OSLIF

Denominación genérica: Indacaterol

Forma farmacéutica y formulación: Cápsulas con polvo para inhalar. Presentación: 1 Caja, 30 Cápsulas con polvo para inhalar, 150 mg; 1 Caja, 30 Cápsulas con polvo para inhalar, 300 mg; 1 Caja, 60 Cápsulas con polvo para inhalar, 150 mg; 1 Caja, 60 Cápsulas con polvo para inhalar, 300 mg; 1 Caja, 90 Cápsulas con polvo para inhalar, 150 mg; 1 Caja, 90 Cápsulas con polvo para inhalar, 300 mg. Cada cápsula contiene:Indicaciones terapéuticas: OSLIF®es un agonista adrenérgico b2de acción prolongada indicado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento a largo plazo, con una administración diaria, de la obstrucción de las vías respiratorias en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Farmacocinética y farmacodinamia: Mecanismo de acción: El indacaterol es un agonista adrenérgico b2de acción ultra prolongada indicado para la administración una vez al día. Los efectos farmacológicos de los agonistas de los adrenorreceptores b2, incluido el indacaterol, son atribuibles, al menos en parte, a la estimulación de la adenilato-ciclasa intracelular, la enzima que cataliza la conversión del trifosfato de adenosina (ATP) en 3',5'-monofosfato de adenosina (AMP) cíclico (monofosfato cíclico). Al aumentar la concentración de AMP cíclico el músculo liso bronquial se relaja. Estudios in vitrohan demostrado que la actividad agonista del indacaterol en los adrenorreceptores b2es más de 24 veces superior a la observada en los b1y 20 veces mayor que la registrada en los ß3. Esta selectividad es similar a la del formoterol. Cuando se inhala, el indacaterol actúa localmente en los pulmones como broncodilatador. El indacaterol es un agonista casi total del adrenorreceptor b2humano con una potencia de orden nanomolar. En bronquios humanos aislados, la actividad del indacaterol se inicia rápidamente y es prolongada. Aunque los b2son los adrenorreceptores predominantes en el músculo liso bronquial y los b1son los predominantes en el corazón humano, en este órgano existen también receptores b2que representan entre el 10 y el 50% del total de los adrenorreceptores. No se conoce con exactitud la función de los adrenorreceptores b2en el corazón, pero su presencia plantea la posibilidad de que incluso los agonistas muy selectivos de dichos receptores tengan efectos cardiacos. Propiedades farmacodinámicas:Efectos farmacodinámicos primarios: OSLIF®mejoró la función pulmonar (VEMS) en grado sistemáticamente significativo a lo largo de 24 horas en varios ensayos de farmacodinamia y de eficacia clínica (medido mediante volumen espiratorio forzado en un segundo, VEF1). OSLIF®comenzaba a actuar rápidamente, en los 5 minutos siguientes a la inhalación, lo que es comparable al efecto del salbutamol, agonista adrenérgico b2de acción rápida, y el efecto máximo se daba entre 2 y 4 horas después de la administración. No se observaron indicios de taquifilaxia respecto al efecto broncodilatador tras la administración de dosis repetidas durante un máximo de 52 semanas. El efecto broncodilatador no depende del momento de la administración (por la mañana o por la noche). OSLIF®reducía tanto la hiperinsuflación dinámica como la de reposo en pacientes con EPOC entre moderada y grave. Comparada con el placebo, la administración de 300 mg una vez al día durante 14 días aumentó en 317 ml la capacidad inspiratoria durante el ejercicio submáximo constante. También se constató un aumento estadísticamente significativo de la capacidad inspiratoria en reposo, la resistencia al esfuerzo y el VEMS, así como una mejoría significativa de los índices de disnea. Efectos farmacodinámicos secundarios: Como consecuencia de la activación de adrenorreceptores bsistémicos, se observan los efectos adversos característicos de los agonistas adrenérgicos ß2inhalados. Los efectos adversos más frecuentes son temblor y calambres de la musculatura estriada, insomnio, taquicardia, descenso del potasio sérico y elevación de la glucosa plasmática. Efectos sobre la electrofisiología cardiaca: Se evaluó el efecto de OSLIF®sobre el intervalo QT en un ensayo con doble enmascaramiento y comparativo con placebo y fármaco activo (moxifloxacino), en el que se administraron 150 mg, 300 mg o 600 mg de indacaterol una vez al día durante 2 semanas a 404 voluntarios sanos. Se aplicó la corrección de Fridericia a la frecuencia cardiaca para obtener el intervalo QT corregido (QTcF). La máxima prolongación media de los intervalos QTcF fue inferior a 5 ms, y el límite superior del intervalo de confianza del 90% estuvo por debajo de 10 ms en todas las comparaciones con el placebo emparejadas en el tiempo. Ello demuestra que no hay razón para prever que, a las dosis terapéuticas recomendadas, el medicamento tenga poder arritmógeno relacionado con la prolongación del intervalo QT. No había pruebas de una relación entre la concentración y QTcen el intervalo de dosis evaluado. Monitorización electrocardiográfica en pacientes con EPOC: Se evaluó el efecto de OSLIF®sobre la frecuencia y el ritmo cardiacos utilizando un registro electrocardiográfico continuo de 24 horas (registro Holter) en un subgrupo de 605 pacientes con EPOC participantes en un ensayo de fase III de 26 semanas de duración con doble enmascaramiento y comparativo con placebo. El registro Holter se llevó a cabo una vez al comienzo del estudio y hasta tres veces durante el periodo de tratamiento de 26 semanas (en las semanas 2, 12 y 26). Una comparación de la frecuencia cardiaca media a lo largo de 24 horas no mostró un aumento respecto a la inicial con ninguna de las dos dosis evaluadas: 150 mg una vez al día y 300 mg una vez al día. El análisis horario de la frecuencia cardiaca era similar con ambas dosis al compararlas con el placebo y el tiotropio. El patrón de variación diurna a lo