DEXRAZOXANO

Denominación genérica: Dexrazoxano.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. El frasco ámpula con liofilizado contiene: dexrazoxano 500 mg. Vehículo cs.

Indicaciones terapéuticas: El dexrazoxano está indicado para prevenir la cardiotoxicidad inducida por el uso de antraciclinas en pacientes bajo tratamiento antineoplásico. En el caso de otros antraciclenos como idarrubicina o daunorrubicina, se considera que dexrazoxano podría ser igualmente útil. Woodlock et al. reportaron el uso de dexrazoxano antes de la aplicación de idarrubicina o mitoxantrona encontrando que puede tener un papel cardioprotector en casos seleccionados. En un estudio en ratas, usando un modelo de perfusión cardíaca aislada, se determinó que la dosis óptima de dexrazoxano combinado con antraciclenos (daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina y doxorrubicina) para lograr una disminución de la toxicidad cardíaca era de 20:1 (dexrazoxano:antracicleno).

Farmacocinética y farmacodinamia: Varios estudios han demostrado que la cardiotoxicidad dosis-dependiente que inducen las antraciclinas: daunorubicina, doxorubicina, epirubicina e idarubicina es debida a la sobrecarga oxidativa de los radicales libres hierro-dependientes que actúan sobre el músculo cardíaco relativamente desprotegido. Mecanismo de acción:el hierro juega un importante papel en el mecanismo de cardiotoxicidad inducido por antraciclinas, el ion Fe3+ se liga a 3 moléculas de antraciclina formando un complejo Fe3+ (antraciclina)3, un poderoso oxidante; este complejo también genera radicales superóxido libres y promueve la formación de radicales libres de acuerdo con la reacción de Fenton. Dexrazoxano es un compuesto análogo del EDTA (ácido etilendiaminotetracético), es hidrolizado en las células cardíacas transformándolo en un metabolito de anillo abierto, ICRF-198. Tanto el ICRF-187 como el ICRF-198 son compuestos capaces de quelar iones metálicos. La captación y subsecuente hidrólisis de ICRF-187 en el miocardio protege contra la cardiotoxicidad inducida por las antraciclinas durante un tratamiento antineoplásico, mediante la quelación del Fe dentro de los dañinos complejos Fe3+ (antraciclina) y, consecuentemente, impide la formación de radicales libres. La cardiotoxicidad y la acción antitumoral de las antraciclinas están mediadas por diferentes mecanismos dexrazoxano no afecta la eficacia antitumoral de las antraciclinas, ni tampoco protege al organismo contra las toxicidades no cardíacas inducidas por antraciclinas. Farmacocinética:después de la administración IV, la cinética del dexrazoxano en el suero sigue un modelo abierto de dos compartimentos. Los valores promedio de tiempo medio alfa (t½) son de aproximadamente 15 minutos, los valores promedio del tiempo medio beta (t ½ b), son aproximadamente de 140 minutos. El volumen de distribución aparente es de 1,1 l/kg. La distribución a los tejidos es rápida, apareciendo los niveles más altos del fármaco precursor inalterado y del producto de su hidrólisis en hígado y riñón. Dexrazoxano no pasa al líquido cerebroespinal en forma significativa. La recuperación urinaria de dexrazoxano inalterado total es del orden de 40%, la eliminación del fármaco puede reducirse en los pacientes con baja eliminación de creatinina. No se ha observado una unión a las proteínas séricas significativa, menos del 2% de dexrazoxano se liga a las proteínas.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al dexrazoxano. Dexrazoxano no deberá ser utilizado con regímenes de tratamiento que no contengan una antraciclina.

Precauciones generales: Dexrazoxano sólo se debe administrar a pacientes sometidos a terapia antineoplásica con regímenes quimioterapéuticos que contengan una antraciclina (daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina e idarrubicina). Deben realizarse controles hematológicos regulares, particularmente durante los dos primeros ciclos de tratamiento. La leucopenia y trombocitopenia revierten rápidamente cuando se interrumpe el tratamiento. Existen reportes de disfunción hepática después de la dosis de dexrazoxano que excedieron en 4 a 5 veces la dosis terapéutica como cardioprotector, por lo cual se recomienda realizar controles rutinarios del funcionamiento hepático en pacientes en quienes se haya diagnosticado dicha alteración. Los pacientes con disfunción renal previa al uso de dexrazoxano deberán ser vigilados para identificar oportunamente los signos de toxicidad hematológica.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No existe información concluyente acerca de si dexrazoxano afecta la fertilidad humana o causa teratogénesis. Sin embargo, los datos obtenidos de investigación experimental sugieren que dexrazoxano puede afectar el desarrollo fetal, por lo tanto, no debe ser administrado a mujeres embarazadas ni a madres lactantes. No deberá administrarse dexrazoxano a personas en edad reproductiva que no estén utilizando un método anticonceptivo eficaz.

