COMBIVENT

Solución

Denominación genérica: Bromuro de ipratropio. Salbutamol.

Forma farmacéutica y formulación: Solución. Monodosis para nebulizar: cada ampolleta contiene: bromuro de ipratropio monohidratado equivalente a 0,5 mg de bromuro de ipratropio, sulfato de salbutamol equivalente a 2,5 mg de salbutamol. Vehículo cbp 2,5 ml.

Indicaciones terapéuticas: Los viales con dosis unitaria de COMBIVENT®están indicados para el manejo del broncoespasmo reversible asociado con padecimientos obstructivos de las vías respiratorias en pacientes que requieren de más de un solo broncodilatador.

Farmacocinética y farmacodinamia: El bromuro de ipratropio es un compuesto cuaternario de amonio con propiedades anticolinérgicas (parasimpaticolíticas). En estudios preclínicos parece inhibir los reflejos mediados por el nervio vago, antagonizando la acción de acetilcolina, el agente transmisor liberado del nervio vago. Los anticolinérgicos previenen el incremento de la concentración intracelular de guanosina monofosfato cíclico (GMP cíclico), causado por la interacción de acetilcolina con el receptor muscarínico en el músculo bronquial liso. La broncodilatación después de inhalar bromuro de ipratropio es principalmente local y específica al pulmón y no de naturaleza sistémica. El sulfato de salbutamol es un agente beta2-adrenérgico que actúa sobre el músculo liso de las vías respiratorias, resultando en una relajación. El salbutamol relaja todos los músculos lisos desde la tráquea hasta los bronquiolos terminales y protege contra todos los retos broncoconstrictores. Los viales con dosis unitaria de COMBIVENT®proporcionan la liberación simultánea de bromuro de ipratropio y sulfato de salbutamol, permitiendo el efecto aditivo tanto sobre los receptores muscarínicos como los beta2-adrenérgicos en el pulmón, resultando en una broncodilatación que es superior a la que proporciona cada agente por sí mismo. Estudios controlados en pacientes con broncoespasmo reversible, demostraron que los viales con dosis unitaria de COMBIVENT®tienen un efecto broncodilatador mayor que cada uno de sus componentes y que no hay potenciación de eventos adversos. El bromuro de ipratropio se absorbe rápidamente después de inhalación oral. Se estima que la biodisponibilidad sistémica después de inhalación es menos del 10% de la dosis. La excreción renal de bromuro de ipratropio está dada como un 46% de la dosis después de administración intravenosa. La vida media de la fase de eliminación terminal es de cerca de 1,6 horas como fue determinada después de administración intravenosa. La vida media para la eliminación del fármaco y los metabolitos es de 3,6 horas, como fue determinada después de marcar con radioisótopos. El bromuro de ipratropio no penetra la barrera hematoencefálica. El sulfato de salbutamol se absorbe rápida y completamente después de administración oral, ya sea por la vía inhalada o la gástrica. Las concentraciones máximas de salbutamol en plasma se ven en un lapso de tres horas después de la administración y se excretan sin cambio en la orina después de 24 horas. La vida media de eliminación es de 4 horas. Salbutamol atraviesa la barrera hematoencefálica y alcanza concentraciones en el orden de cerca del cinco por ciento de las concentraciones plasmáticas. Se ha mostrado que la co-nebulización de bromuro de ipratropio y sulfato de salbutamol no aumenta la absorción sistémica de ninguno de los componentes y que, por lo tanto, la actividad aditiva de COMBIVENT®en viales con dosis unitaria se debe al efecto local combinado sobre el pulmón después de la inhalación.

Contraindicaciones: Cardiomiopatía obstructiva hipertrófica y taquiarritmia. Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto, a la atropina o sus derivados.

