CARBOPLATINO

Denominación genérica: Carboplatino.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. El frasco ámpula contiene: carboplatino 150 mg. Excipiente cbp.

Indicaciones terapéuticas: Carboplatino está indicado en el tratamiento de las siguientes enfermedades: carcinoma avanzado de ovario de origen epitelial. Carcinoma de células pequeñas y no pequeñas del pulmón. Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. Carcinoma de células transicionales de la vejiga (en combinación con otros medicamentos). Se han observado respuestas significativas en el tratamiento del carcinoma de cervix con el uso de carboplatino.

Farmacocinética y farmacodinamia: Carboplatino tiene propiedades bioquímicas similares a las de cisplatino, por lo tanto, produce en forma predominante uniones cruzadas intrafilamentosas en el DNA. Las concentraciones plasmáticas de carboplatino decaen en forma bifásica con una vida media plasmática alfa y beta en promedio de 1,6 horas y de 3,0 horas, respectivamente, en los pacientes con cifras de depuración de creatinina de 60 ml/min o mayores, en quienes se utiliza carboplatino a dosis de 300 a 500 mg/m2. La eliminación corporal total, el volumen aparente de distribución y el promedio del tiempo de estancia corporal del carboplatino son de 73 ml/min, 16 l y 3,5 horas, respectivamente. El valor de Cmáxy el ABC se incrementan en forma lineal con la dosis. Por lo tanto, en la variedad de dosis estudiadas, el carboplatino exhibe una farmacocinética lineal dosis-dependiente, en aquellos pacientes con depuración ≥60 ml/min. No se encuentran presentes en plasma cantidades significativas de otras especies libres ultrafiltrables que contengan platino que no sea el carboplatino; sin embargo, el platino del carboplatino se une a las proteínas plasmáticas y es lentamente eliminado con una vida media mínima de 5 días. La ruta principal de eliminación del carboplatino es por excreción renal. Los pacientes con una depuración de creatinina de aproximadamente 60 ml/min o mayor, excretan el 70% de la dosis de carboplatino por la orina, dentro de las 12 a 16 horas siguientes a su administración. Todo el platino en orina de 24 horas se encuentra presente como carboplatino, y sólo del 3 al 5% de la dosis es excretada entre 24 a 96 horas posteriores. En los pacientes con cifras de depuración de creatinina menores de 60 ml/min, el carboplatino renal y la depuración corporal total decrecen conforme disminuye la depuración de creatinina. Por lo tanto, las dosis de carboplatino deben ser reducidas en pacientes con depuración de creatinina < 60 ml/min. No existen datos suficientes para establecer si existe excreción biliar o intestinal.

Contraindicaciones: Carboplatino está contraindicado en los siguientes casos: pacientes con historia de reacciones alérgicas a carboplatino o a otros compuestos que contengan platino o al manitol. Pacientes con problemas severos a nivel renal preexistentes a menos que, a juicio del médico y del paciente, los posibles beneficios sean más importantes que los riesgos. Pacientes severamente mielosuprimidos. Pacientes con localizaciones tumorales sangrantes.

