PHOTOFRIN

Denominación genérica: Porfimero.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. Cada frasco ámpula con liofilizado contiene: porfímero sódico 75 mg. Excipiente cs. No contiene conservadores ni excipientes. El porfímero sódico es una mezcla de oligómeros formado por enlaces de éster y éster de hasta 8 unidades de porfirina.

Descripción: el porfímero sódico secado por congelación es un polvo torta cristalino que va de un rojo oscuro a café rojizo, y que es higroscópico. La solubilidad acuosa del porfímero sódico es al menos de 25 mg/ml en el rango de pH de 7-8. El porfímero sódico se precipitará a un pH menor a 5; también es soluble en metanol e insoluble en cloruro de metileno. El porfímero sódico no tiene punto de fusión y se descompone cuando está por encima de los 250°C. Composición: cada vial de PHOTOFRIN®(porfímero sódico) contiene 15 mg o 75 mg de porfímero sódico como torta o polvo estéril secado por congelación. El hidróxido de sodio y/o el ácido clorhídrico son usados en el proceso de manufactura para ajustar el pH. No contiene preservativos antimicrobianos o excipientes de formulación.

Indicaciones terapéuticas: Terapia fotodinámica, citotóxica y antitumoral. Cáncer papilar de vejiga: la terapia fotodinámica con PHOTOFRIN®(porfímero sódico) está indicada posterior a la resección transuretral en pacientes con cáncer papilar superficial recurrente de vejiga como un tratamiento de segunda línea para quienes fallaron una terapia intravesical estándar. Cáncer esofágico: la terapia fotodinámica con PHOTOFRIN®está indicada para la reducción de la obstrucción y la paliación de la disfagia en pacientes con cáncer esofágico parcial o completamente obstructivo. Cáncer endobronquial: la terapia fotodinámica con PHOTOFRIN®está indicada para: reducción de la obstrucción y paliación de los síntomas en pacientes con cáncer pulmonar endobronquial de células no pequeñas parcial o completamente obstructivo, y tratamiento de cáncer pulmonar endobronquial superficial de células no pequeñas (carcinoma in situo tumores microinvasivos) en pacientes para quienes la cirugía y la radioterapia no están indicadas. Displasia de alto grado asociado con esófago de Barrett: la terapia fotodinámica con PHOTOFRIN®está indicada para la ablación de la displacia de alto grado (DAG) en el esófago de Barrett (EB) en pacientes que rechazan la esofaguectomía y tienen buena salud general. La TFD con PHOTOFRIN®reduce el riesgo de progresión a cáncer esofágico. Se recomienda hacer un seguimiento endoscópico riguroso cada tres meses (hasta que se hayan registrado cuatro evaluaciones negativas; posteriores seguimientos pueden ser programados cada seis a doce meses, según juicio de los médicos) para asegurar la detección y biopsia del cáncer en una etapa temprana. Se logró una mejor ablación de la DAG en EB con TFD en pacientes que tenían un solo foco de DAG y en los que tomaron omeprazol durante por lo menos tres meses previos al tratamiento con TFD.

Farmacocinética y farmacodinamia: Acción y farmacología clínica: farmacodinamia: las acciones citotóxicas y antitumorales de PHOTOFRIN®(porfímero sódico) son dependientes de luz y oxígeno. La terapia fotodinámica (TFD) con PHOTOFRIN®es un proceso de dos etapas. La primera etapa es la inyección intravenosa de PHOTOFRIN®. La depuración desde una variedad de tejidos ocurre en un período de 40 a 72 horas; pero el tumor, la piel y los órganos del sistema retículoendotelial (incluyendo el hígado y el bazo) retienen el PHOTOFRIN®por un período mayor. La iluminación con luz láser de 630 nm de longitud de onda constituye la etapa final de la terapia. La selectividad en el tratamiento del tumor ocurre a través de una combinación de retención selectiva de PHOTOFRIN®y una administración selectiva de luz. La citotoxicidad producida por la terapia fotodinámica puede deberse a la generación de radicales libres (superóxido o hidroxilo) y la producción de oxígeno singlete a través de la transferencia de energía de luz a oxígeno triplete. La muerte del tumor ocurre a través de la necrosis isquémica secundaria a la oclusión vascular que parece ser mediada, en parte, por la liberación de tromboxano A2. El tratamiento con láser induce un efecto fotoquímico, no térmico. La reacción necrótica y las respuestas inflamatorias asociadas pueden evolucionar en el transcurso de varios días. Farmacocinética: un estudio de farmacocinética fue realizado en 12 pacientes con cáncer pulmonar a quienes se les administró 2 mg/kg de PHOTOFRIN®vía intravenosa. Se obtuvieron muestras de plasma hasta 56 días después de la inyección. PHOTOFRIN®fue eliminado lentamente del cuerpo con un promedio de eliminación aparente de 21,5 días de vida media (en un rango de 11 a 28 días). También se estudió la farmacocinética de PHOTOFRIN®en 24 individuos sanos (12 hombres y 12 mujeres) que recibieron una dosis única de 2 mg/kg por vía intravenosa de PHOTOFRIN®. Se recolectaron muestras de suero hasta 36 días después de la inyección. La disminución del suero fue biexponencial, con una fase lenta de distribución y una fase muy larga de eliminación que empezó aproximadamente 24 horas después de la inyección. La vida media de eliminación fue de 415 horas (17 días). Se determinó que la Cmáxfue de 40 mcg/ml y el ABC(inf)fue de 2.400 mcg·hora/ml. El género no tuvo efecto sobre los parámetros farmacocinéticos, excepto por tmáx, que fue de aproximadamente 1,5 horas en mujeres y 0,17 horas en hombres. En el momento de la fotoactivación pretendida, 40 a 50 horas después de la inyección, los perfiles farmacocinéticos de PHOTOFRIN®en hombres y mujeres fueron muy similares. No son necesarias precauciones especiales en pacientes con algún grado de falla renal, ya que la excreción es por vía fecal principalmente. La influencia de una falla hepática en la disposición del porfímero sódico no ha sido evaluada. PHOTOFRIN®, estudiado in vitro, es aproximadamente 90% de proteína ligada a suero humano. La unión es independiente bajo el rango de concentración de 20-100 mcg/ml.