largo de 24 horas se mantuvo y era similar al del placebo. No se observaron diferencias respecto al placebo o el tiotropio ni en las tasas de fibrilación auricular ni en el tiempo pasado en fibrilación auricular ni en la frecuencia ventricular máxima de la fibrilación auricular. En las sucesivas visitas del estudio no se observaron patrones claros en las tasas de extrasístoles aisladas, de dobletes o de salvas. Dado que los datos descriptivos sobre las tasas de extrasístoles ventriculares pueden ser difíciles de interpretar, se analizaron criterios arritmógenos específicos. En este análisis se comparó la presencia de extrasístoles ventriculares al inicio con la variación respecto a éste, estableciendo ciertos parámetros para dicha variación a fin de describir la respuesta arritmógena. El número de pacientes con una respuesta arritmógena documentada fue muy similar con ambas dosis de indacaterol al compararlas con el placebo y el tiotropio. En conjunto, no se observaron diferencias clínicamente significativas en la aparición de episodios de arritmia entre los pacientes que recibieron indacaterol y los que recibieron placebo o tiotropio. Efectos sobre el potasio sérico y la glucosa plasmática: Se evaluaron las variaciones del potasio sérico y la glucosa plasmática en un ensayo clínico de fase III de 26 semanas de duración con doble enmascaramiento y comparativo con placebo. En la semana 12, transcurrida una hora desde la administración de la dosis, las variaciones medias en comparación con el placebo eran de entre 0.03 y 0.05 mmol/L para el potasio sérico y de entre 0.25 y 0.31 mmol/L para la glucosa plasmática media. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: El promedio del tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración sérica máxima de indacaterol era de 15 minutos aproximadamente tras la inhalación de dosis únicas o repetidas. La exposición sistémica al indacaterol aumentaba al aumentar la dosis (de 150 mg a 600 mg) de manera proporcional a ésta. La biodisponibilidad absoluta del indacaterol tras una dosis inhalada era, en promedio, del 43% al 45%. La exposición sistémica es consecuencia de una absorción mixta, pulmonar e intestinal.Las concentraciones séricas de indacaterol aumentaron con la administración repetida de una dosis al día. El estado de equilibrio se alcanzaba al cabo de 12 a 15 días. La media de la razón de acumulación del indacaterol, es decir, el ABC a lo largo del intervalo de administración de 24 horas del día 14 o el día 15 comparado con el del día 1, se encontraba comprendida entre 2.9 a 3.8 para dosis de entre 75 mg y 600 mg inhaladas una vez al día.Distribución: Tras la infusión intravenosa, el volumen de distribución (Vz) del indacaterol era de 2,361 L a 2,557 L, lo que indica una distribución muy amplia. La unión in vitroa proteínas séricas y plasmáticas humanas estaba comprendida entre el 94.1 y el 95.3% y entre el 95.1 y el 96.2%, respectivamente.Biotransformación/metabolismo: Tras la administración oral de indacaterol radiomarcado en un estudio de absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) en el ser humano, el indacaterol inalterado era el principal componente en el suero y representaba aproximadamente una tercera parte de toda el ABC de 24 horas relacionada con el fármaco. El metabolito más abundante en el suero era un derivado hidroxilado. Otros metabolitos importantes eran un O-glucurónido fenólico del indacaterol y el indacaterol hidroxilado. Se identificaron, asimismo, otros metabolitos: un diastereoisómero del derivado hidroxilado, un N-glucurónido del indacaterol y productos resultantes de la C-desalquilación y la N-desalquilación.Estudios in vitroindicaron que la UGT1A1 es la única isoenzima de la UGT que cataliza la conjugación del indacaterol a O-glucurónido fenólico. Se hallaron metabolitos oxidativos en incubaciones con CYP1A1, CYP2D6 y CYP3A4 recombinantes. Se concluyó que CYP3A4 es la principal isoenzima responsable de la hidroxilación del indacaterol. Estudios in vitroindicaron, asimismo, que el indacaterol es un sustrato de baja afinidad de la bomba P-gp (glucoproteína P) de flujo de salida.Eliminación: En los estudios clínicos en los que se recogieron muestras de orina, la cantidad de indacaterol que se excretaba inalterado por vía renal era generalmente inferior al 2% de la dosis. La depuración renal del indacaterol estaba comprendida, en promedio, entre 0.46 y 1.20 L/h. Comparada con la depuración sérica del indacaterol, de 18.8 a 23.3 L/h, es evidente que la depuración renal desempeña un papel menor (aproximadamente entre el 2 y el 6% de la depuración sistémica) en la eliminación del indacaterol disponible sistémicamente.En un estudio de ADME en el ser humano en el que se administró indacaterol por vía oral, predominó la excreción fecal sobre la urinaria. El indacaterol se excretaba en las heces humanas fundamentalmente como fármaco original inalterado (el 54% de la dosis) y, en menor grado, en forma de metabolitos hidroxilados (el 23% de la dosis).El balance de masas era completo: se recuperaba al menos el 90% de la dosis en las excretas.El descenso de las concentraciones séricas de indacaterol era multifásico, con una vida media terminal comprendida entre 45.5 y 126 horas. La vida media efectiva, calculada a partir de la acumulación de indacaterol tras dosis repetidas [45], estaba comprendida entre 40 a 56 horas, lo que es coherente con los aproximadamente 12 a 15 días que se tarda en alcanzar el estado de equilibrio.Poblaciones especiales: Un análisis poblacional del efecto de la edad, el sexo y el peso sobre la exposición sistémica en pacientes con EPOC tras la inhalación mostró que puede utilizarse OSLIF®de manera segura en pacientes de cualquier edad y peso, y con independencia del sexo. No indicó ninguna diferencia