Precauciones generales: Carboplatino sólo debe ser administrado por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Deberán realizarse con regularidad determinaciones de biometría hemática, así como determinaciones de funcionamiento renal y hepático. Deberá suspenderse el tratamiento con carboplatino si existe depresión de la médula ósea, de la función hepática o renal. Toxicidad hematológica:leucopenia, neutropenia y trombocitopenia son dosis-dependiente y dosis-limitante. Deben monitorizarse frecuentemente las cuentas de sangre periférica durante el tratamiento con carboplatino y en caso de toxicidad, hasta que se logre la recuperación. El día promedio del nadir es el día 21 en aquellos pacientes que reciben carboplatino como agente único, y el día 15, en aquellos pacientes que reciben carboplatino en combinación con otros agentes quimioterápicos. En general no deben repetirse los ciclos de tratamiento intermitente con carboplatino hasta que los recuentos de leucocitos, neutrófilos y plaquetas vuelvan a cifras normales. La anemia es frecuente y acumulativa. El apoyo con transfusiones a menudo es requerido en el tratamiento con carboplatino, particularmente en pacientes que reciben tratamiento prolongado. La severidad de la mielosupresión se incrementa en pacientes que han recibido tratamientos previos (en particular con cisplatino) y/o problemas de deterioro renal. Las dosis iniciales de carboplatino en estos grupos de pacientes deben reducirse en forma apropiada y los efectos deben ser cuidadosamente monitorizados a través de frecuentes biometrías hemáticas entre los ciclos de tratamiento. Se debe planear muy cuidadosamente la combinación de otras formas de tratamiento mielosupresivo y la terapia con carboplatino con respecto a las dosis y tiempo de aplicación para minimizar los efectos aditivos. Toxicidad neurológica:aunque la toxicidad neurológica periférica es rara y leve, su frecuencia se incrementa en pacientes mayores de 65 años y/o pacientes tratados previamente con cisplatino. La estabilización o mejoría de la neurotoxicidad preexistente inducida por cisplatino se ha presentado en aproximadamente la mitad de los pacientes que reciben carboplatino como tratamiento secundario. Al administrar dosis mayores a las recomendadas, después de la administración de carboplatino, en pacientes con deterioro renal, rara vez se han reportado trastornos en la visión incluyendo pérdida de la visión. La visión parece recobrarse en su totalidad o casi totalmente a las pocas semanas de terminar con estas dosis altas. Otros:aun cuando carboplatino tiene un potencial nefrotóxico limitado, el tratamiento concomitante con aminoglucósidos ha dado por resultado episodios de aumento de la toxicidad renal y auditiva. Clínicamente, ha sido reportado que una significativa pérdida auditiva ocurre en pacientes pediátricos cuando carboplatino es administrado a dosis mayores a las recomendadas en combinación con otros agentes ototóxicos. Dosis muy elevadas de carboplatino (por arriba de cinco veces la dosis recomendada como agente único o más) han dado como resultado anormalidades severas en la función renal y hepática. Carboplatino puede producir náuseas y vómito, que pueden ser más severos en los pacientes tratados previamente, en particular en los tratados con cisplatino. Se ha reportado que la medicación previa con antieméticos y la prolongación del tiempo de carboplatino por infusión continua o en 5 días consecutivos son útiles para reducir la incidencia e intensidad de estos efectos adversos. Al igual que con otros compuestos de platino, se han reportado reacciones alérgicas con carboplatino. Esto puede ocurrir a los pocos minutos de la administración y deben ser manejadas con la terapia de apoyo adecuada.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo:carboplatino puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Se ha demostrado que carboplatino es embriotóxico y teratogénico en ratas recibiendo el medicamento durante la organogénesis. No se han llevado a cabo estudios controlados en mujeres embarazadas. Si el medicamento se emplea durante el embarazo o si la paciente se embaraza durante el tratamiento, deberá ser informada del riesgo potencial del feto. Las mujeres con potencial para concebir deberán ser aconsejadas con el uso adecuado de métodos anticonceptivos. Lactancia:se desconoce si este medicamento es excretado en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos son excretados en la leche materna y por el potencial de graves reacciones adversas, debe tomarse una decisión sobre si suspender la lactancia o el medicamento, tomando en cuenta la importancia de ésta para la madre.

