifampicina disminuye el área bajo la curva de zidovudina en un 48 ± 34%. Sin embargo se desconoce la importancia clínica de este hallazgo. Estavudina:la zidovudina puede inhibir la fosforilación intracelular de la estavudina cuando los dos fármacos se emplean de manera concomitante. Por lo tanto no se recomienda la administración conjunta de estavudina y COMBlVIR®. Misceláneos:otros medicamentos que incluyen, pero no se limitan, a la aspirina, codeína, morfina, metadona, indometacina, ketoprofeno, naproxeno, oxacepam, loracepam, cimetidina, clofibrato, dapsona e isoprinosina, pueden cambiar el metabolismo de la zidovudina al inhibir competitivamente la glucuronidación, o al inhibir directamente el metabolismo microsomal hepático. Deben considerarse cuidadosamente las posibilidades de interacción medicamentosa antes de utilizar tales fármacos, especialmente en tratamientos a largo plazo conjuntamente con COMBlVIR®. El tratamiento concomitante, especialmente a corto plazo con fármacos potencialmente nefrotóxicos o mielosupresores, (ej.: pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina, cotrimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina y doxorrubicina) también pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas a la zidovudina. Si es necesaria la administración de COMBlVIR®con cualquiera de estos fármacos, deberá tenerse especial cuidado en vigilar la función renal y los parámetros hematológicos y de ser necesario, se reducirá la dosis de uno o ambos fármacos. Debido a que los pacientes pueden experimentar infecciones oportunistas, debe considerarse el uso concomitante de antimicrobianos. La profilaxis incluye el uso de cotrimoxazol, pentamidina en aerosol, pirimetamina y aciclovir. Los limitados datos de los estudios clínicos no indican un riesgo mayor de reacciones adversas a la zidovudina con estos medicamentos.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se han observado las siguientes alteraciones: Hematológicas:puede esperarse que aparezcan anemia, neutropenia o leucopenia (generalmente secundaria a la neutropenia) en pacientes con una infección avanzada sintomática del VIH que estén recibiendo zidovudina y por lo tanto deberán vigilarse cuidadosamente los parámetros hematológicos (ver Contraindicaciones) en los pacientes que reciban COMBlVIR®. Estos efectos hematológicos no suelen observarse antes de cuatro a seis semanas de tratamiento. En el caso de los pacientes con una enfermedad por VIH sintomática avanzada, suele recomendarse realizar análisis de sangre por lo menos cada dos semanas durante los primeros tres meses de tratamiento, y por lo menos una vez al mes de ahí en adelante. En pacientes en las primeras estapas de la enfermedad por VIH, las reacciones hematológicas son poco frecuentes. Dependiendo del estado global del paciente, los análisis sanguíneos pueden realizarse con menor frecuencia, por ejemplo, cada uno a tres meses. Las disminuciones en la hemoglobina mayores del 25% desde el límite normal y los descensos en la cuenta de neutrófilos mayores del 50% desde el límite normal pueden exigir una vigilancia más frecuente.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Mutagénesis:ni la lamivudina ni la zidovudina son mutagénicas en pruebas bacterianas pero, como muchos análogos de nucleósidos, tienen actividad en tejidos de mamíferos como el tejido de linforma del ratón. La lamivudina no ha mostrado actividad genotóxica en estudios in vivoa dosis que produjeron concentraciones plasmáticas hasta 4050 veces más elevadas. La zidovudina no ha mostrado niveles clastogénicos en dosis repetidas en la rata. Se han observado rupturas cromosómicas en los linfocitos de sangre periférica de pacientes con SIDA tratados con zidovudina, se desconoce el significado clínico de estos hallazgos. Carcinogénesis:el tratamiento a largo plazo con lamivudina no ha mostrado efectos carcinogénicos. Los estudios de carcinogenicidad con zidovudina oral en ratas y ratones mostraron la aparición de tumores tardíos en el epitelio vaginal. Un estudio subsecuente de carcinogenicidad vaginal confirmó la hipótesis de que los tumores vaginales fueron el resultado de exposición a largo plazo del epitelio vaginal a concentraciones elevadas de zidovudina inalterada por la orina. El valor predictivo para carcinogenicidad de estos estudios es incierto y su significado clínico desconocido. Se concluyó que los datos de carcinogenicidad transplacentaria en otros dos estudios pueden confirmar un riesgo hipotético, sin embargo la menor transmisión materna de la enfermedad por VIH al producto no infectado, por el uso de la zidovudina, es un hecho bien probado. Teratogénesis:en estudios reproductivos toxicológicos en animales, se ha observado que la lamivudina y la zidovudina cruzan la placenta, esto ha sido confirmado enhumanos. Se ha atribuido a la lamivudina un mayor número de muertes embrionarias tempranas en los conejos, a exposiciones de dosis relativamente bajas, comparables a las dosis en humanos, pero no en ratas expuestas sistémicamente a dosis aún más elevadas. La zidovudina mostró efectos similares en ambas especies, pero únicamente a dosis muy elevadas. La lamivudina no fue teratogénica en estudios animales. A dosis tóxicas maternales, la zidovudina administrada a ratas durante la organogénesis resultó en una mayor incidencia de malformaciones, pero sin evidencia de anomalías fetales a dosis menores. Fertilidad:ni la zidovudina ni la lamivudina han mostrado evidencia de daño en la fertilidad en los estudios efectuados en ratas hembras y machos.