Contraindicaciones: La terapia fotodinámica con PHOTOFRIN®(porfímero sódico) está contraindicada en pacientes con porfiria o en pacientes con alergias conocidas a las porfirinas. La terapia fotodinámica está contraindicada en pacientes con tumores que invaden un vaso sanguíneo principal. La terapia fotodinámica está contraindicada en pacientes con fístulas traqueoesofágicas o broncoesofágicas existentes. Cáncer papilar de vejiga: los pacientes con una previa irradiación total de vejiga, o con una capacidad funcional vesical de menos de 200 ml, no deben ser tratados con TFD en la vejiga; existe la posibilidad de contractura irreversible de vejiga producto de fibrosis incrementada. Los pacientes con tumores de vejiga coexistentes de un estadio mayor que T1, que tienen cáncer invasivo, no deben recibir TFD. Cáncer endobronquial: la terapia fotodinámica no es apropiada para el tratamiento de emergencia de pacientes con dificultad respiratoria severa aguda causada por una lesión endobronquial obstructiva, ya que se necesitan de 40 a 50 horas entre la inyección de PHOTOFRIN®y el tratamiento con luz láser. Displasia de alto grado asociada con esófago de Barret: la terapia fotodinámica no es apropiada para pacientes con várices esofágicas o gástricas o pacientes con úlceras esofágicas >1 cm.

Precauciones generales: Fotosensibilidad: todos los pacientes que reciben PHOTOFRIN®serán fotosensibles durante 30 o más días y deben observar precauciones para evitar la exposición de los ojos y la piel a la luz directa del sol o luz artificial brillante y enfocada (de lámparas de examen, lámparas dentales, lámparas de quirófano, reflectores, lámparas halógenas, etc.). Algunos pacientes pueden continuar fotosensibles durante 90 o más días. Las pantallas solares UV convencionales no tienen ningún valor en la protección contra las reacciones de fotosensibilidad, ya que la fotoactivación es causada por la luz visible. Cuando estén en exteriores, los pacientes deben vestir ropa protectora y lentes de sol oscuros. La fotosensibilidad es debida al medicamento residual que estará presente en todas las partes de la piel. Sin embargo, la exposición de la piel a luz ambiental interior es beneficiosa, pues el medicamento que subsiste será desactivado gradualmente y de forma segura a través de una reacción de fotoeliminación. Por lo tanto, los pacientes no deben permanecer en un cuarto oscuro durante este período y se les debe incitar a que expongan su piel a luz ambiental interior. El nivel de fotosensibilidad variará en las diferentes áreas del cuerpo, dependiendo de la extensión de la previa exposición a la luz. Antes de exponer cualquier área de la piel a la luz directa del sol o a luz interior intensa, el paciente debe probarla para comprobar si subsiste fotosensibilidad residual. Se debe exponer un área pequeña de piel a la luz solar durante 10 minutos. Si no ocurre ninguna reacción de fotosensibilidad (eritema, edema, surgimiento de ampollas) dentro de 24 horas, el paciente puede reiniciar sus actividades normales en exteriores gradualmente, siguiendo las precauciones inicialmente y permitiendo gradualmente una mayor exposición. Si ocurre alguna reacción de fotosensibilidad dentro del tiempo de la prueba de piel, el paciente debe continuar con las mismas precauciones por dos semanas más antes de hacer una nueva prueba. El tejido alrededor de los ojos puede ser más sensible y, por lo tanto, no se recomienda que el uso de la cara para la prueba. Si los pacientes viajan a un área geográfica diferente y que tenga una mayor radiación solar, deben probar nuevamente su nivel de fotosensibilidad. Sensibilidad ocular: se ha reportado incomodidad ocular, descrita comúnmente como sensibilidad al sol, luces intensas o de automóviles, en pacientes que recibieron PHOTOFRIN®. Durante 30 días y cuando estén en exteriores, los pacientes deben llevar lentes de sol oscuros que tengan un promedio de transmisión de luz blanca de < 4%. Dificultad respiratoria: los pacientes con lesiones endobronquiales deben ser monitoreados cuidadosamente para la detección de cualquier evidencia de dificultad respiratoria durante el período entre la terapia con luz láser y la broncoscopía obligatoria de desbridamiento. Puede haber inflamación y mucositis como resultado de la exposición de tejido normal a demasiada luz. La vía respiratoria también puede obstruirse por restos necróticos. Si se presenta dificultad respiratoria, el médico debe estar preparado para llevar a cabo inmediatamente una broncoscopia para retirar las secreciones y los restos y despejar la vía respiratoria. Uso antes o después de la radioterapia: si se va a usar TFD antes o después de la radioterapia, se debe dejar pasar suficiente tiempo entre las dos terapias para asegurar que la respuesta inflamatoria producida por el primer tratamiento ha menguado antes de comenzar con el segundo tratamiento. La respuesta inflamatoria a la TFD dependerá del tamaño del tumor y de la extensión del tejido normal circundante que recibe luz. Se recomienda que se deje pasar de dos a cuatro semanas después de la TFD antes de comenzar la radioterapia. Asimismo, si la TFD va a ser administrada después de la radioterapia, la reacción inflamatoria aguda a la radioterapia usualmente disminuye dentro de las cuatro semanas siguientes, después de las cuales se puede administrar la TFD. Dolor torácico: como resultado del tratamiento con TFD con cáncer esofágico o endobronquial, los pacientes pueden quejarse de dolor torácico subesternal por las respuestas inflamatorias en el área de tratamiento. Este dolor puede ser de suficiente intensidad para ameritar la prescripción a corto plazo de analgésicos opiáceos. Estrechamiento esofágico: la estenosis esofágica como resultado de la TFD en DAG en EB es un efecto colateral común. La estenosis esofágica incluye disminución y estrechamientos esofágicos. Una disminución esofágica fue definida como una disminución del lumen sin disfagia de comida sólida y que no requiere dilatación. Un estrechamiento esofágico fue definido como una disminución fija del lumen con disfagia de comida sólida y que requiere dilatación. En el estudio axial se reportaron 128 eventos de estenosis esofágica en el grupo PHOTOFRIN®TFD + OM (55% leve, 37% moderado, 8% severo). Los estrechamientos esofágicos ocurrieron en 36% de los pacientes en los seis meses siguientes a la TFD y se manejaron apropiadamente con dilataciones (ver Estudios clínicos). Se puede necesitar múltiples dilataciones de los estrechamientos esofágicos. Se debe tener especial cuidado durante la dilatación para evitar la perforación del esófago. Una alta proporción de pacientes que desarrollaron estrechamiento esofágico que recibieron un tratamiento de nódulos previo al evento (49%) fue comparada con los pacientes que no desarrollaron estrechamientos esofágicos durante el estudio (37%). A una alta proporción de pacientes que desarrollaron estrechamiento esofágico, se les trató dos veces un segmento de mucosa (82%) en comparación con los pacientes que no desarrollaron estrechamiento esofágico (52%). Por lo tanto, el pretratamiento y retratamiento del mismo segmento de mucosa más de una vez puede influenciar el riesgo de desarrollar un estrechamiento esofágico. La TFD con PHOTOFRIN®debe ser aplicada por médicos entrenados en el uso endoscópico de la TFD con PHOTOFRIN®y solamente en instalaciones equipadas apropiadamente para el procedimiento. Otros: la TFD no ha sido estudiada en pacientes con síntomas cardiopulmonares significativos. No se conoce el efecto en estos pacientes.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No hay estudios adecuados ni bien controlados en mujeres embarazadas. PHOTOFRIN®debe usarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial al feto. Las mujeres en edad reproductiva deben utilizar un método efectivo de contraconcepción durante la terapia, y deben practicarse un examen de embarazo antes del tratamiento. Madres lactantes: se desconoce si la droga es excretada en la leche humana. Por lo tanto, las mujeres que reciben PHOTOFRIN®no deben amamantar.