entre subgrupos étnicos en esta población. La experiencia disponible en el tratamiento de pacientes de raza negra es limitada.Se estudió la farmacocinética del indacaterol en dos genotipos distintos de UGT1A1: el genotipo plenamente funcional [(TA)6, (TA)6] y el genotipo de baja actividad [(TA)7, (TA)7] (asociado al síndrome de Gilbert). El estudio mostró que el ABC y la Cmáx de estado de equilibrio del indacaterol eran 1,2 veces mayores en el genotipo [(TA)7, (TA)7], lo que indica que esta variación genotípica de la UGT1A1 afecta en grado insignificante a la exposición sistémica al indacaterol.Los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada no mostraron modificaciones significativas de la Cmáx o el ABC del indacaterol, ni la unión a proteínas difirió entre dichos pacientes y los controles sanos. No se llevaron a cabo estudios en sujetos con insuficiencia hepática grave.Debido a la muy escasa contribución de la vía renal a la eliminación total del organismo, no se llevaron a cabo estudios en pacientes con insuficiencia renal.Estudios clínicos: El programa de desarrollo clínico de fase III de OSLIF®consistió en 16 estudios clave y en él participaron más de 9,000 pacientes que tenían 40 años de edad o más con diagnóstico clínico de EPOC moderada a severa, antecedentes de tabaquismo de al menos 20 paquetes/año, tenían un VEF1post-broncodilatador inferior al 80% e igual o superior al 30% del valor normal predicho normal, y un cociente VEF1/CVF post-broncodilatador inferior al 70%.En estos estudios, el indacaterol, administrado una vez al día a dosis de 150 mg y 300 mg, mostró mejoría clínicamente significativa en la función pulmonar (medido mediante el volumen espiratorio forzado en el primer segundo, VEF1) a lo largo de 24 horas. En el punto final primario a 12 semanas (VEF1mínimo en 24 horas), la dosis de 150 mg produjo un aumento de 0.13-0.18 litros en comparación con el placebo (p< 0.001) y un aumento de 0.06 litros en comparación con la dosis de 50 mg de salmeterol administrada dos veces al día (p< 0.001). La dosis de 300 mg produjo un aumento de 0.17-0.18 litros en comparación con el placebo (p< 0.001) y un aumento de 0.1 litros en comparación con la dosis de 12 mg de formoterol administrada dos veces al día (p< 0.001).Ambas dosis produjeron un incremento de 0.04-0.05 litros en comparación con la dosis de 18 mg de tiotropio abierto administrada una vez al día (150 mg, p= 0.004; 300 mg, p= 0.01).El indacaterol, administrado una vez al día, todos los días a la misma hora, por la mañana o por la noche, ejerce un inicio de acción rápido dentro de los primeros 5 minutos similar al del salbutamol (200 mg) y significativamente más rápido, desde el punto de vista estadístico, que el de la asociación de salmeterol-fluticasona (50/500 mg), con mejorías máximas medias del VEF1, con respecto al inicio, de 0.25-0.33 litros en el estado estacionario que tiene lugar 2 a 4 horas después de la administración de la dosis. El efecto broncodilatador de OSLIF®en 24 horas se mantuvo a lo largo de un año sin indicios de pérdida de eficacia (taquifilaxia) con respecto a la primera dosis.En un estudio clínico de 26 semanas comparativo con placebo y tratamiento activo (tiotropio abierto), en el que participaron 2,059 pacientes, la mejoría media del VEF1a los 5 minutos respecto al valor inicial fue de 0.12 L y 0.13 L para las dosis de OSLIF®de 150 mg y 300 mg una vez al día, respectivamente, y la media de la mejoría máxima respecto al valor inicial después de la primera dosis (día 1) fue de 0.19 L y 0.24 L, respectivamente, y aumentó a 0.23 L y 0.26 L, respectivamente, cuando se alcanzó el estado de equilibrio farmacodinámico (día 14). En el punto final primario (semana 12), tanto el grupo que recibió OSLIF®150 mg una vez al día como el que recibió 300 mg una vez al día mostraron un VEF1mínimo significativamente mayor que el grupo del placebo (0.18 L en ambos, p< 0.001) y el del tiotropio (0.05 L, p= 0.004 y 0.04 L, p= 0.01, respectivamente). En este estudio se llevaron a cabo espirometrías seriadas en un subgrupo de pacientes durante 12 horas diurnas de un día. En la figura 1 se muestran los valores del VEF1a lo largo de 12 horas en el día 1 y los valores mínimos del VEF1en el día 2; en la figura 2 se muestran estas mismas variables, correspondientes a los días 182 y 183, respectivamente. La mejoría de la función pulmonar se mantuvo durante 24 horas después de la primera dosis y persistió a lo largo del periodo de tratamiento de 26 semanas sin indicios de tolerancia. Figura 1: Media de los mínimos cuadrados de las determinaciones seriadas del VEF1 durante 12 h el día 1 y VEF1 mínimo el día 2 (subpoblación IT en la que se realizaron espirometrías seriadas durante 12 horas)

Figura 2: Media de los mínimos cuadrados de las determinaciones seriadas del VEF1 durante 12 h el día 182 y VEF1 mínimo el día 183 (subpoblación IT en la que se realizaron espirometrías seriadas durante 12 horas)