Precauciones generales: Se pueden presentar reacciones inmediatas de hipersensibilidad después de administrar COMBIVENT®solución para inhalar, como se demostró en casos raros de urticaria, angioedema, exantema, broncoespasmo y edema orofaríngeo. Hubo reportes aislados de complicaciones oculares (es decir, midriasis, aumento en la presión intraocular, glaucoma de ángulo cerrado, dolor ocular), cuando el bromuro de ipratropio en aerosol ya sea solo o en combinación con un agonista de los receptores adrenérgicos beta2llega a los ojos. Dolor o molestias oculares, visión borrosa, halos visuales o imágenes coloreadas, asociados con ojos enrojecidos por congestión conjuntival y edema corneal pueden ser signos de glaucoma de ángulo cerrado. Si se desarrolla cualquier combinación de estos síntomas, se deberá iniciar un tratamiento con gotas mióticas y buscar de inmediato el consejo de un especialista. Se debe de instruir a los pacientes sobre la correcta administración de los viales con dosis unitaria de COMBIVENT®. Se debe tener cuidado de no exponer los ojos a la solución o el aerosol de COMBIVENT®. Se recomienda que la solución nebulizada se administre a través de una boquilla. Si ésta no estuviera disponible y se usa una máscara nebulizadora, ésta debe ajustarse debidamente. Pacientes con predisposición a glaucoma deberán ser específicamente advertidos de que deben proteger sus ojos. COMBIVENT®sólo debería ser aplicado después de una evaluación cuidadosa de riesgo/beneficio, especialmente cuando se usan dosis más altas que las recomendadas en las siguientes condiciones: diabetes mellitus no debidamente controlada, infarto miocárdico reciente, trastornos orgánicos severos del corazón o vasculares, hipertiroidismo, feocromocitoma, riesgo de glaucoma de ángulo cerrado, hipertrofia prostática u obstrucción del cuello de la vejiga. Existe evidencia procedente de la información poscomercialización y de literatura publicada de raros eventos de isquemia miocárdica asociada con salbutamol. Debe advertirse a los pacientes con grave cardiopatía subyacente (e.g. cadiopatía isquémica, taquiarritmia o insuficiencia cardíaca grave) que estén recibiendo salbutamol para una enfermedad respiratoria que busquen asesoría médica si experimentan dolor torácico u otro síntoma de empeoramiento de su cardiopatía. Puede presentarse una hipocalemia potencialmente seria por la terapia con el agonista de los receptores beta2. Adicionalmente, la hipoxia puede agravar los efectos de la hipocalemia sobre el ritmo cardíaco. Pacientes con fibrosis quística pueden estar más propensos a alteraciones en la motilidad gastrointestinal. En caso de disnea aguda que empeora rápidamente, se debe consultar inmediatamente a un médico. Si se requieren dosis más altas a las recomendadas de COMBIVENT®para controlar los síntomas, el plan de terapia deberá ser revisado por un médico. La toxicidad aguda de COMBIVENT®después de administrar una sola inhalación fue analizada en ratas y perros. Hasta en la dosis más alta técnicamente analizable (rata: 887/5.397 mg/kg peso corporal [bromuro de ipratropio-salbutamol], perro: 165/862 mg/kg peso corporal [bromuro de ipratropio-salbutamol], no hubo indicaciones de efectos sistémicos tóxicos, el compuesto fue bien tolerado localmente. Se calculó que la DL50aproximada después de administración intravenosa para las sustancias individuales estaba entre 12 y 20 mg/kg peso corporal para bromuro de ipratropio y de entre 60 y 70 mg/kg para salbutamol, dependiendo de la especie analizada con bromuro de ipratropio (ratón, rata, perro). Se realizaron dos estudios de toxicidad por inhalación de 13 semanas en ratas y perros, respectivamente, con la combinación de bromuro de ipratropio y salbutamol. En estos estudios, el corazón mostró ser el órgano objetivo. A dosis de 31,1/183,4 a 375,5/2.188,4 mg/kg de peso corporal/día de bromuro de ipratropio/salbutamol, se observó en la rata un incremento del peso cardíaco no dependiente de la dosis, pero sin cambios histopatológicamente detectables. En el perro, a dosis de 32,3/197,6 a 129,2/790,4 mg/kg de peso corporal/día de bromuro de ipratropio/salbutamol, se observaron frecuencias cardíacas ligeramente incrementadas y, a dosis mayores, cicatrices y/o fibrosis histopatológicamente detectables en el músculo papilar del ventrículo izquierdo, algunas veces acompañadas de mineralización. Los hallazgos de los estudios arriba mencionados deben ser considerados como efectos bien conocidos de los beta-adrenérgicos como el salbutamol. El perfil toxicológico del segundo componente (bromuro de ipratropio) también es bien conocido desde hace muchos años, y se caracteriza por sus efectos anticolinérgicos típicos como resequedad de las membranas de las mucosas de la cabeza, midriasis, queraconjuntivitis sicca (ojo seco) sólo en perros, reducción en tono e inhibición de la motilidad en el tracto gastrointestinal (rata).

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No se ha establecido la seguridad de COMBIVENT®durante el embarazo humano. Se deben de observar las precauciones usuales con respecto al uso de fármacos durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. El efecto inhibidor de COMBIVENT®sobre la contracción uterina deberá ser tomado en cuenta. El sulfato de salbutamol y el bromuro de ipratropio probablemente se excretan a la leche materna y no se conocen sus efectos sobre el neonato. Aun cuando las bases cuaternarias insolubles en lípidos pasan a la leche materna, es poco probable que el bromuro de ipratropio alcance al infante en un grado importante, sobre todo cuando se administra por inhalación. Sin embargo, en virtud de que muchos fármacos se excretan a la leche materna, se debe proceder con cautela cuando se administra COMBIVENT®a una madre que está amamantando.