Dosis y vía de administración: COMBlVIR®debe ser iniciado y monitorizado por médicos con experiencia en el manejo de pacientes infectados por el VIH. La dosis recomendada de COMBlVIR®es una tableta dos veces al día. COMBlVIR®puede administrarse con o sin alimentos. Si se requiere reducir o suspender la dosis de alguno de los ingredientes de COMBlVIR®, la lamivudina o la zidovudina pueden prescribirse como medicamentos individuales como: 3TC®(lamivudina) disponible en tabletas y solución oral y RETROVIR®AZT®(zidovudina), también disponible en cápsulas y en solución oral. Para asegurar que se ingiere la dosis completa, idealmente la tableta debe ser deglutida sin fraccionar. Sin embargo, los pacientes que no puedan deglutirlas pueden triturarlas y mezclarlas con una pequeña porción de alimento semisólido o líquido, que debe ser consumido inmediatamente. La presentación de las tabletas contiene una ranura que facilita la administración en niños como a continuación se indica. Adultos y adolescentes mayores de 12 años de edad con un peso corporal de cuando menos 30 kg: la dosis recomendada de COMBlVIR®consiste en una tableta administrada dos veces al día Niños con un peso corporal entre 21 kg y 30 kg:la dosis oral recomendada de COMBlVIR®consiste en media tableta tomada en la mañana y una tableta completa tomada en la noche. Niños con un peso corporal de 14 kg a 21 kg:la dosis oral recomendada de COMBlVIR®consiste en media tableta tomada dos veces al día. Para niños con un peso corporal menor de 14 kg, la lamivudina (3TC®) y la zidovudina (RETROVIR®AZT®) deben ser tomadas como formulaciones separadas, de conformidad con la dosis prescrita para estos productos. Si se indica clínicamente que debe reducirse la dosificación de COMBIVIR®, o si se requiere reducir la dosis o interrumpir la administración de alguno de los componentes de COMBlVIR®(lamivudina o zidovudina), existen formulaciones separadas de lamivudina (3TC®) y zidovudina (RETROVIR®AZT®) en cápsulas y solución oral. Insuficiencia renal:se recomiendan ajustes en la dosis de los pacientes con depuración de creatinina < 50 ml/min (ver Farmacocinética y farmacodinamia); en consecuencia, se recomienda utilizar por separado la zidovudina y la lamivudina en estos pacientes. Insuficiencia hepática:se recomienda ajustar la dosis de zidovudina en estos pacientes (ver Farmacocinética y farmacodinamia), en consecuencia también se recomienda administrar la lamivudina y la zidovudina por separado en pacientes con insuficiencia hepática severa. Dosis en pacientes con reacciones adversas hematolóqicas:puede ser necesario ajustar la dosis de zidovudina si la hemoglobina desciende por debajo de 9 g/dl o 5,59 mmol/l o si la cuenta de neutrófilos desciende a menos de 1,0 x 109/l (ver Contraindicaciones y Precauciones generales). Ya que no es posible ajustar la dosis particular de los ingredientes de COMBlVIR®, en caso necesario se sugiere utilizar 3TC®(lamivudina) y RETROVIR®AZT®(zidovudina) por separado. Dosis en pacientes de edad avanzada:no existen datos específicos al respecto, no obstante se aconseja cuidado especial con este grupo de pacientes debido a los cambios relacionados con la edad, tales como la disminución de la función renal y los cambios en los parámetros hematológicos.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Existe limitada experiencia de las sobredosis con COMBlVIR®. No se han identificado síntomas ni signos específicos de la sobredosis con zidovudina o lamivudina, además de las reportadas entre los eventos adversos. No se han reportado defunciones y todos los pacientes se han recuperado. En caso de sobredosis, el paciente debe ser monitorizado para identificar toxicidad (ver Reacciones secundarias y adversas) y proporcionarle el tratamiento sintomático requerido. Debido a que la lamivudina es dializable, puede usarse hemodiálisis continua, si bien esta medida no ha sido estudiada. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto limitado para la eliminación de la zidovudina, pero aumentan la eliminación de su metabolito glucurónido. Para más detalles, los médicos deben consultar la información específica para prescribir de la lamivudina y de la zidovudina.

Presentación(es): Caja con frasco con 60 tabletas.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Consérvese el frasco bien tapado. Protéjase de la luz.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Este medicamento sólo debe administrarse bajo estricta prescripción médica por un especialista en terapia antirretroviral.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: GlaxoSmithKline México S.A. de C.V. Calz. México Xochimilco No. 4900, Col. San Lorenzo Huipulco,C.P. 14370, México D.F. ®Marca registrada.

Número de registro del medicamento: 095M98 SSA IV.

Clave de IPPA: IEAR083300CT050802/RM2008