Reacciones secundarias y adversas: La piel de todos los pacientes que reciben PHOTOFRIN®(porfímero sódico) será fotosensible por 30 o más días (ver Precauciones). Las reacciones de fotosensibilidad son evitables con una educación adecuada del paciente. En estudios clínicos en cáncer, la incidencia de fotosensibilidad fue de 20%; esta incidencia fue 68% en pacientes DAG en EB. Típicamente, estas reacciones fueron en su mayoría eritema leve a moderado, pero también incluyen inflamación, prurito, sensaciones de ardor, calor o surgimiento de ampollas. En un solo estudio de 24 individuos sanos, ocurrió alguna evidencia de reacciones de fotosensibilidad en todos los individuos (incidencia del 100%). Se reportaron otras manifestaciones de piel menos comunes, tales como crecimiento incrementado del cabello, decoloración de la piel, nódulos, aumento de las arrugas y fragilidad aumentada de la piel. Estas manifestaciones pueden ser atribuidas a un estado de seudo profiria (porfiria cutánea temporal inducida por medicamentos). También se ha reportado incomodidad ocular (sensibilidad al sol, luces intensas o de automóviles). La única reacción sistémica adicional conocida es estreñimiento. Las toxicidades asociadas con la TFD entre todas las indicaciones son locales principalmente, en el área inmediata que recibió la luz láser, y en ocasiones se extiende a tejidos adyacentes. Las reacciones locales/regionales son consistentes con una reacción inflamatoria inducida por el efecto fotodinámico (ver más adelante para Reacciones específicas por indicación). Cáncer papilar de vejiga: los pacientes con cáncer papilar de vejiga pueden desarrollar síntomas irritativos transitorios (hasta de varias semanas) de vejiga luego de la TFD con PHOTOFRIN®. Se cree que esta respuesta pos-TFD es debida a la inflamación e incluye el aumento de la frecuencia urinaria (60% de los pacientes), hematuria (56%), disuria (36%), urgencia (32%) y dolor suprapúbico (20%). Se observaron otros síntomas urinarios comunes como estranguria (32%), edema genital (24%), incontinencia urinaria (20%) y nocturia (12%) e infección del tracto urinario (12%). Puede ocurrir una reducción transitoria en la capacidad de la vejiga; ocurrió una contractura irreversible de vejiga en un 20% de los pacientes, en un promedio de 99 días pos-TFD. Otras reacciones adversas, que se presentaron en ≥10% de los pacientes con cáncer papilar de vejiga, fueron ansiedad (12%), insomnio (20%), edema periférico (16%), dolor no específico (12%), náuseas (12%) y estreñimiento (12%). Cáncer esofágico: en un ensayo clínico que involucraba pacientes con cáncer esofágico parcialmente obstructivo, la TFD con PHOTOFRIN®fue comparada con la ablación térmica con el láser Nd:YAG. Los eventos adversos que se presentaron significativamente más a menudo en pacientes tratados con TFD que en los tratados con Nd:YAG (aparte de la fotosensibilidad) fueron fiebre (33% versus 10%, respectivamente), derrame pleural (28% versus 6%), insuficiencia respiratoria (10% versus 1%), anemia (26% versus 12%) y estreñimiento (23% versus 9%). Exceptuando la anemia y la insuficiencia respiratoria, estas reacciones fueron generalmente leves o moderadas en severidad y de fácil manejo. La anemia se manejó con transfusiones y fue más común en pacientes con tumores grandes ( >10 cm) y con tumores en el área baja del esófago. La etiología de la insuficiencia respiratoria no es clara. Se cree que la fiebre y el derrame pleural, así como el dolor (22% versus 20%), el edema esofágico (6% versus 2%) y la fibrilación auricular (8% versus 4%) son manifestaciones de una reacción inflamatoria local/regional. El edema esofágico se presentó más frecuentemente cuando el tumor estaba localizado en el tercio superior del esófago; la fibrilación auricular tuvo más posibilidad de ocurrir cuando el tumor estaba en el tercio medio del esófago. Otras reacciones adversas que se presentaron comúnmente ( >10% de cada grupo de pacientes) tanto en el grupo TFD como en el grupo láser Nd:YAG fueron insomnio (14% versus 9%), dolor abdominal (19% versus 11%), hematemesis (11% versus 7%), náuseas (21% versus 15%), vómito (16% versus 8%), disnea (18 versus 15%), neumonía (16% versus 13%) y dolor torácico (23% versus 19%). Algunos de estos eventos adversos reflejan síntomas del cáncer esofágico o condiciones concurrentes, como enfermedad respiratoria, aunque pueden haber sido exacerbadas por algún tratamiento. Cáncer endobronquial: los eventos adversos reportados en 5% o más de los pacientes (n=99) con cáncer pulmonar endobronquial de células no pequeñas estuvieron más comúnmente asociados con el sistema respiratorio; su relación con la terapia no es clara: disnea (32%), tos (17%), neumonía (13%), hemoptisis no fatal (12%), bronquitis (11%), hemoptisis masiva fatal (10%), esputo incrementado (9%) e insuficiencia respiratoria (7%). Otros eventos frecuentes fueron reacción fotosensible (20%), fiebre (15%), dolor torácico (9%), insomnio (7%), ansiedad (5%) y constipación (5%). Se presentan reacciones inflamatorias transitorias en aproximadamente 10% de los pacientes y se manifiestan como fiebre, bronquitis, dolor torácico y disnea. La mayoría de los casos de bronquitis ocurrieron dentro de la primera semana de tratamiento y todos menos uno fueron de intensidad leve o moderada. Los eventos usualmente se resolvieron en 10 días con terapia antibiótica. El empeoramiento relacionado con el tratamiento de la disnea es generalmente transitorio y autolimitado. El desbridamiento del área tratada es obligatorio para remover exudados y tejido necrótico. La insuficiencia respiratoria que amenaza la vida posiblemente debida a la terapia ocurrió en el 3% de los pacientes tratados con la TFD y en el 2% de los pacientes tratados con ablación térmica con Nd:YAG (ver Precauciones generales). Hubo una tendencia a una tasa más alta de hemoptisis fatal (HMF) que ocurrió en el brazo TFD (10%) versus Nd:YAG (5%); sin embargo, la tasa de HMF que se presentó en los primeros 30 días de tratamiento fue la misma para la TFD y Nd:YAG (4% de los eventos totales, 3% de los eventos asociados con el tratamiento) y la supervivencia mediana fue similar en los dos grupos (TFD 174 días, Nd:YAG 161 días). Los pacientes que han recibido radioterapia tienen una mayor incidencia de HMF después del tratamiento con TFD y otras formas de terapia local que pacientes que no han recibido terapia de radiación, pero los análisis sugieren que este riesgo incrementado puede ser debido a los factores de pronóstico asociado como el tener un tumor recurrente y de localización central. La incidencia de HMF en pacientes tratados previamente con radioterapia fue de un 21% (6/29) en el grupo de TFD y de 10% (3/29) en el grupo Nd:YAG. Las características de pacientes en alto riesgo de HMF están descritas en Advertencias. Otros eventos adversos serios y notables que se observaron en menos de un 5% de los pacientes con cáncer endobronquial obstructivo tratados con TFD incluyeron derrame pleural, trombosis, embolismo y absceso pulmonares. También se ha reportado, en un paciente por cada grupo, falla cardíaca, sepsis y posible accidente cerebrovascular. Su relación con la terapia es incierta. En pacientes con tumores endobronquiales superficiales, los eventos adversos fueron similares en naturaleza a aquellos reportados en pacientes con la enfermedad en un estadio avanzado, pero leves en intensidad y mucho menos frecuentes. Cincuenta y un de los 102 pacientes (50%) experimentaron un evento adverso, y dos tercios de éstos estuvieron relacionados con el sistema respiratorio. Una reacción de mucositis ocurrió más frecuentemente en pacientes con tumores superficiales; un quinto de los pacientes experimentó manifestaciones de mucositis, tales como edema, exudación y obstrucción. La obstrucción (tapón mucoso) es removida fácilmente con succión o fórceps. La mucositis puede ser minimizada evitando la exposición de tejido normal a la luz excesiva (ver Precauciones generales). Tres pacientes experimentaron disnea que amenaza la vida: a uno se le administró una dosis doble de luz, uno fue tratado concurrentemente en los dos bronquios principales y el otro había tenido neumonectomía previa y fue tratado en la única vía respiratoria que quedaba (ver Advertencias). Además, se presentó hemoptisis fatal masiva en los primeros treinta días de tratamiento en un paciente que había recibido braquiterapia endobronquial previa. Se requirió la colocación de una prótesis (stent) en el 3% de los pacientes debido a estrechamiento endobronquial. Displasia de alto grado asociada con esófago de Barrett: en un ensayo clínico, la TFD con PHOTOFRIN®más omeprazol (TFD + OM) fue comparada con un grupo de control de pacientes que recibían omeprazol sólo (OM únicamente) en la producción de una completa ablación de la displasia de alto grado (DAG) en pacientes con esófago de Barrett (EB). La mayoría de pacientes (99%) del grupo PHOTOFRIN®TFD + OM reportó eventos adversos al tratamiento emergente (sin importar la asociación con el tratamiento) comparado con el 74% de los pacientes del grupo OM únicamente. Los eventos adversos que se presentaron significativamente más a menudo en el grupo PHOTOFRIN®TFD +OM que en el grupo OM únicamente ( >10% en cada grupo de pacientes) fueron reacciones de fotosensibilidad (68% versus 0%), estrechamiento/disminución esofágica (40% versus 1%), vómito (38% versus 6%), estreñimiento (27% versus 7%), dolor torácico (25% versus 12%), fiebre (24% versus 4%), dolor abdominal superior o inferior (20% versus 6%), disfagia (19% versus 1%), náuseas (14% versus 7%), deshidratación (12% versus 3%), hipo (11% versus 0%) y disnea (10% versus 4%). Otras reacciones adversas que ocurrieron frecuentemente en ambos grupos ( >10% en cada grupo de pacientes) fueron diarrea (16% versus 10%) y cefalea (11% versus 9%). Otros eventos adversos reportados incluyeron derrame pleural (6% versus 0%) y fibrilación auricular (3% versus 1%). La estenosis esofágica como resultado de TFD en DAG en EB es un evento colateral común. La estenosis esofágica incluye disminución esofágica, definida como una disminución del lumen sin disfagia de comida sólida y que no requiere dilatación, y estrechamientos esofágicos, definidos como disminución fija del lumen con disfagia de comida sólida y que requiere dilatación. La mayoría de estenosis esofágicas reportadas en el grupo PHOTOFRIN®TFD + OM fueron de intensidad leve o moderada (55% leve, 37% moderada). Aproximadamente el 8% de los eventos fueron de intensidad severa. La mayoría de estrechamientos esofágicos reportados en el grupo PHOTOFRIN®TFD + OM fueron reportados durante el Ciclo 2 del tratamiento. Se consideró que todos los estrechamientos esofágicos estaban asociados con el tratamiento. La mayoría de los estrechamientos esofágicos fueron manejables con dilataciones.