En una prolongación de este estudio, de 26 semanas de duración, comparativa con placebo y en la que se obtuvieron datos de seguridad en 414 pacientes, la eficacia no fue el criterio de valoración principal; no obstante, en el criterio de valoración secundario (semana 52) de VEF1mínimo, el tratamiento con cualquiera de las pautas de OSLIF®(150 o 300 mg) una vez al día produjo una cifra de VEF1mínimo significativamente mayor comparada con la del placebo (0.17 L, p< 0.001 y 0.18 L, p< 0.001, respectivamente). Los resultados de un estudio clínico de 12 semanas comparativo con placebo, llevado a cabo en 416 pacientes y en el que se evaluó la dosis de 150 mg una vez al día, fueron similares a los obtenidos con la misma dosis en el estudio de 26 semanas. La media de la mejoría máxima del VEF1respecto al valor inicial fue de 0.23 L después de 1 día de tratamiento una vez al día. En el momento de determinar la variable de valoración principal (semana 12), los pacientes tratados con OSLIF®150 mg una vez al día mostraban un VEF1mínimo significativamente más elevado que los del grupo del placebo (0.13 L, p< 0.001). En un estudio de 26 semanas comparativo con placebo y tratamiento activo (salmeterol con enmascaramiento) efectuado en 1,002 pacientes y en el que se evaluó la dosis de 150 mg de OSLIF®administrada una vez al día, la mejoría media en el VEF1al cabo de cinco minutos con respecto al inicio fue de 0.11 litros, observándose una mejoría máxima de 0.25 L con respecto al inicio después de la primera dosis (día 1). En el criterio de valoración principal (semana 12), el tratamiento con la dosis de 150 mg de OSLIF®administrada una vez al día produjo una cifra de VEF1mínima significativamente mayor que la del placebo (0.17 L, p< 0.001) o el salmeterol (0.06 L, p< 0.001). En un estudio clínico de 52 semanas comparativo con placebo y tratamiento activo (formoterol), llevado a cabo en 1,732 pacientes y en el que se evaluaron la dosis de OSLIF®de 300 mg una vez al día y una dosis más alta, la media de la mejoría del VEF1a los 5 minutos, respecto al valor inicial, era de 0.14 L, con una mejoría máxima de 0.20 L respecto al valor inicial después de la primera dosis (día 1). En el momento de determinar la variable de valoración principal (semana 12), los pacientes tratados con OSLIF®300 mg una vez al día mostraban un VEF1mínimo significativamente más elevado que los del grupo del placebo (0.17 L, p < 0.001) y del formoterol (0.1 L, p< 0.001). Esta mejoría de la función pulmonar se mantuvo durante las 52 semanas del periodo de tratamiento sin indicios de pérdida de eficacia. OSLIF®se mostró superior al formoterol respecto al VEF1mínimo en todas las visitas. En un estudio clínico con diseño cruzado, de 2 semanas de duración y comparativo con placebo y tratamiento activo (salmeterol abierto), se llevaron a cabo espirometrías seriadas durante 24 horas en 68 pacientes. Los valores de dichas espirometrías se muestran en la figura 3. Después de 14 días de tratamiento una vez al día, la mejoría de la función pulmonar comparada con la obtenida con el placebo se mantenía durante 24 horas y, además, el VEF1mínimo era significativamente más elevado que el registrado con el salmeterol (0.09 L, p= 0.011). Se obtuvieron resultados similares en las espirometrías seriadas llevadas a cabo durante 24 horas en un subgrupo de pacientes (n = 236) del estudio de 26 semanas al término de éste. Ambos estudios confirman que, comparado con el placebo, OSLIF®administrado una vez al día mejora el VEF1y mantiene la broncodilatación durante todo el intervalo de administración de 24 horas en comparación con placebo. Figura 3: Media de mínimos cuadrados de las determinaciones seriadas del VEF1 (L) a lo largo de 24 horas después de 14 días de tratamiento (Población IT modificada)En los estudios de administración prolongada de 12, 26 y 52 semanas de duración se registraron los siguientes efectos sobre la salud de los pacientes: Ya en la primera evaluación del estudio de 26 semanas (día 29) OSLIF®había mejorado significativamente la disnea en comparación con los valores iniciales (evaluación basada en el Índice de Transición de la Disnea, ITD), y la mejoría se mantuvo durante las 26 semanas en los grupos que recibieron 150 mg y 300 mg una vez al día en comparación con el placebo. OSLIF®300 mg una vez al día también se mostró estadísticamente superior al tiotropio abierto en todas las evaluaciones en el tiempo (p≤ 0.01). La proporción de pacientes que lograron una cifra igual o superior a 1.0 (correspondiente a una diferencia clínicamente importante) en la puntuación focal del ITD era significativamente mayor en el grupo del indacaterol que en el del placebo en las 4 evaluaciones (p≤ 0.001). A las 26 semanas, las proporciones eran del 62.4% y el 70.8% con OSLIF®150 mg una vez al día y 300 mg una vez al día, respectivamente, frente al 57.3% y el 46.6% con el tiotropio y con el placebo, respectivamente. En el estudio de 26 semanas comparativo con placebo y tratamiento activo (salmeterol con enmascaramiento), la dosis de 150 mg de OSLIF®administrada una vez al día también produjo una mejoría significativa de la disnea en el periodo de tratamiento de 26 semanas. La proporción de pacientes que lograron una puntuación focal del ITD ³ 1.0 (que corresponde a una diferencia clínicamente importante) fue significativamente mayor en el grupo del indacaterol en los cuatro días de evaluación (días 29, 57, 84 y 182) que en el del placebo (p≤ 0.005). En dicho estudio, se observaron diferencias estadísticamente significativas entre cualquiera de los tratamientos activos y el placebo en lo que concierne a la variación, con respecto al inicio, del número medio de inhalaciones nocturnas, diurnas o diarias de la medicación de rescate en intervalos de cada cuatro semanas del periodo terapéutico de 26 semanas. Los pacientes tratados con OSLIF®necesitaron un número inferior de inhalaciones diarias, diurnas y nocturnas de la medicación de rescate que los del grupo del salmeterol en ciertos intervalos de cuatro semanas, si bien ninguna de las diferencias entre los tratamientos activos resultó estadísticamente significativa. En el estudio de 52 semanas se observó una reducción estadísticamente significativa del número de inhalaciones de agonistas adrenérgicos ß2de acción corta como tratamiento de rescate en el grupo de OSLIF®300 mg una vez al día en comparación con el del formoterol y el del placebo (1.69, 1.35 y 0.02 inhalaciones menos, respectivamente). Asimismo, en el estudio de 26 semanas se observaron reducciones estadísticamente significativas del uso de tratamiento de rescate en los grupos de OSLIF®150 mg una