CEPELENE

Denominación genérica: Cisplatino.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. El frasco ámpula contiene: Cisplatino 10 mg y 50 mg. Vehículo cbp 20 ml y 100 ml.

Indicaciones terapéuticas: CEPELENE®está indicado en el tratamiento de cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer testicular. CEPELENE®también ha sido utilizado en astrocitoma, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular, enfermedad de Hodking, cáncer pulmonar, glioma maligno, melanoma maligno, neuroblastoma, linfoma no Hodking, osteosarcoma y cáncer de pene.

Farmacocinética y farmacodinamia: Cisplatino se distribuye ampliamente en los tejidos finos del cuerpo, con altas concentraciones en la próstata, hígado y riñones. Se une extensamente a las proteínas del plasma y a la superficie de los eritrocitos. El Cisplatino parece sufrir una degradación espontánea en la circulación sanguínea y no presenta metabolismo hepático. Se excreta sin cambios por vía renal tanto por secreción como por filtración. Su eliminación es trifásica, con una vida media de su fase inicial de 20 minutos, las segunda fase de 48 a 70 minutos y la fase terminal 24 horas. Las primeras dos fases representan lo unido al plasma y a las proteínas de los tejidos. La tercera fase representa su lenta separación de los tejidos. Sólo el 10% de la dosis es eliminada por la bilis. Del 23 al 25% de la dosis es eliminada dentro de las primeras 24 horas. La excreción se realiza principalmente por la orina, pero es incompleta y prolongada; se ha descrito que hasta un 50% de la dosis se excreta por la orina durante 5 días, y el platino puede detectarse en los tejidos muchos meses. Se pueden encontrar rastros de Cisplatino en la orina 6 meses después de descontinuar la terapia. La fracción de la dosis excretada por la orina aumenta al aumentar la duración de la infusión. La excreción fecal es probablemente insignificante.Farmacodinamia: Cisplatino es un agente alquilante bifuncional. En la sangre, el Cisplatino está presente en un estado inactivo, sin cambios debido a la alta concentración de iones del cloruro. Cisplatino penetra a las células por difusión pasiva. Intracelularmente, el Cisplatino pierde sus grupos de dos cloruros y se convierte en un compuesto de carga positiva. Cisplatino se une al DNA, RNA o a otras macromoléculas a dos sitios para formar cadenas interestructurales e intraestructurales. Las cadenas intraestructurales expresan más del 90% del platino unido al DNA. Cisplatino se une preferencialmente a la posición N7 de la guanina y adenina debido a su alta afinidad por el núcleo del anillo imidazolico en esta posición. Estas aducciones intraestructurales alteran perceptiblemente la conformación del DNA e inhiben la polimerasa del mismo, la polimerasa del RNA, el desplazamiento del RNA, y otras enzimas dominantes. Las reticulaciones cis y del transporte de isómeros del producto interestructural en el DNA, pero solamente el isómero cis produce reticulaciones citotóxicas significativas interestructurales en células mamíferas. Otros mecanismos de citotoxicidad del Cisplatino incluyen daño mitocondrial, y actividad disminuida de la ATP asa, y mecanismos celulares de transporte alterados. Mientras que está considerado el ciclo no específico, la citotoxicidad de la célula se aumenta con la exposición durante la fase S. Cisplatino causa la detención del ciclo de la célula en la fase G2 y después induce apoptosis o muerte celular programada.

Contraindicaciones: CEPELENE®está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al Cisplatino, a algún componente de la fórmula o a medicamentos que contengan platino. CEPELENE®está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal preexistente. No se debe emplear Cisplatino en pacientes con mielosupresión o en pacientes con deterioro auditivo.

Precauciones generales: Las cuentas de sangre periférica se deben supervisar semanalmente. La función hepática se debe supervisar periódicamente. La examinación neurológica debe también ser realizada regularmente. La función renal, la neurológica y la auditiva deben controlarse durante el tratamiento con Cisplatino y se deben realizar recuentos sanguíneos regulares. Deben mantenerse una hidratación y una excreción de orina adecuadas antes y durante las 24 horas posteriores a la administración. Una adecuada hidratación, y el empleo de diuréticos osmóticos como el manitol para aumentar el volumen de orina y disminuir así la concentración urinaria de platino, pueden reducir la incidencia de nefrotoxicidad. Cisplatino produce el nefrotoxicidad por acumulación, que es exacerbada por los antibióticos aminoglucósidos. El tratamiento con Cisplatino suele provocar excreción renal de magnesio y, con menos frecuencia, hipomagnesemia sintomática. Se ha sugerido la adición de magnesio a los líquidos de prehidratación y posthidratación. Cuando se presenta también hipocalcemia, puede aparecer tetania, aunque ésta ha respondido a una infusión de electrolitos sin necesidad de interrumpir la quimioterapia. El tratamiento con Cisplatino también puede producir hipopotasemia e hiponatremia significativas. Se debe vigilar que la función renal esté normal antes de administrar de nuevo Cisplatino. Las agujas o el equipo de administración intravenosa no deben contener aluminio, ya que el aluminio reacciona con Cisplatino, causando la formación de precipitados y una pérdida de potencia del Cisplatino.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: De acuerdo con la FDA, se considera clasificado en categoría D. Cisplatino puede causar daño fetal si se administra en mujeres embarazadas. En ratones, el Cisplatino es embriotóxico. Si esta droga se utiliza durante embarazo, se debe informar a la paciente del peligro potencial al feto. Las pacientes deben ser aconsejados evitar el embarazo durante el período de terapia. La concentración de platino en la leche materna de una paciente que recibía quimioterapia fue de 0,9 mcg/ml y la concentración en plasma fue de 0,8 mcg/ml. Aunque, probablemente, la mayoría del platino de la leche materna está unido a las proteínas, se considera que las madres deben suspender la lactancia mientras dure la quimioterapia con Cisplatino.