Interacciones medicamentosas y de otro género: No hay información clínica concerniente a las interacciones entre medicamentos que involucren PHOTOFRIN®. Sin embargo, es posible que el uso concomitante de otros agentes que producen reacciones de fotosensibilidad (por ejemplo, tetraciclinas, sulfonamidas, fenotiazinas, agentes hipoglicémicos de sulfonilúrea, diuréticos tiazídicos, griseofulvina y fluoroquinolonas) tenga el potencial de incrementar la reacción de fotosensibilidad. Dado que se cree que los efectos básicos de la TFD involucran vasoconstricción y activación y agregación de las plaquetas al sitio de tratamiento, así como la generación de especies activas de oxígeno, se espera que los tratamientos que alteran el flujo sanguíneo o la disponibilidad de oxígeno afecten la efectividad de la TFD. Los datos de modelos animales y estudios de cultivos tisulares in vitrosugieren lo siguiente: se ha demostrado que el antagonista del receptor del tromboxano A2, los inhibidores de la tromboxano sintetiza, fármacos que extinguen las especies activas de oxígeno, y compuestos que reaccionan con radicales hidróxilos, incluyendo al dimetil sulfóxido (DMSO), etanol, formato y manitol, disminuyen la efectividad de la TFD. Los esteroides administrados 24 a 48 horas después de la TFD mejoraron los efectos antitumorales, mientras que los esteroides administrados concomitantemente inhibieron el efecto de la TFD. Los estudios animales o in vitroque involucraron terapia de combinación de TFD y agentes antineoplásicos estándar (incluyendo doxorrubicina, mitomicina C y BCG para cáncer de vejiga, y mitomicina C en una línea de células de cáncer de colon) dieron como resultado un incremento en la efectividad comparadas con terapias únicas. Similarmente, las combinaciones de TFD con PHOTOFRIN®y diferentes fotosensibilizantes con diferentes propiedades de biodistribución (incluyendo sulfonato de tetrafenilporfina) dieron como resultado una mejor erradicación del tumor en un modelo de tumor mamario múrido.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se han observado alteraciones de pruebas de laboratorio en pacientes con el uso de PHOTOFRIN®.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No se han realizado estudios a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico de PHOTOFRIN®PDT; in vitro, no causó mutaciones en la prueba de Ames ni causó aberraciones cromosómicas o mutaciones (HGPRT locus) en células de ovario de hámster chinos (CHO). PHOTOFRIN®causó < 2-fold, pero causó aumentos significativos en el cambio de cromátida hermano en células CHO irradiadas con la luz visible y un aumento de 3-fold en fibroblastos pulmonares del hámster chino irradiado con luz ultravioleta cercana. PHOTOFRIN®PDT causó un incremento en mutantes de timidita quinasa y enlaces cruzados de ADN-PROTEINA en células de ratón L5178, pero no en células de ratón LYR83. PHOTOFRIN®PDT causada por una ligera dependencia a la dosis de luz produjo un aumento en el rompimiento de los hilos de ADN en células cervicales, humanas y malignas de carcinoma, pero no en células normales. La mutagenicidad de PHOTOFRIN®sin luz no ha sido determinada adecuadamente. PHOTOFRIN®in vivono causó aberraciones cromosómicas en la prueba de micronucleus de ratón. PHOTOFRIN®suministrado intravenosamente en ratas macho y hembra a dosis de 4 mg /kg/d (0,32 veces la dosis clínica en base mg/m2) antes de la concepción y al día 7 del embarazo no causaron deterioro de la fecundidad. En este estudio, dosificación a largo plazo con PHOTOFRIN®causó decoloración de testículos y ovarios e hipertrofia de los testículos. PHOTOFRIN®causó también disminución del peso corporal en las ratas padre.