vez al día y 300 mg una vez al día en comparación con el grupo del tiotropio abierto y el del placebo (1.45 y 1.56 frente a 0.99 y 0.39 inhalaciones menos, respectivamente). En el estudio de 12 semanas (en el que no hubo comparación con tratamiento activo) se observó un patrón similar con OSLIF®150 mg una vez al día. Los pacientes tratados con OSLIF®150 mg y 300 mg una vez al día, tenían un riesgo de exacerbación de la EPOC numéricamente inferior al de los tratados con placebo en los estudios de tratamiento prolongado de 12, 26 y 52 semanas de duración. En comparación con el grupo del placebo, el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación de la EPOC fue significativamente más largo en el grupo que recibió 150 mg una vez al día en el estudio de 26 semanas y en el que recibió 300 mg una vez al día en el estudio de 52 semanas (p= 0.019 y p= 0.03, respectivamente). Los análisis globales indicaron que los pacientes tratados con OSLIF®en dosis de 150 y 300 mg una vez al día, eran estadísticamente menos propensos a padecer exacerbaciones de la EPOC que los del grupo del placebo en ambas poblaciones de los meses 6 y 12 agrupadas. El tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación de la EPOC fue, en comparación con el placebo, significativamente mayor en la población de 6 meses tratada con dosis de 150 o 300 mg una vez al día (p= 0.005 y p = 0.006, respectivamente) y en la población de 12 meses tratada con dosis de 300 mg una vez al día (p= 0.022). El análisis global de la eficacia a lo largo de 6 y 12 meses de tratamiento demostró que el porcentaje de exacerbaciones de la EPOC era significativamente menor desde el punto de vista estadístico que el obtenido con el placebo. Las comparaciones de los tratamientos con el placebo a lo largo de 6 meses indicaron un cociente de porcentajes igual a 0.70 (IC del 95% [0.53; 0.94]; valor de p= 0.014) y 0.74 (IC del 95% [0.57; 0.96]; valor de p= 0.024) con OSLIF®150 mg y 300 mg, respectivamente. A lo largo de 12 meses dicho cociente fue de 0.78 (IC del 95% [0.62; 0.98]; valor de p= 0.034) con el tratamiento con 300 mg una vez al día. OSLIF®también mejoró significativamente la calidad de vida relacionada con la salud (evaluada mediante el Cuestionario Respiratorio del Hospital Saint George, SGRQ) en los estudios de tratamiento prolongado de 12, 26 y 52 semanas de duración. Tanto con la dosis de 150 mg una vez al día como con la de 300 mg una vez al día, se registró una reducción (mejoría) significativa de la puntuación total media del SGRQ y de todas las puntuaciones parciales, en comparación con el placebo: En el estudio de 12 semanas se observó una mejoría que superaba la diferencia mínima clínicamente significativa de 4 unidades respecto al placebo a las 8 y las 12 semanas en el estudio de 12 semanas, y en el estudio de 52 semanas se registró dicha diferencia con el tratamiento de 300 mg una vez al día a las 8, 24, 44 y 52 semanas. En el estudio de 26 semanas, los pacientes tratados con 150 mg una vez al día mostraron una puntuación total media del SGRQ significativamente más baja que con el tiotropio (p£ 0.05) y al final de la prolongación del estudio de 26 semanas de duración y comparativa con placebo para obtener datos de seguridad, la variación media de la puntuación total del SGRQ fue una disminución (mejoría) de 3.2 unidades con OSLIF®150 mg frente al placebo tras 52 semanas de tratamiento. En el otro estudio de 26 semanas, el tratamiento con ambos OSLIF®150 mg y salmeterol produjo una puntuación total media del SGRQ significativamente menor (mejor) que la del placebo, con diferencias medias de 6.3 unidades (p< 0.001) y 4.2 unidades (p< 0.001), respectivamente, que excedían la diferencia mínima clínicamente importante de 4 unidades al cabo de 12 semanas y que, por consiguiente, también revistieron interés clínico. OSLIF®fue, asimismo, estadísticamente superior al salmeterol en 2.1 unidades (p= 0.033). Comparado con el placebo, el tratamiento con OSLIF®150 mg y 300 mg una vez al día durante 26 semanas, incrementó significativamente el porcentaje de días sin síntomas diurnos (p< 0.02) y el porcentaje de días en los que los pacientes pudieron llevar a cabo sus actividades diarias habituales (p< 0.001).

Contraindicaciones: OSLIF®está contraindicado en los pacientes que padezcan hipersensibilidad al indacaterol o a cualquiera de los excipientes de la fórmula. OSLIF®está contraindicado en el embarazo y la lactancia.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: No se dispone de datos clínicos sobre exposición de pacientes con EPOC embarazadas. En estudios en animales se ha observado toxicidad para la reproducción asociada a una mayor incidencia de una variación esquelética en conejos (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). No se conoce el posible riesgo para el ser humano. Dado que no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, sólo debe utilizarse el indacaterol durante el embarazo si el beneficio previsto justifica el posible riesgo para el feto. Labor de parto: Como otros agonistas adrenérgicos ß2, OSLIF®puede inhibir el trabajo de parto debido a su efecto relajante sobre el músculo liso uterino. Lactancia: No se sabe si el indacaterol se excreta en la leche materna humana. Se ha detectado el fármaco en la leche de ratas lactantes. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche materna humana, como ocurre con otros agonistas adrenérgicos ß2inhalados, sólo debe plantearse el uso de OSLIF®en mujeres que estén amamantando si el beneficio previsto para éstas es mayor que cualquier posible riesgo para los lactantes. Fertilidad: Los estudios sobre función reproductiva y otros datos obtenidos en animales no pusieron de manifiesto ningún problema real o potencial sobre la fertilidad ni en machos ni en hembras.