Reacciones secundarias y adversas: La mayoría de los pacientes que se someten a quimioterapia con Cisplatino presentan náuseas y vómitos. Las náuseas pueden persistir hasta 1 semana. Se ha reportado toxicidad renal, en la médula ósea y oídos hasta en una tercera parte de los pacientes a los que se ha administrado dosis única de Cisplatino. Los efectos, generalmente, son dependientes de la dosis y acumulativos. Las lesiones de los túbulos renales puede evidenciarse durante la segunda semana después de una dosis de Cisplatino, y se pueden producir alteraciones de los electrolitos, sobre todo hipomagnesemia e hipocalcemia, posiblemente, a consecuencia de la lesión tubular renal. También se han producido casos de hiperuricemia. La depresión de la médula ósea puede ser grave con dosis más altas de Cisplatino. Los valores mínimos de los recuentos de plaquetas y leucocitos se presentan entre los días 18 y 23, y la mayoría de los pacientes se recupera alrededor del día 39. Normalmente, se acompañan de anemia, que puede estar relacionada, en parte, con la disminución en la producción de eritropoyetina que sigue a la lesión renal. La ototoxicidad puede ser más grave en niños. Se puede manifestar como acúfenos, pérdida de audición de las frecuencias altas y, ocasionalmente, sordera o toxicidad vestibular. Otros efectos neurológicos descritos incluyen neuropatías periféricas, pérdida del gusto y convulsiones. La toxicidad ocular incluye neuritis óptica, papiledema y ceguera cortical. También se han dado casos de reacciones anafilactoides y anomalías cardíacas.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Otros medicamentos nefrotóxicos pueden agravar la nefrotoxicidad y la pérdida de electrólitos que sucede con la terapia con Cisplatino, si se da de manera concomitante o poco después de la terapia con Cisplatino. Cisplatino produce nefrotoxicidad por acumulación, que se exacerba con el uso de aminoglucósidos durante la terapia. Amfotericina B, bacitracina, ciclosporina, foscarnet, diuréticos de asa, pentamidina, polimixina B, salicilatos, estreptozocina y vancomicina pueden ser utilizados cautelosamente en los pacientes que reciben Cisplatino. El control de la creatinina sérica, nitrógeno de urea en sangre, la depuración de creatinina, magnesio, sodio, potasio, y de las concentraciones del calcio antes de iniciar la terapia y cada curso subsecuente del tratamiento se recomienda. El uso concomitante de otros agentes ototóxicos con Cisplatino tales como los aminoglucósidos, diuréticos de asa y vancomicina pueden aumentar el riesgo de ototoxicidad inducida por el Cisplatino. El manitol se ha utilizado para aumentar la diuresis de los pacientes que han recibido Cisplatino. El manitol es propuesto para tener efectos protectores renales disminuyendo el tiempo del contacto y la concentración de Cisplatino dentro de los túbulos renales. Sin embargo, en estudios clínicos hay una carencia de los datos concluyentes que apoyen los efectos protectores del manitol después del primer ciclo de Cisplatino. Los niveles plasmáticos de los agentes el anticonvulsivantes pueden llegar a ser subterapéuticos durante terapia con Cisplatino. El uso concomitante de Cisplatino con vacunas de virus atenuados puede aumentar el riesgo de la replicación viral en el paciente que se encuentra inmunocomprometido.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Durante la terapia con Cisplatino se puede encontrar disminución de electrolitos séricos como: magnesio, calcio y fosfato. Incremento de creatinina sérica. Se puede alterar también la hemoglobina, cuenta plaquetaria, cuenta leucocitaria y diferencial.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Cisplatino es mutágeno en bacterias y produce aberraciones cromosómicas en las células animales y del tejido fino. Los derivados del platino son mutágenos y teratógenos potenciales, y hay evidencia de que pueden relacionarse con el desarrollo de leucemias secundarias. En pacientes sometidos a terapia antineoplásica especialmente con los agentes alquilantes, puede producirse supresión gonadal que resulta en amenorrea o azoospermia. En general, estos efectos parecen estar relacionados con la dosis y la extensión de la terapia y parecen ser irreversibles. La predicción del grado de deterioro de la función ovárica o testicular se complica con el uso común de combinaciones de varios antineoplásicos, lo cual dificulta la determinación de los efectos de cada uno de los agentes en particular.