Dosis y vía de administración: La terapia fotodinámica (TFD) con PHOTOFRIN®(porfímero sódico) es un proceso de dos etapas que requiere la administración tanto de medicamento como de luz. Los médicos deben ser entrenados en el tratamiento seguro y eficaz del cáncer papilar de vejiga, esofágico, endobronquial, usando terapia fotodinámica con PHOTOFRIN®y los dispositivos asociados de administración de luz. La primera etapa de la TFD es la inyección intravenosa de PHOTOFRIN®2 mg/kg. La segunda etapa de la terapia es la iluminación con luz láser 40 a 50 horas después de la inyección de PHOTOFRIN®. En pacientes con cáncer de vejiga, no se debe administrar más dosis de medicamento o de luz, debido al riesgo incrementado de contractura de vejiga; los pacientes con cáncer esofágico, cáncer endobronquial o DAG en EB pueden recibir una segunda aplicación de luz láser 96 a 120 horas después de la administración del medicamento. Si es necesario, se puede administrar hasta uno o más ciclos de medicamento y luz, con inyecciones separadas por un mínimo de 30 días, excepto para la DAG en EB, donde las inyecciones deben separarse por un mínimo de 30 días. Administración de PHOTOFRIN®: PHOTOFRIN®debe ser reconstituido de acuerdo con las instrucciones dadas bajo la reconstitución y debe ser administrado como una única inyección intravenosa lenta en 3 a 5 minutos a 2 mg/kg del peso corporal. Como con todas las inyecciones intravenosas, se debe tener cuidado para prevenir extravasación en el sitio de inyección. Si ocurre la extravasación, se debe proteger el área de la luz por un mínimo de 30 días. No hay beneficio conocido de la inyección del sitio de extravasación con otra sustancia. Fotoactivación de PHOTOFRIN®: la administración uniforme y completa de luz sobre la masa tumoral es esencial para la activación de PHOTOFRIN®. La luz del láser es administrada al tumor vía difusores ópticos de fibra OPTIGUIDE™, diseñados específicamente para el uso en terapia fotodinámica. Si bien hay numerosos láseres disponibles para aplicaciones médicas, el uso de la fibra óptica OPTIGUIDE™ para la fotoactivación de PHOTOFRIN®requiere una salida continua de láser que opere a una longitud de onda de 630±3 nm, y que produzca una salida de energía estable. La elección del tipo y tamaño de la terminal del difusor de fibra óptica dependerá de la indicación, localización y tamaño del tumor o segmento de Barrett. La fotoactivación de PHOTOFRIN®es controlada por la energía total administrada al sitio del tumor o segmento de Barrett. Esto se determina a partir de la energía liberada desde la fibra óptica OPTIGUIDE™ hacia el sitio y tiempo total de tratamiento. El Inserto OPTIGUIDE™ proporciona detalles relacionados con el montaje, funcionamiento y operación del sistema de administración de luz por fibra óptica, incluyendo las fuentes aceptadas de luz láser, y debe ser usado en conjunto con la información presentada para cada una de las siguientes indicaciones. Cáncer papilar superficial de vejiga: el tratamiento de toda la vejiga requerirá una administración total de luz de 15 julios/cm2, usando el difusor de cavidad esférica. Aproximadamente 40 a 50 horas después de la inyección con PHOTOFRIN®se debe anestesiar al paciente y distender la vejiga con un volumen de solución salina o agua suficiente para alisar los dobleces de la mucosa, sin comprometer la circulación. Este "volumen de tratamiento" debe estar entre el 50% y el 75% de la capacidad funcional de la vejiga, medido con cistometrografía. En referencia al Inserto OPTIGUIDE™, se debe unir el difusor OPTIGUIDE™ de cavidad esférica Modelo DSPH a una fuente aceptable de luz láser. Para minimizar el tiempo de tratamiento y así el período de distensión de la vejiga, la salida mínima de energía del terminal de fibra óptica debe ser de 1,25 watts, pero menor que la energía máxima especificada para la fibra óptica. El cistoscopio debe estar en una posición segura en el cuello de la vejiga, utilizando pinzas y varas de metal, un cuello de ganso o algún aparato estacionario similar, y no debe ser movido una vez esté asegurado. El paciente debe estar en la posición Trendelenburg, que relaja la pared abdominal para facilitar la ubicación central de la terminal de tratamiento. Por medio del ajuste de la posición del paciente, se dirige el cistoscopio hacia el punto donde la pared abdominal se une con el domo, que corresponde a la distancia máxima desde el cuello vesical. El trígono no debe ser visible. Es esencial la ubicación correcta de la terminal de fibra óptica en el centro de la vejiga para asegura un irradiación uniforme de la vejiga, ya que en las áreas que reciban montos excesivos de energía se puede tener como resultado dolor o sensibilidad postratamiento. La ubicación correcta puede ser obtenida por medio de uno de dos métodos: ecografía: se recomienda la ecografía para verificar la ubicación media de la terminal de fibra óptica, así como para monitorear el volumen de la vejiga durante el tratamiento. (1) Después de que se llena la vejiga, se hace un examen inicial en planos longitudinales y seccionales cruzados usando un aparato de ultrasonido. (2) Luego, se ubica la sonda en la posición longitudinal en la línea media del abdomen, justo debajo de la sínfisis púbica. Una vez ha comenzado el llenado de la vejiga, el fluido puede ser detectado fácilmente como un espacio negro o vacío en la ecografía. Es posible que se deba mover la sonda de lado a lado (de derecha a izquierda o de izquierda a derecha) para localizar el eje mayor óptimo de la vejiga una vez la vejiga esté llena. (3) Una vez que esté llena la vejiga, el cistoscopio puede ser visualizado fácilmente por el ultrasonido. (4) Se debe hacer la ubicación central del cistoscopio y la fibra del láser usando el compás de distancia lineal del equipo de ultrasonido. Sondeo: para determinar el punto medio de la vejiga por medio del sondeo, se dirige al domo un catéter uretral con un extremo conectado para evitar el goteo. La distancia máxima es medida desde el cuello de la vejiga hasta el punto donde la vejiga posterior se une con el domo. Se pasa el terminal difusor esférico a través del puerto del cistoscopio hacia el punto medio de la medida cuello-domo. Una vez se sitúa el difusor esférico en el punto medio de la vejiga, se debe retirar el catéter. Cálculo del tiempo de tratamiento: el área de superficie de la pared vesical y el subsiguiente tiempo de tratamiento requerido para administrar una dosis total de luz de 15 julios/cm2debe ser calculado conociendo del volumen de tratamiento de la vejiga (es decir, el volumen instilado para distender la vejiga) y la salida de energía del láser desde la terminal de fibra óptica, usando la siguiente ecuación:

La producción de orina o el goteo de irrigación durante el tratamiento puede cambiar el área de la vejiga y, por lo tanto, la densidad de la energía y la dosis de luz administrada. El volumen de la vejiga, la salida de energía en la terminal de fibra óptica y la posición de la terminal debe ser revisado al inicio, durante (particularmente si el tiempo de tratamiento excede los 45 minutos) y al final, y en cualquier momento en que se observe sangrado o se sospechen cambios significativos en el volumen de la vejiga, la salida de energía de la fibra óptica o en la posición de la terminal de la fibra óptica. Siempre que se interrumpa el tratamiento, se debe "pausar" la salida del láser, asegurando que se retienen las configuraciones originales del láser y el tiempo transcurrido. Si parece que la vejiga se llena durante el procedimiento, se debe evacuar suficiente orina como para restaurar el volumen original. Al final del procedimiento, la dosis acumulativa de luz láser debe totalizar 15±1 julios/cm2. El paciente debe permanecer en observación durante 24 horas después del procedimiento o hasta que el médico determine que se le puede dar de alta. No se debe usar ciclos adicionales de tratamiento con PHOTOFRIN®o con luz para tratar el cáncer papilar superficial de vejiga, debido al riesgo incrementado de contractura de vejiga. Cáncer esofágico o endobronquial: se debe administrar luz al tumor por medio de los difusores de fibra óptica OPTIGUIDE™ situados a través del canal de operación del endoscopio/broncoscopio aproximadamente 40 a 50 horas después de la administración de PHOTOFRIN®. Dosis de luz:la fotoactivación de PHOTOFRIN®es controlada por el total de energía lumínica (dosis de luz) administrada al sitio del tumor y depende de la indicación, como se explica a continuación: para tumores endobronquiales (obstructivos o superficiales): 200 julios/cm de longitud del tumor. Para tumores esofágicos:300 julios/cm de longitud del tumor. El difusor cilíndrico distribuye uniformemente y en forma radial la luz láser en un patrón cilíndrico sobre toda la longitud de la terminal de la fibra óptica. Se aplica la siguiente ecuación de dosimetría de la luz.