Reacciones secundarias y adversas: Hematológico:la mielosupresión es la toxicidad dosis-limitante de carboplatino. En pacientes con valores basales normales, se presenta trombocitopenia con cuentas plaquetarias menores de 50.000/mm3en el 25% de los pacientes, neutropenia con cuenta de granulocitos por debajo de 1.000/mm3en el 18% de los pacientes y leucopenia con recuento de glóbulos blancos por debajo de 2.000/mm3en el 14% de los pacientes. Comúnmente el nadir ocurre el día 21 (en el día 15 en los pacientes con tratamiento de combinación con carboplatino). Para el día 28, el 90% de los pacientes han recuperado el número de plaquetas con un recuento de más de 100.000/mm3, y en el 74% de los pacientes hay una recuperación de neutrófilos arriba de los 2.000/mm3con una recuperación leucocitaria por arriba de 4.000/mm3en 67% de los pacientes. Ha sido reportada la presencia de neutropenia febril. La mielotoxicidad es más severa en aquellos pacientes tratados con cisplatino y que tienen problemas de funcionamiento hepático. En los pacientes que presentan una condición de bajo rendimiento también han experimentado un incremento en la leucopenia y trombocitopenia. Estos efectos, aunque por lo general son reversibles, han dado como resultado complicaciones infecciosas y hemorrágicas en un 4% y 5% en los pacientes tratados con carboplatino, respectivamente. Estas complicaciones han llevado a la muerte a menos del 1% de los pacientes. Se ha observado la presencia de anemia con valores de hemoglobina menores de 11 g/dl en el 71% de los pacientes con valores basales previamente normales. La incidencia de la anemia se incrementa con la exposición a carboplatino. En el 26% de los pacientes tratados con carboplatino se ha utilizado soporte transfusional. Si carboplatino se combina con otros compuestos mielosupresores u otras formas de tratamiento, la mielosupresión puede empeorar. Gastrointestinal:se presenta vómito en un 65% de los pacientes y náuseas en un 15% adicional. Aproximadamente un tercio de los pacientes con vómito presentan tmesis severa. Los pacientes tratado previamente (en particular aquellos con cisplatino) parecen ser más propensos al vómito. La náusea y/o vómito desaparecen usualmente dentro de las primeras 24 horas después del tratamiento y por lo general responden a o son prevenidos por los medicamentos antieméticos. Parece ser que un tiempo prolongado de administración de carboplatino (por infusión continua o en dosis diarias administradas en cinco días consecutivos) puede inducir menos vómito que con el plan de administración única. El vómito es más probable que se presente cuando se administra carboplatino en combinación con otros medicamentos. Otros efectos gastrointestinales secundarios consisten en dolor en el 17% de los pacientes; diarrea en 6% y constipación en 6%. Neurológicos:se han presentado neuropatías periféricas en el 4% de los pacientes en quienes se les ha administrado carboplatino, evidenciando principalmente parestesias. Parecen tener mayor riesgo de desarrollar neuropatía periférica los pacientes mayores de 65 años y aquellos tratados previamente con cisplatino, así como los que reciben tratamiento prolongado con carboplatino. En la mitad de los pacientes que presentaron neuropatía periférica preexistente inducida por cisplatino, no hay empeoramiento de los síntomas durante el tratamiento con carboplatino. Solamente el 1% de los pacientes ha sido afectado por ototoxicidad clínicamente significativa y otras alteraciones sensoriales (incluyendo trastornos visuales y modificaciones del gusto). Trastornos del sistema nervioso central han sido reportados en el 5% de los pacientes y a menudo parecen estar relacionados al empleo de medicamentos antieméticos. La frecuencia total de los efectos secundarios neurológicos parece incrementarse en pacientes que reciben carboplatino en el tratamiento combinado, aunque esto puede estar relacionado con una exposición acumulativa de mayor tiempo. Renal:a pesar del hecho de que carboplatino ha sido administrado sin una hidratación de grandes volúmenes de líquidos y/o diuresis forzada, el desarrollo del funcionamiento renal anormal ha sido poco común cuando es administrado a las dosis usuales. La elevación de la creatinina sérica se presenta en el 6% de los pacientes, elevación del nitrógeno ureico sanguíneo en el 14%, y del ácido úrico en el 5% de los pacientes. Estos son por lo general, leves y reversibles en aproximadamente la mitad de los pacientes. La depuración de creatinina ha probado ser el parámetro más sensitivo del funcionamiento renal en los pacientes que reciben tratamiento con carboplatino, y es útil para correlacionar la eliminación del medicamento con la mielosupresión. El 27% de los pacientes que tienen un valor basal de 60 ml/min o menor presentan una reducción en la depuración de creatinina durante el tratamiento con carboplatino. Electrolitos séricos:disminuciones de sodio, potasio, calcio y magnesio séricos ocurren en el 19, 20, 22 y 29% de los pacientes respectivamente. En forma rutinaria, no es necesaria la administración suplementaria de electrolitos conjuntamente con carboplatino. La quimioterapia en combinación no incrementa la incidencia de cambios electrolíticos. Se han recibido reportes espontáneos de casos de hiponatremia temprana, aunque no es clara la contribución de carboplatino en esta situación. La posibilidad de hiponatremia debe ser considerada especialmente en aquellos pacientes que presentan otros factores de riesgo, como sería un tratamiento concurrente con diuréticos. Por lo general, la hiponatremia puede revertirse con la reposición de sodio o la restricción de líquidos. Hepática:ha sido observada una modificación en el funcionamiento hepático en pacientes con valores basales normales incluyendo elevación de la bilirrubina normal en el 5%, TGO sérica en el 15% y fosfatasa alcalina en el 24% de los pacientes. Casi siempre estas modificaciones son leves y reversibles en aproximadamente la mitad de los pacientes. Alergia:ha sido reportada hipersensibilidad a carboplatino en el 2% de los pacientes. Estas reacciones alérgicas han sido comparadas en características y resultados a las reportadas en los casos de reacción alérgica a otros compuestos que contienen platino (salpullido, urticaria, eritema, prurito, rara vez broncoespasmo e hipotensión). Se han observado reacciones de tipo anafiláctico dentro de los primeros minutos después de la administración. Las reacciones de hipersensibilidad han sido tratadas con éxito con la terapia habitual de administración de epinefrina, corticoesteroides y antihistamínicos. Otros:han sido reportadas malignidades secundarias en asociación con terapia multimedicamentosa, sin embargo, la relación con carboplatino es poco clara. En el 5% o menos de los pacientes se han observado efectos colaterales respiratorios, cardiovasculares, en mucosas, genitourinarios, cutáneos y músculo-esqueléticos. Aun cuando han ocurrido decesos debido a eventos cardiovasculares (insuficiencia cardíaca, embolismo, accidente cerebrovascular) en menos del 1% de los pacientes, es poco claro si esto estaba relacionado con la quimioterapia más que con las condiciones generales del paciente. También han sido reportados casos de hipertensión. Entre los efectos secundarios misceláneos, los más frecuentes fueron la astenia (8%) y la alopecia (3%). Su incidencia se incrementa en pacientes que reciben combinaciones de tratamiento con carboplatino. En raras ocasiones se ha reportado el síndrome hemolítico urémico.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Se debe planear cuidadosamente la combinación de otras formas de tratamiento mielosupresor y la terapia en conjunto con carboplatino con respecto a las dosis y tiempo de aplicación para minimizar los efectos aditivos. No se recomienda el uso de carboplatino combinado con compuestos nefrotóxicos. Aun cuando carboplatino tiene un potencial nefrotóxico limitado, el tratamiento concomitante con aminoglucósidos ha dado por resultado episodios de aumento de la toxicidad renal y auditiva. Carboplatino puede inducir náuseas y vómito que pueden ser más severos en pacientes tratados previamente (con cisplatino). Se ha reportado que la medicación previa con antieméticos y la prolongación del tiempo de administración de carboplatino (por infusión continua o en 5 días consecutivos) son útiles para reducir la incidencia e intensidad de estos efectos secundarios. Aunque generalmente, la toxicidad neurológica periférica es rara y leve, su incidencia se incrementa en pacientes mayores de 65 años y/o en pacientes tratados previamente con cisplatino. Se ha notado estabilidad o mejoría de la neurotoxicidad preexistente inducida por cisplatino aproximadamente en la mitad de los pacientes que reciben carboplatino como tratamiento secundario.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se ha observado una modificación en la función hepática en pacientes con valores basales normales y esto incluye la elevación en los niveles de bilirrubina en el 5%, TGO sérica en el 15% y fosfatasa alcalina en el 24% de los pacientes. Casi siempre estas modificaciones son leves y reversibles en aproximadamente la mitad de los enfermos. Se observan también alteraciones leves y reversibles en la determinación de algunos electrolitos séricos y parámetros de funcionamiento renal.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: El potencial carcinogénico de carboplatino no ha sido estudiado, sin embargo, se ha reportado que otros compuestos similares en mecanismo de acción son carcinogénicos. Se ha demostrado que carboplatino es mutagénico in vivoe in vitro. En las ratas que reciben el medicamento durante la organogénesis, el carboplatino fue embriotóxico y teratogénico. Carboplatino puede causar daño fetal cuando es administrado en la mujer embarazada.