Reacciones secundarias y adversas: Resumen del perfil toxicológico: Los antecedentes de seguridad de OSLIF®incluyen la exposición durante un máximo de un año a dosis entre dos y cuatro veces superiores a las dosis terapéuticas recomendadas. Las reacciones adversas más frecuentes con las dosis recomendadas consistieron en rinofaringitis, infección de las vías respiratorias altas, tos, cefalea y espasmos musculares. La gran mayoría fueron de grado leve o moderado. Y se hicieron menos frecuentes al continuar con el tratamiento [41,42]. Con las dosis recomendadas, el conjunto de las reacciones adversas a OSLIF®en pacientes con EPOC pone de manifiesto unos efectos sistémicos de la estimulación adrenérgica b2carentes de trascendencia clínica. La variación media de la frecuencia cardiaca era inferior a un latido por minuto, y la taquicardia era infrecuente y se notificó con una frecuencia similar a la registrada con el placebo. No se detectaron prolongaciones significativas del intervalo QTcF en comparación con el placebo. La frecuencia de intervalos QTcF apreciablemente prolongados (es decir, >450 ms [hombres] y >470 ms [mujeres]) y las notificaciones de hipopotasemia fueron similares a las registradas con placebo. La media de las variaciones máximas de la glucemia era similar con OSLIF®y con placebo. Descripción de la población: El programa de desarrollo clínico de fase III de OSLIF®constó de 16 estudios clave y en él participaron más de 9,000 pacientes con diagnóstico clínico de EPOC entre moderada y grave. Los datos de seguridad farmacológica de 11 de estos estudios con duración de tratamiento de 12 semanas o más, correspondientes a 4,746 pacientes expuestos a dosis de indacaterol de hasta 600 mg una vez al día, de los que 2,611 recibían 150 mg una vez al día y 1,157 recibían 300 mg una vez al día. Aproximadamente el 41% de los pacientes padecían EPOC grave. La media de edad de los pacientes era de 64 años, el 48% tenían 65 años o más, y la mayoría (80%) eran caucásicos. Resumen tabulado de las reacciones adversas en los estudios clínicos: Las reacciones adversas que figuran en la tabla 1 son de esta base de datos de seguridad de EPOC, se citan según la clasificación de órganos, aparatos o sistemas del MedDRA y las clases de órganos, aparatos o sistemas afectados se citan por orden decreciente de frecuencia para indacaterol 150 mg una vez al día. En cada clase de órgano, aparato o sistema, las reacciones adversas se enumeran por orden decreciente de frecuencia. Además, para cada reacción adversa se indica la categoría de frecuencia correspondiente según la convención siguiente (CIOMS III): muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1,000, < 1/100); rara (≥ 1/10,000, < 1/1,000); muy rara ( < 1/10,000), incluidas las notificaciones aisladas.

Las reacciones adversas (RA) fueron seleccionadas de una base de datos de seguridad en EPOC [41,42]; frecuencias basadas en el porcentaje de pacientes con RA respectivas en la población de seguridad en EPOC; categoría de frecuencia basada en la dosificación de 150 mg o 300 mg, cualquiera que haya tenido la tasa mas alta [41,42]. 1Se han recibido informes de hipersensibilidad asociada con el uso de OSLIF®en la experiencia post-aprobación comercialización. Debido a que estas reacciones fueron reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable la frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Por lo tanto la frecuencia se calcula a partir de experiencia en los estudios clínicos. Los términos marcados con * son términos de consulta estándar de MedDRA. Con una dosis no recomendada, más alta, es decir, 600 mg una vez al día, las reacciones adversas a OSLIF®eran, en conjunto, similares a las observadas con las dosis recomendadas. Otra reacción adversa fue el temblor. La nasofaringitis, los espasmos musculares, cefalea y el edema periférico fueron más frecuentes que con las dosis recomendadas. Algunas reacciones adversas: En estudios clínicos de fase III, profesionales sanitarios observaron que, durante las visitas al consultorio, una media del 17-20% de los pacientes presentaba tos esporádica que solía aparecer en los 15 segundos posteriores a la inhalación y generalmente duraba 5 segundos. En general, esta tos que aparecía tras la inhalación se toleraba bien, y en los estudios en los que se administraron las dosis recomendadas no obligó a ningún paciente a dejar el tratamiento (la tos es un síntoma de la EPOC y hasta el 8.2% de los pacientes reportaron tos como un evento adverso). No hay pruebas de que la tos que aparece tras la inhalación se asocie a broncoespasmo, exacerbaciones, empeoramiento de la enfermedad o pérdida de eficacia.

Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Los datos preclínicos no revelan riesgos especiales para los seres humanos, según los estudios convencionales sobre toxicidad farmacológica, toxicidad tras dosis repetidas, genotoxicidad, potencial cancerígeno y toxicidad en la reproducción. En los estudios de toxicidad en perros, los efectos del indacaterol se localizaban principalmente en el sistema cardiovascular y consistían en taquicardia, arritmias y lesiones miocárdicas. Son efectos farmacológicos conocidos y podrían explicarse por las propiedades agonistas adrenérgicas ß2del indacaterol. Otros efectos de interés observados en los estudios de toxicidad de dosis repetidas consistieron en una leve irritación de las vías respiratorias altas en ratas, manifestada por rinitis y alteraciones del epitelio de las fosas nasales y la laringe. Todos estos efectos se observaron únicamente con exposiciones consideradas lo bastante superiores a la exposición humana máxima como para indicar que guardan escasa relación con el uso clínico. Sólo pudieron registrarse efectos adversos sobre la fertilidad, el embarazo, el desarrollo embriofetal o el desarrollo prenatal y posnatal con dosis más de 195 veces superiores a la dosis diaria máxima inhalatoria recomendada en el ser humano, de 300 mg (en mg/m2). Los efectos, en concreto un aumento de la incidencia de una variación esquelética, se observaron en conejos. El indacaterol no era teratógeno en ratas ni en conejos tras la administración subcutánea. Los estudios sobre genotoxicidad no pusieron de manifiesto ningún poder mutágeno ni clastógeno. Se evaluó el poder cancerígeno del indacaterol en un estudio de 2 años en ratas a las que se les administró por inhalación y un estudio de 26 semanas en ratones transgénicos a los que se les administró por vía oral. En ratas,el tratamiento administrado durante toda la vida aumentó la incidencia de leiomiomas ováricos benignos y de hiperplasia focal del músculo liso ovárico en hembras con dosis unas 68 veces superiores a la máxima recomendada en el ser humano, de 300 mg una vez al día (en mg/m2). También se ha observado un aumento de la incidencia de leiomiomas en el aparato genital de ratas hembras con otros medicamentos agonistas adrenérgicos ß2. Un estudio de 26 semanas en ratones hemicigóticos CB6F1/Tg-rasH2 que recibieron indacaterol oral (por sonda nasogástrica) no mostró ningún indicio de poder tumorígeno con dosis alrededor de 9,800 veces superiores a la máxima recomendada en el ser humano, de 300 mg una vez al día (en mg/m2).