Se recomienda que la salida total del difusor, medida por un medidor de energía de esfera integrada adecuado, se fije en [400 mW/cm x cm de longitud del difusor] que dará la dosis apropiada usando tiempos de exposición de ya sea 8 minutos, 20 segundos (tumores endobronquiales, 200 J/cm) o 12 minutos, 30 segundos (tumores esofágicos, 300 J/cm). Los difusores cilíndricos OPTIGUIDE™ están disponibles en varias longitudes (remítase al Inserto OPTIGUIDE™) y la longitud del terminal difusor debe corresponder a la longitud del tumor. Los tumores que difieren de las longitudes disponibles de difusores pueden requerir el uso múltiple de un solo difusor o el uso de dos o más difusores de diferentes longitudes. La longitud del difusor debe ser medida para evitar la exposición a la luz de tejido no maligno y prevenir la sobreexposición de tejido maligno tratado previamente. Se debe seleccionar los difusores o las combinaciones de difusores que disminuyan el tiempo de tratamiento del paciente. A continuación, se dan ejemplos de longitudes de difusor/tamaños de tumor:

Los difusores cilíndricos pueden ser utilizados ya sea intersticial o intraluminalmente. Para tumores endobronquiales no circunferenciales que sean lo suficientemente blandos para ser penetrados, se prefiere la ubicación intersticial de la fibra óptica a la activación intraluminal, ya que este método produce mayor eficacia y mejores resultados con una menor exposición a la luz de la mucosa normal. Cuando se usa la técnica intersticial, se debe insertar hasta un 90% de la longitud del difusor en la masa tumoral. Desbridamiento y retratamiento: en pacientes con tumores endobronquiales, es imprescindible un desbridamiento suave para remover los restos del tumor necrótico y limpiar las secreciones o tapones mucosos, previniendo así disnea, obstrucción, atelectasias e infección. Para cáncer esofágico, el desbridamiento es opcional, ya que los residuos serán removidos naturalmente por acción peristáltica. El desbridamiento de los residuos se debe realizar dos días después del tratamiento con luz. Un desbridamiento vigoroso puede causar el sangrado del tumor. Se debe interrumpir el desbridamiento si el volumen de sangrado incrementa, y esto puede indicar que el desbridamiento ha sobrepasado la zona de efecto del tratamiento con TFD. Los pacientes con tumores residuales pueden ser tratados nuevamente con luz láser en el momento del desbridamiento con las mismas dosis usadas en el tratamiento inicial. La segunda dosis de luz es administrada de 96 a 120 horas después de la inyección con PHOTOFRIN®. Los pacientes pueden recibir un segundo ciclo de TFD después de un mínimo de 30 días de la terapia inicial; se puede administrar hasta tres ciclos de TFD (con inyecciones separadas por un mínimo de 30 días). Antes de cada ciclo de tratamiento, se debe evaluar a los pacientes para detectar la presencia de una fístula traqueoesofágica o broncoesofágica o un tumor que pueda estar invadiendo un vaso sanguíneo principal (ver Contraindicaciones). Displasia de alto grado en esófago de Barrett: aproximadamente 40 a 50 horas después de la administración de PHOTOFRIN®se debe administrar luz mediante un difusor de fibra óptica situado a través del canal central de un balón centralizador. La elección de la combinación del difusor óptico/balón dependerá de la longitud del esófago a tratar (Tabla 2).

Dosis de luz:la fotoactivación es controlada por la dosis total de luz administrada. El objetivo es exponer y tratar todas las áreas de DAG y el EB en toda su extensión. La dosis de luz administrada será de 130 J/cm de la longitud del difusor, usando un balón centralizador. El rango de intensidad de luz aceptable para las combinaciones de balón/difusor es de 175-270 mW/cm del difusor, según estudios preclínicos. Para calcular la dosis de luz, la ecuación específica de dosimetría de luz se aplica para todos los difusores de fibra óptica:

La Tabla 3 muestra las configuraciones que serán utilizadas para administrar la dosis en el menor tiempo (con intensidad de luz de 270 mW/cm). También se ha incluido una segunda opción (con intensidad de luz de 200 mW/cm) para el caso en que sea necesario configurar los láseres en su capacidad total para que la dosis no excedan 2,5 W.

Administración de omeprazol: como tratamiento adjunto en el EB con DAG, el omeprazol debe ser administrado a un mínimo de 20 mg dos veces al día o mayor si el médico tratante lo considera necesario, iniciando al menos dos días antes de la inyección con PHOTOFRIN®. Para información adicional, por favor remítase a la monografía de producto para el omeprazol. Pretratamiento de nódulos y postratamiento de áreas omitidas: los difusores de fibra óptica cortos (≤2,5 cm) se deben usar para pretratar nódulos con 50 J/cm previamente al tratamiento regular con balón en la primera sesión de láser o para el retratamiento de áreas omitidas después de la primera sesión de luz. Para este tratamiento se usa el difusor de fibra óptica sin balón, y se debe usar una intensidad de luz de 400 mW/cm. La Tabla 4 muestra las salidas de energía de fibra óptica apropiadas y los tiempos de tratamiento usando una intensidad de luz de 400 mW/cm.

Los nódulos se deben pretratar a una dosis de luz de 50 J/cm de la longitud del difusor con un difusor de fibra óptica corto (≤2,5 cm) ubicado directamente contra el nódulo, seguido por una aplicación de balón estándar, como se describe anteriormente. Primer ciclo de tratamiento: se trata un máximo de 7 cm de la mucosa de Barrett en la primera sesión de luz, usando un balón centralizador y un difusor de fibra óptica de tamaños apropiados (Tabla 2). Siempre que sea posible, el segmento seleccionado para la primera aplicación de luz debe contener todas las áreas de la DAG. Además, siempre que sea posible, el segmento de EB seleccionado para la primera aplicación debe incluir un margen de tejido normal de unos pocos milímetros en los extremos proximal y distal. Repetición de la aplicación de luz (tratamiento de áreas omitidas): se puede administrar una segunda aplicación de luz a un segmento tratado previamente que muestre un área "omitida" (es decir, un área que no muestra suficiente respuesta mucosa), usando un difusor de fibra óptica corto (≤2,5 cm) a la dosis de luz de 50 J/cm de la longitud del difusor (ver Tabla 4). El régimen de tratamiento está resumido en la Tabla 5. Los pacientes con EB >7 cm deben hacerse tratamiento de la longitud restante del epitelio de Barrett no tratada con un segundo ciclo de TFD al menos 90 días después.