Reacciones secundarias y adversas: A las dosis recomendadas para cardioprotección no se ha observado que dexrazoxano aumente la incidencia o gravedad de los signos clínicos de toxicidad de un régimen quimioterápico con antraciclinas, con la excepción de un incremento en la leucopenia y trombocitopenia no inferior a 3.000-4.000 leucocitos y a 100.000-150.000 plaquetas. No incrementa la náusea ni el vómito inducido por las antraciclinas, ni dolor en el sitio de la inyección que disminuye posterior al lavado de la vena con solución fisiológica; puede presentarse coloración marrón en las uñas. Con dosis mayores de dexrazoxano (4.000mg/m2), máxima dosis tolerada se ha observado leucopenia transitoria, de leve a moderada, trombocitopenia transitoria leve, náusea, vómito, alopecia y elevación transitoria en los valores de la función hepática. Otras toxicidades reportadas con la dosis máxima tolerada de dexrazoxano fueron: malestar general, febrícula, eliminación renal de hierro y zinc aumentada, anemia, tiempo de coagulación anormal, elevación transitoria de los niveles de triglicéridos, de amilasa en suero y una disminución transitoria en el nivel de calcio sérico.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Dexrazoxano puede potenciar la toxicidad inducida por la quimioterapia y radioterapia, requiriendo una vigilancia cuidadosa de los parámetros hematológicos durante los dos primeros ciclos de tratamiento. Dexrazoxano no debe mezclarse con ningún otro fármaco durante la infusión. No se conocen incompatibilidades con otros productos o materiales.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Las principales alteraciones reportadas son a nivel de la citología hemática, encontrándose leucopenia, neutropenia y trombocitopenia. Requiere monitorización de los conteos hemáticos previo a cada aplicación, en especial cuando se usa en conjunto con esquemas de quimioterapia potencialmente mielotóxicos. Se han reportado alteraciones en las pruebas de función hepática y renal durante el uso de dexrazoxano.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Los efectos teratogénicos observados en ratas incluyen ano imperforado, microftalmia y anoftalmia; en conejos se han observado malformaciones musculoesqueléticas y alteraciones en los tejidos blandos incluyendo áreas hemorrágicas oculares y cardíacas, así como agenesia de la vesícula biliar y agenesia del lóbulo intermedio del pulmón. Existe el riesgo potencial de presentar alteraciones de la fertilidad, aunque faltan estudios para determinar si es por la droga en sí o por la combinación con antraciclenos. Se ha observado atrofia testicular en ratas y perros a dosis equivalentes en mg/m2a las dosis usadas en humanos.

Dosis y vía de administración: Dexrazoxano debe diluirse previamente a su administración por infusión IV corta. La infusión IV se realizará media hora antes de la administración de la antraciclina. El tiempo para pasar el dexrazoxano en la infusión IV será entre 15-30 minutos (véase más adelante indicaciones para preparación y manejo). La dosis recomendada es en una relación de 10:1 o 20:1 con la dosis a usar de la doxorrubicina en mg/m2. Se aplica por vía intravenosa en bolo o infusión lenta, de 15 a 30 minutos antes de la aplicación de la doxorrubicina. La dosis óptima recomendada de dexrazoxano combinado con antraciclenos (daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina y doxorrubicina) para lograr una disminución de la toxicidad cardíaca es de 20:1 (dexrazoxano:antracicleno), según estudios preclínicos. La dosis no debe de exceder los 1.000mg/m2de dexrazoxano. La tabla 4 muestra la dosis recomendada de dexrazoxano según el antracicleno a utilizar.