Interacciones medicamentosas y de otro género: Fármacos que prolongan el intervalo QTc: Al igual que otros agonistas adrenérgicos ß2, OSLIF®debe administrarse con precaución en pacientes que estén recibiendo inhibidores de la monoaminooxidasa, antidepresivos tricíclicos o cualquier otro medicamento que prolongue el intervalo QT, ya que los efectos de estos fármacos sobre dicho intervalo pueden potenciarse. Los medicamentos que prolongan el intervalo QT pueden elevar el riesgo de arritmia ventricular (ver Precauciones generales). Simpaticomiméticos: La administración concurrente de otros simpaticomiméticos (solos o como integrantes de una politerapia) puede potenciar los efectos adversos de OSLIF®(ver Precauciones generales). Hipopotasemia: La coadministración de derivados metilxantínicos, corticoides o diuréticos no ahorradores de potasio puede intensificar el posible efecto hipopotasemiante de los agonistas adrenérgicos ß2. Betabloqueantes: Los betabloqueantes pueden debilitar o antagonizar el efecto de los agonistas adrenérgicos ß2. Por ello, no debe administrarse OSLIF®junto con betabloqueadores (incluidos los colirios), a menos que su uso esté claramente justificado. Cuando sean necesarios, se optará preferentemente por betabloqueadores cardioselectivos, aunque deben administrarse con precaución. Interacciones farmacológicas asociadas al metabolismo y a transportadores: La inhibición de los principales responsables de la depuración del indacaterol, CYP3A4 y P-gp, no afecta a la seguridad de las dosis terapéuticas de OSLIF®. Se llevaron a cabo estudios de interacción farmacológica utilizando inhibidores potentes y específicos de CYP3A4 y P-gp (es decir, ketoconazol, eritromicina, verapamilo y ritonavir [43]). Con el uso del verapamilo como inhibidor prototípico de P-gp, el ABC se multiplicó por 1,4-2 y la Cmáx por 1.5. La coadministración de eritromicina y OSLIF®multiplicó el ABC por 1.4-1.6 y la Cmáx por 1.2. La inhibición conjunta de P-gp y CYP3A4 por el ketoconazol, inhibidor doble muy potente, multiplicó el ABC por 2 y la Cmáx por 1.4. El tratamiento concomitante con ritonavir, otro inhibidor dual de la CYP3A4 y la P-gp, produjo un aumento de 1.6 a 1.8 veces del ABC, mientras que la Cmáx no se vio afectada. Considerados en conjunto, los datos indican que la depuración sistémica está influida por la modulación de la actividad de P-gp y de CYP3A4, y que la duplicación del ABC causada por el potente inhibidor doble ketoconazol refleja el impacto de la máxima inhibición conjunta. Dados los antecedentes de seguridad del tratamiento con OSLIF®en ensayos clínicos de hasta un año de duración con dosis entre dos y cuatro veces superiores a las terapéuticas recomendadas, la magnitud de los aumentos de la exposición como consecuencia de interacciones farmacológicas no plantea problemas de seguridad. No se han observado interacciones farmacológicas entre OSLIF®y medicamentos coadministrados. Estudios in vitrohan indicado que la capacidad del indacaterol de causar interacciones metabólicas con medicamentos es insignificante en los niveles de exposición sistémica que se alcanzan en la práctica clínica.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: En estudios clínicos de fase III, profesionales sanitarios observaron que, durante las visitas al consultorio, una media del 17-20% de los pacientes presentaba tos esporádica que solía aparecer en los 15 segundos posteriores a la inhalación y generalmente duraba 5 segundos. En general, esta tos que aparecía tras la inhalación se toleraba bien, y en los estudios en los que se administraron las dosis recomendadas no obligó a ningún paciente a dejar el tratamiento. No hay pruebas de que la tos que aparece tras la inhalación se asocie a broncoespasmo, exacerbaciones, empeoramiento de la enfermedad o pérdida de eficacia.