Ciclos adicionales de tratamiento: los pacientes pueden recibir un segundo ciclo de TFD mínimo 90 días después de la terapia inicial; se puede administrar hasta tres ciclos de TFD (con inyecciones separadas por un mínimo de 90 días) a un segmento tratado previamente que aún muestre DAG, displasia de bajo grado (DBG) o metaplasia de Barrett, o a un segmento nuevo si el segmento de Barrett inicial era de >7 cm de longitud. Los segmentos tanto adicionales como residuales pueden ser tratados en la(s) misma(s) sesión(es) de luz administrada(s), de forma que la longitud total de los segmentos tratados con la combinación balón/difusor no sea mayor a 7 cm. En el caso de un segmento esofágico tratado previamente, si no ha sanado lo suficiente y/o si la evaluación histológica de biopsias no es clara, el ciclo subsiguiente de TFD puede ser pospuesto por 1 a 2 meses más. Vigilancia:la terapia TFD va adjunta con una vigilancia rigurosa con biopsias (biopsias jumbo de los cuatro cuadrantes cada 1-2 cm) cada tres meses (hasta que se hayan registrado cuatro evaluaciones negativas; el seguimiento posterior puede ser programado cada 6 a 12 meses, según juicio de los médicos).

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No hay información de situaciones de sobredosis que involucren PHOTOFRIN®. Dos dosis de medicamento de 2 mg/kg, administradas con dos días de diferencia (10 pacientes), y tres dosis de 2 mg/kg administradas en dos semanas (un paciente), más altas de lo recomendado, fueron toleradas sin reacciones adversas notables. No se conocen los efectos de la sobredosis en la duración de la fotosensibilidad. El tratamiento láser no debe darse si se administra una sobredosis de PHOTOFRIN®. En el evento de una sobredosis, los pacientes deben proteger sus ojos y piel de la luz directa del sol y de la iluminación interior intensa durante 30 días. Pasado este tiempo, los pacientes deber hacerse una prueba para detectar la fotosensibilidad residual (ver Precauciones). PHOTOFRIN®no puede ser eliminado por diálisis.

Presentación(es): PHOTOFRIN®(porfímero sódico) está disponible en los siguientes tamaños: vial de 75 mg. Caja de cartón con frasco ámpula de vidrio etiquetado con 75 mg e instructivo anexo.

Recomendaciones sobre almacenamiento: El producto PHOTOFRIN®debe ser conservado entre 15 y 25 grados centígrados durante su vida útil de anaquel. El producto PHOTOFRIN®reconstituido debe almacenarse entre 2 y 8 grados centígrados, protegido de la luz y durante un período no mayor de 24 horas.

Leyendas de protección: No se ha establecido la seguridad y efectividad en niños. Uso en pacientes ancianos:aproximadamente un 70% de los pacientes tratados con TFD usando PHOTOFRIN®en pruebas clínicas tenían más de 60 años de edad. No hubo diferencia aparente en la efectividad o seguridad en estos pacientes comparados con gente más joven. No se requiere una modificación de la dosis basada en la edad. Información para el paciente: la terapia fotodinámica está indicada para la ablación de células cancerosas y precancerosas y usa un medicamento fotosensibilizante llamado PHOTOFRIN®, en combinación con un sistema de administración de luz láser. Cuando se inyecta intravenosamente, PHOTOFRIN®tiende a ser retenido por un período más largo por las células cancerosas que por la mayoría de los otros tejidos, minimizando así cualquier efecto en el tejido normal. La exposición del medicamento a la luz causa una reacción química que resulta en la destrucción de las células cancerosas que contienen el medicamento. Además de la retención por las células cancerosas, PHOTOFRIN®es retenido por la piel por un período, normalmente de cuatro a seis semanas. Debido a esta retención por la piel, el principal efecto colateral de PHOTOFRIN®es la fotosensibilidad de la piel. La exposición sin protección de la piel a luz directa del sol o luz interior enfocada puede resultar en eritema o el surgimiento de ampollas. También se ha reportado incomodidad ocular, descrita comúnmente como sensibilidad al sol, luces intensas o de automóviles, en pacientes que recibieron PHOTOFRIN®. Por lo tanto, luego de la inyección de PHOTOFRIN®, se debe aconsejar a los pacientes que tomen precauciones para proteger los ojos y la piel de la exposición directa o indirecta a la luz del sol o a luz interior intensa durante un período de 30 días. La duración de la fotosensibilidad puede variar según el paciente. Es importante que cada paciente determine su reacción individual de fotosensibilidad al medicamento a través de un cuidadoso programa de pruebas que debe ser explicado por su médico: después de 30 días, los pacientes deben exponer al sol una pequeña área de piel durante diez minutos para probar si hay fotosensibilidad residual. Si ocurre eritema, edema o surgimiento de ampollas significativos dentro de las siguientes 24 horas, el paciente debe continuar con las precauciones contra la exposición a la luz solar o a la luz intensa por otras dos semanas antes de probar nuevamente los efectos de la exposición limitada al sol. Las pantallas solares UV no son de ningún valor, ya que la fotoactivación es causada por la luz visible. Si bien se debe considerar las precauciones por la fotosensibilidad, se debe aconsejar a los pacientes evitar la oscuridad total. La exposición a la iluminación ambiental normal es importante para ayudar en la depuración de PHOTOFRIN®desde la piel a través del proceso de fotoeliminación. Se debe instruir a los pacientes para que formulen a su médico cualquier pregunta adicional concerniente a este tratamiento. La siguiente información debe ser discutida con los pacientes candidatos a la terapia fotodinámica: se debe dar a conocer a los pacientes a quienes se les ofrece la TFD con PHOTOFRIN®para la ablación de la DAG en EB que la TFD disminuye el riesgo de cáncer pero no lo elimina. Inmediatamente después del tratamiento, el paciente debe someterse a una vigilancia endoscópica con biopsias cada tres meses (hasta que se hayan registrado cuatro evaluaciones negativas; los posteriores seguimientos deben ser programados cada 6 a 12 meses, según el juicio de los médicos) para detectar el surgimiento del cáncer en un estadio temprano. Se debe informar a los pacientes sobre el procedimiento del tratamiento y la posibilidad de que se necesite un nuevo tratamiento (con un máximo de tres ciclos). Se debe discutir los efectos adversos relacionados directamente con la terapia (como la formación de un estrechamiento esofágico y, como resultado, la necesidad de dilataciones).

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Puerto Rico por: Draxis Pharma, a division of Draxis Specialty Pharmaceuticals Inc. 16751 Trans Canada Highway Kirkland, Quebec Canada H9H 4J4. Distribuido por: Aplicaciones Farmacéuticas S.A. de C.V. Laboratorios af Heriberto Frias 1035, Col. del Valle. C.P. 03100 México, D.F. ®Marcas registradas.

Número de registro del medicamento: 102M2006 SSA IV.

Clave de IPPA: No. de solicitud 083501C1060001