La dosis individual usada en un paciente será decidida por el médico oncólogo tratante en base a su experiencia con el uso del medicamento. Indicaciones para la preparación del producto:el proceso de preparación consta de dos fases, reconstitución y dilución. Para reconstituir el contenido de cada frasco-ámpula, agréguense 25 ml de agua estéril para inyección. El contenido del frasco-ámpula se disolverá en pocos minutos con agitación lenta. La solución resultante tiene un pH de aproximadamente 1,6, por lo que requiere de una solución amortiguadora que eleve el pH y evite el riesgo de flebitis. Una vez reconstituidos los frascos-ámpulas necesarios de dexrazoxano de acuerdo con la dosis a administrar, su contenido debe volverse a diluir en 400-500 ml de solución Ringer lactato, o solución de lactato de sodio 0,16 M, USP. Con esto se logra un pH de 3,5 y 4,7, respectivamente. Se han reportado reacciones cutáneas tras el contacto con dexrazoxano. Se deben tomar precauciones en la manipulación y la preparación del polvo y la solución. Si el polvo o la solución de dexrazoxano entran en contacto con la piel o la mucosa, lave inmediatamente con agua el área afectada. La solución reconstituida se conserva durante 4 horas en refrigeración entre 2 y 8°C. No congelar. Si quedara un excedente de solución en el frasco luego de haber administrado la dosis indicada, deberá desecharse, no guardar para futura aplicación. Indicaciones para la aplicación:dexrazoxano una vez reconstituido con 25 ml de agua inyectable y diluido en 400-500 ml de solución Ringer lactato o solución de lactato de sodio 0,16 M USP, se administra por infusión IV corta. La infusión de dexrazoxano se realizará media hora antes de administrar la antraciclina. El tiempo para pasar la solución del dexrazoxano por infusión IV será entre 15-30 minutos. Vigilar si el paciente refiere sensación de ardor y picazón en el área de la aplicación o cualquier otro signo indicativo de infiltración perivenosa; en tal caso, suspender de inmediato la infusión y reiniciar en otra vena. Posterior a la infusión de dexrazoxano, debe perfundirse la vena durante 10-15 minutos con solución fisiológica. Una vez concluida la perfusión de la vena se puede iniciar la administración de la antraciclina. Antes de preparar y administrar este producto, consúltese el instructivo dentro de la caja de dexrazoxano. Dosis en poblaciones especiales: daño renal:en pacientes con depuración de creatinina calculada de menos de 40ml/min se recomienda reducir la dosis a una relación dexrazoxano:doxorrubicina de 5:1. Daño hepático:debido a que en casos de hiperbilirrubinemia se modifica la dosis de la doxorrubicina, se recomienda mantener la relación de 10:1 entre dexrazoxano:doxorrubicina.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No hay estudios que indiquen la utilidad de la diálisis peritoneal o hemodiálisis como tratamiento de la sobredosis de dexrazoxano, sin embargo, las propiedades farmacocinéticas indican que en caso de sobredosis el dexrazoxano podría ser removido por alguno de estos métodos. No hay un antídoto conocido por lo que en caso de sobredosificación o ingesta accidental se deberá de administrar tratamiento de soporte hasta la recuperación completa de la mielosupresión y cualquier otra situación relacionada, incluyendo tratamiento antibiótico en caso de infección, manejo de líquidos y manejo de requerimientos nutricionales.

Presentación(es): Caja con frasco ámpula con 500 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese en su envase original en un lugar fresco y seco. Proteger de la luz, calor directo y de la humedad. Una vez reconstituido se debe utilizar dentro de las cuatro horas siguientes. Antes de administrase dilúyase en 25 ml de agua inyectable. Hecha la mezcla, el producto se conserva 6 horas en refrigeración entre 2 y 8°C. No se congele. Cualquier cantidad de solución no utilizada debe desecharse.

Leyendas de protección: Este medicamento debe ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Vía de administración: intravenosa. No se utilice en el embarazo y la lactancia. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Consérvese en lugar fresco y seco. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en EUA por: Ben Venue Laboratories Inc. , 300 Northfield Road, Bedford, Ohio 44146. Para: Bedford LaboratoriesTM , 300 Northfield Road, Bedford, Ohio 44146, USA. Distribuido por: Boehringer Ingelheim Promeco S.A. de C.V. , Maíz No. 49, Barrio Xaltocán, 16090, México, D.F.

Número de registro del medicamento: 216M2009 SSA.

Clave de IPPA: 093300CT050251