Precauciones generales: Asma: OSLIF®no debe utilizarse en el asma porque no se dispone de datos sobre resultados a largo plazo de su uso en pacientes asmáticos. Hipersensibilidad: Se han reportado reacciones de hipersensibilidad inmediata posteriormente a la administración de OSLIF®. Si ocurren síntomas sugerentes de reacciones alérgicas (particularmente dificultad para respirar o deglutir, hinchazón de la lengua, labios y cara, urticaria,rash cutáneo) deberá suspenderse inmediatamente el tratamiento con OSLIF®y se instaurará un tratamiento alternativo. Broncoespasmo paradójico: Como ocurre con otros tratamientos inhalatorios, la administración de OSLIF®puede causar un broncoespasmo paradójico potencialmente mortal. En caso de producirse, deberá interrumpirse de inmediato la administración de OSLIF®y se instaurará un tratamiento alternativo. Empeoramiento de la enfermedad: OSLIF®no está indicado para el tratamiento inicial de episodios agudos de broncoespasmo es decir, como tratamiento de rescate. Si la EPOC empeora durante el tratamiento con OSLIF®es preciso volver a estudiar al paciente y reconsiderar el tratamiento de la enfermedad. No es adecuado aumentar la dosis diaria de OSLIF®por encima de la dosis máxima. Efectos sistémicos: Aunque no suelen observarse efectos clínicamente significativos sobre el aparato cardiovascular después de administrar OSLIF®en las dosis recomendadas, como ocurre con otros agonistas adrenérgicos ß2, el indacaterol debe utilizarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares (coronariopatías, infarto agudo del miocardio, arritmias cardiacas, hipertensión), con trastornos convulsivos o tirotoxicosis, o excesivamente sensibles a los agonistas adrenérgicos b2. Como con otros agonistas adrenérgicos b2inhalados, OSLIF®no debe ser usado más frecuentemente o a dosis mayores que las recomendadas. OSLIF®no deberá usarse conjuntamente con otros agonistas adrenérgicos b2de acción prolongada o con medicamentos que contengan estos compuestos. Efectos cardiovasculares: Al igual que otros agonistas adrenérgicos b2, indacaterol puede tener efectos cardiovasculares clínicamente significativos en algunos pacientes, objetivables por el aumento de la frecuencia del pulso, la presión arterial o los síntomas. Si aparecen estos efectos, puede que haya que suspender el tratamiento. Se ha observado, asimismo, que los agonistas adrenérgicos binducen alteraciones del ECG, como aplanamiento de la onda T y depresión del segmento ST, aunque se desconoce la trascendencia clínica de estas observaciones. No se han observado efectos clínicamente relevantes sobre la prolongación del intervalo QTc en estudios clínicos de OSLIF®a las dosis terapéuticas recomendadas (ver Farmacocinética y farmacodinamia). Hipocalemia: En algunos pacientes, los agonistas adrenérgicos b2pueden inducir una hipopotasemia importante, capaz de provocar efectos adversos cardiovasculares. El descenso del potasio sérico suele ser transitorio y no requiere administrar suplementos. En pacientes con EPOC grave, la hipoxia y el tratamiento concomitante pueden intensificar la hipopotasemia (véase el apartado de Interacciones), lo que puede aumentar la propensión a las arritmias cardiacas. Hiperglicemia:La inhalación de dosis altas de agonistas adrenérgicos b2puede producir aumentos en la glucosa plasmática. Al inicio de tratamiento con OSLIF®se deberá monitorear más estrechamente la glucosa plasmática en pacientes diabéticos. Durante los estudios clínicos los cambios en la glucosa sanguínea clínicamente notables fueron generalmente más frecuentes en 1-2% con OSLIF®a las dosis recomendadas que con placebo. OSLIF®no ha sido investigado en pacientes con diabetes mellitus no controlada adecuadamente.

Dosis y vía de administración: Adultos: La posología recomendada para OSLIF®consiste en la inhalación una vez al día del contenido de una cápsula de OSLIF®de 150 mg utilizando el inhalador OSLIF®. La dosis sólo debe aumentarse por prescripción facultativa. Se ha constatado que la inhalación una vez al día del contenido de una cápsula de OSLIF®de 300 mg utilizando el inhalador OSLIF®ofrece beneficios clínicos adicionales en algunos pacientes por ejemplo con respecto a la disnea particularmente en pacientes con EPOC grave. La dosis máxima es de 300 mg una vez al día. Posología en poblaciones especiales: No es preciso ajustar la dosis en pacientes geriátricos, pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, o pacientes con insuficiencia renal. No se dispone de datos sobre sujetos con insuficiencia hepática grave (véase Farmacocinética y farmacodinamia). No debe utilizarse OSLIF®en pacientes menores de 18 años. Vía de administración: Las cápsulas de OSLIF®sólo deben administrarse por vía oral inhalatoria y utilizando exclusivamente el inhalador. Las cápsulas de OSLIF®no deben ingerirse. OSLIF®debe de administrarse a la misma hora diariamente. Si se omite una dosis, la siguiente dosis deberá administrarse a la misma hora del siguiente día. Las cápsulas de OSLIF®deben conservarse siempre en el blíster y después de extraerlas deberán usarse inmediatamente.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: En pacientes con EPOC, dosis únicas 10 veces superiores a la dosis terapéutica máxima recomendada se asociaron a un aumento moderado de la frecuencia del pulso, la presión arterial sistólica y el intervalo QTC. Es probable que una sobredosis de indacaterol cause los efectos excesivos típicos de los agonistas adrenérgicos ß2es decir, taquicardia, temblor, palpitaciones, cefalea, náuseas, vómito, somnolencia, arritmias ventriculares, acidosis metabólica, hipopotasemia e hiperglucemia. Está indicado prescribir tratamiento sintomático y complementario. En los casos graves se debe hospitalizar al paciente. Se puede considerar la posibilidad de emplear betabloqueantes cardioselectivos, pero sólo bajo la supervisión de un médico y con suma cautela, ya que los bloqueantes adrenérgicos ß pueden provocar broncoespasmo.

Presentaciones: Cajas de cartón con 30, 60 o 90 cápsulas (no ingeribles) con polvo para inhalación con 150 mg, instructivo y dispositivo para inhalación. Cajas de cartón con 30, 60 o 90 cápsulas (no ingeribles) con polvo para inhalación con 300 mg, instructivo y dispositivo para inhalación.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use durante el embarazo ni en la lactancia. Léase instructivo anexo. Literatura exclusiva para médicos.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Suiza por: Novartis Pharma Stein AG . Schaffhauserstrasse 4332, Stein, Suiza. Acondicionado por: Konapharma AG Im Wannenboden 16 4133, Pratteln, Suiza. Distribuido por: PRODUCTOS FARMACÉUTICOS, S. A. de C. V. Km 4.2 Carretera a Pabellón de Hidalgo Rincón de Romos, C.P. 20420, Aguascalientes, México.

Número de registro del medicamento: 072M2013 SSA