Dosis y vía de administración: Después de su reconstitución, carboplatino sólo debe administrarse por vía intravenosa. Nota: no deberán utilizarse agujas o equipos para aplicación intravenosa que contengan partes de aluminio que puedan entrar en contacto con carboplatino durante su preparación y administración. El aluminio reacciona con carboplatino causando formación de precipitado y/o pérdida de potencia. Función renal normal:la dosis recomendada de carboplatino en pacientes adultos no tratados previamente y con funcionamiento renal normal es de 400 mg/m2como dosis única intravenosa, administrada en un infusión de 15 a 60 minutos. El tratamiento no debe repetirse sino hasta cuatro semanas después de la administración previa de carboplatino y/o hasta que el recuento de neutrófilos sea de por lo menos 2.000 células/mm3y el recuento de plaquetas de por lo menos 100.000 células/mm3. Se recomienda una reducción de la dosis inicial en un 20 a 25% para aquellos pacientes que presentan factores de riesgo como un tratamiento supresor previo y un bajo nivel en la escala de rendimiento (ECOG-Zubrod 2-4 y Karnofsky por debajo de 80). En los pacientes de 65 años o más, puede ser necesario un ajuste de la dosis, ya sea inicial o subsecuentemente, dependiendo de las condiciones físicas del paciente. Se recomienda, para efectos de ajuste de dosis en los ciclos de tratamiento subsecuente, la determinación del nadir hematológico por medio de una biometría semanal durante las primeras etapas del tratamiento con carboplatino. Deterioro de la función renal:los pacientes con depuración de creatinina por debajo de los 60 ml/min tienen mayor riesgo de mielosupresión severa. La incidencia de leucopenia, neutropenia y trombocitopenia severas se mantienen en 25% aproximadamente, con las siguientes dosis:

No existen datos suficientes del uso de carboplatino en pacientes con cifras de depuración de creatinina de 15 ml/min o menores que permitan una recomendación de tratamiento. Todas las recomendaciones de dosis anteriores son aplicables para el primer ciclo de tratamiento. Las dosis subsecuentes deben ajustarse de acuerdo con la tolerancia del paciente y el efecto mielosupresivo deseado. Terapia combinada:la óptima utilización de carboplatino en combinación con otros agentes mielosupresores requiere de ajustes de dosis de acuerdo con el régimen y plan de tratamiento que se adopte. Fórmula para dosificación:otra forma para determinar la dosis inicial de carboplatino es el uso de fórmulas matemáticas, las cuales están basadas en las cifras de funcionamiento renal preexistente de un paciente, o funcionamiento renal y nadir plaquetarios deseados. El uso de fórmulas de dosificación, comparado con el cálculo empírico de la dosis basado en el área de superficie corporal, permite compensar las variaciones de funcionamiento renal del paciente, anterior al tratamiento, que de otra forma podría dar por resultado la subdofisicación (en pacientes con funcionamiento renal superior al promedio) o sobredosificación (en pacientes con deterioro en el funcionamiento renal). Una fórmula simple para calcular la dosificación es la propuesta por Calvert que se basa en la tasa de filtración glomerular del paciente (TFG en ml/min) y el área objetivo de carboplatino bajo la curva de concentración versus tiempo (ABC en mg/ml x min):

Cuando el objetivo se centra en el nadir plaquetario, se aconseja el uso de la fórmula de Egorin para planear un abordaje en pacientes que previamente han sido fuertemente tratados y que recibirán carboplatino como medicamento único.

Se considera que un paciente ha sido fuertemente tratado cuando ha recibido cualquiera de lo señalado a continuación: mitomicina; una nitrourea, quimioterapia de combinación con doxorrubicina, ciclofosfamida y cisplatino; quimioterapia con más de 5 o más medicamentos; o radioterapia ≥4.500 rads a puerto simple de 20 x 20 cm o más de un campo de tratamiento.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No existe un antídoto conocido para el manejo de la sobredosis con carboplatino. Las complicaciones que podrían anticiparse en la sobredosificación estarían relacionadas con la mielosupresión, así como con trastornos en el funcionamiento hepático y renal. El uso de carboplatino a dosis más elevadas que las recomendadas se ha asociado con la pérdida de la visión. Al utilizar dosis mayores a las recomendadas para pacientes con trastornos renales, rara vez se han reportado trastornos en la visión, incluyendo pérdida de la visión después del uso de carboplatino. La visión parece recobrarse en su totalidad o casi totalmente a las pocas semanas de terminar con estas dosis altas. Dosis muy elevadas de carboplatino (por arriba de cinco veces la dosis recomendada como agente único o más), han dado como resultado anormalidades severas en la función renal y hepática.

Presentación(es): Caja con un frasco con 150 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C. Protéjase de la luz. Hecha la mezcla el producto es estable por 8 horas almacenado a 25°C y protegido de la luz. Debido a que la formulación no contiene conservadores antimicrobianos, se recomienda que la solución de carboplatino sea desechada 8 horas después de la dilución.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Este medicamento debe ser administrado bajo la supervisión de médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se use en el embarazo y lactancia.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en EUA por: Ben Venue Laboratories Inc. , Bedford, Ohio 44146. Para: Bedford LaboratoriesTM , Bedford, Ohio 44146, USA. Distribuido por: Boehringer Ingelheim Promeco S.A. de C.V. , Maíz No. 49, Barrio Xaltocán 16090, México, D.F.

Número de registro del medicamento: 173M2009 SSA.

Clave de IPPA: 093300C1050655