Dosis y vía de administración: Intravenosa. Tumores Testiculares con metástasis: Generalmente, las dosis de Cisplatino para el tratamiento del cáncer testicular conjuntamente con otros agentes quimioterapéuticos aprobados es de 20 mg/m2/día por vía intravenosa durante 5 días. Tumores Ováricos con metástasis: La dosis recomendada de Cisplatino para el tratamiento de tumores ováricos con metástasis conjuntamente con ciclofosfamida es 75-100 mg/m2vía intravenosa una vez cada 4 semanas (Día 1). La dosis de ciclofosfamida cuando está utilizada conjuntamente con Cisplatino es 600 mg/m2por vía intravenosa una vez cada 4 semanas (Día 1). Como único agente, el Cisplatino se debe administrar en una dosis de 100 mg/m2por vía intravenosa una vez cada 4 semanas. Cáncer de vejiga avanzado: Cisplatino se debe administrar como único agente en una dosis de 50-70 mg/m2por vía intravenosa una vez cada 3-4 semanas dependiendo del grado de la exposición anterior a la radioterapia y/o antes de la exposición a la radioterapia y/o a la quimioterapia anterior. Para los pacientes pretratados se recomienda una dosis inicial de 50 mg/m2por ciclo repetido cada 4 semanas. Se recomienda hidratación previa al tratamiento con 1-2 litros de líquido por infusión durante 8-12 horas antes de una dosis de Cisplatino. El fármaco se diluye en 2 litros de solución glucosada al 5% en 1/2 o 1/3 de solución salina normal que contenga 37.5 g de manitol, en infusión para 6 a 8 horas Si no se va a utilizar la solución en el plazo de 6 horas, proteja la solución contra luz. No diluya el Cisplatino solo en la dextrosa al 5%. La hidratación adecuada y diuresis se debe mantener vigilada las 24 horas siguientes. Para la preparación de la solución para infusión: Para la dilución del concentrado, pueden ser usadas las siguientes soluciones para infusión: Solución salina al 0,9%. Una mezcla de solución salina al 0,9% y solución glucosada al 5% (1:1) (concentraciones finales resultantes: cloruro de sodio 0, 45%, glucosa 2,5%). Si la hidratación antes del tratamiento con Cisplatino es imposible, el concentrado debe ser diluido con: Una mezcla de solución salina 0,9% y solución de manitol al 5% (1:1) (concentraciones resultantes: cloruro de sodio 0,45%, manitol 2,5 %). Nota: No se debe repetir el curso de Cisplatino si la depuración de creatinina es menor a 1,5 mg/100ml o el BUN esta por debajo de 25mg/100ml. Un curso de repetición no se debe dar hasta que los elementos de la sangre circulante estén en un nivel aceptable (plaquetas100.000/mm3, y leucocitos 4000/mm3). No se deben de administrar las dosis subsecuentes de Cisplatino hasta que por medio de un análisis audiométrico se tenga la seguridad de que la agudeza auditiva está dentro de límites normales. Como con otros compuestos potencialmente tóxicos, se deben tomar precauciones en la preparación de la solución del Cisplatino. Se han reportado reacciones de la piel a la exposición accidental al Cisplatino. Se recomienda el uso de guantes. Si existe contacto con el polvo o la solución de Cisplatino, se recomienda lavar con abundante agua y jabón la zona expuesta. La solución acuosa se debe utilizar solo por vía intravenosa y por un periodo de 6 a 8 horas.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La sobredosificación con este droga se puede manifestar con insuficiencia renal y hepática, sordera, toxicidad ocular (incluyendo desprendimiento de retina), mielosupresión, náusea y vomito y/o neuritis. Además, puede ocurrir la muerte secundaria a sobredosis. No se ha establecido ningún antídoto específico probado para el manejo de la sobredosis por Cisplatino. La hemodiálisis, funciona cuando está iniciada 4 horas después de la sobredosificación, aunque parece tener poco efecto en la eliminación del platino del cuerpo debido a alto grado de unión a las proteínas. El manejo de la sobredosificación debe incluir medidas de apoyo generales y de sostén al paciente.

Presentación(es): Caja con frasco ámpula con 20 ml (10 mg/20 ml). Caja con frasco ámpula con 100 ml (50 mg/100 ml).

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura no mayor de 25°C en un lugar seco. Hecha la dilución, el producto se conserva a una temperatura no mayor de 25°C durante 24 horas. Protéjase de la luz. No refrigere o congele.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo y la lactancia. Este medicamento debe ser administrado por médicos oncólogos con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Para su administración o reconstitución, no utilizar materiales que contengan aluminio. Se recomienda el uso de las siguientes soluciones para su infusión: Cloruro de sodio 0,9% y glucosa al 5%, o cloruro de sodio 0,9% y manitol al 5%.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Austria por: Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG. Mondseestrasse 11, A-4866 Unterach, Austria. Acondicionado y distribuido por: Laboratorios Alpharma, S.A. de C.V. Boulevard Pípila No 1, Esq. Av. del Conscripto, Col. Manuel ávila Camacho, Deleg. Miguel Hidalgo, C. P. 11610, México, D. F.

Número de registro del medicamento: 275M2009 SSA IV.