Reacciones secundarias y adversas: Desórdenes del sistema inmune:reacción anafiláctica, hipersensibilidad. Desórdenes del metabolismo y de la nutrición:hipocalemia. Desórdenes psiquiátricos:desorden mental, nerviosismo. Desórdenes del sistema nervioso:vértigo, cefalea, temblor. Desórdenes oculares:glaucoma de ángulo cerrado, dolor ocular, aumento en la presión intraocular, midriasis, visión borrosa. Existen reportes aislados de complicaciones oculares con síntomas mencionados arriba cuando el bromuro de ipratropio solo o en combinación con un beta2-agonista entra en contacto con los ojos. Desórdenes cardíacos:arritmia, fibrilación atrial, isquemia miocárdica, palpitaciones, taquicardia, disminución de la presión sanguínea diastólica, disminución de la presión sanguínea sistólica. Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinales:broncoespasmo, laringoespasmo, edema faríngeo, tos, disfonía, irritación de la garganta. Desórdenes gastrointestinales:edema de la boca, xerostomía, desorden de la motilidad gastrointestinal, náusea, vómito. Desórdenes cutáneos y subcutáneos:angioedema, hiperhidrosis, exantema, reacción cutánea, urticaria. Desórdenes musculoesqueléticos y del tejido conectivo:espasmos musculares, debilidad muscular, mialgia. Desórdenes renales y urinarios:retención urinaria. Desórdenes generales y condiciones en el sitio de la administración:astenia.

Interacciones medicamentosas y de otro género: La administración simultánea de derivados de las xantina así como de otros beta-adrenérgicos y anticolinérgicos pueden incrementar las reacciones adversas. La administración simultánea de derivados de la xantina, glucocorticoides y diuréticos puede potenciar la hipopotasemia en los pacientes bajo tratamiento con beta agonistas. Debe tenerse esto presente especialmente en los pacientes con obstrucción severa de las vías respiratorias. En los pacientes bajo tratamiento simultáneo con digoxina, la hipopotasemia puede aumentar el potencial arritmogénico. Se recomienda en tales situaciones un monitoreo de los niveles séricos de potasio. La administración simultánea de b-bloqueadores puede ocasionar una disminución de la eficacia terapéutica de COMBIVENT®Solución para nebulizar. Los agonistas b-adrenérgicos se deben administrar con precaución en pacientes que se encuentren sometidos a un tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) o con antidepresivos tricíclicos, ya que éstos pueden potenciar los efectos de los fármacos primeramente citados. La administración simultánea de anestésicos halogenados, como seria el caso de: halotano, tricloroetileno o enflurano, puede aumentar la susceptibilidad a los efectos cardiovasculares de los b-agonistas.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: En general, no presenta alteraciones en los resultados de las pruebas de laboratorio.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Se cuenta con estudios de toxicidad en la reproducción para los dos componentes individuales de COMBIVENT®. El salbutamol en dosis altas causó paladar hendido en ratones. Este fenómeno es bien conocido y se presenta también después de administrar otros compuestos beta-adrenérgicos. Actualmente se supone que este efecto se debe a un incremento en el nivel de corticosterona materna y pudiera ser considerado como un resultado de estrés general no relevante para otras especies. Adicionalmente, los hallazgos preclínicos que suscitaron la sospecha de que salbutamol pudiera tener propiedades teratogénicas que ya fueron tomados en cuenta en las restricciones con respecto al uso en mujeres. Aparte de estos hallazgos, los estudios realizados con salbutamol y con bromuro de ipratropio revelaron únicamente efectos marginales, si los hubo, en embriones, fetos y cachorros y éstos solamente en el rango de toxicidad materna. Ambas sustancias individuales fueron analizadas en pruebas in vivoe in vitro. Ni salbutamol ni bromuro de ipratropio mostraron alguna evidencia de propiedades mutagénicas. Salbutamol y bromuro de ipratropio fueron analizados por separado con respecto a propiedades neoplásicas en varios estudios de carcinogenicidad in vivo. Después de administración oral de salbutamol en ratones, pero no en ratas ni perros, se observó una mayor incidencia de leiomiomas del mesovario a dosis superiores a 100 veces la dosis de inhalación en humanos. Se descubrió que el desarrollo de leiomiomas es prevenible por medio de la administración simultánea de beta-bloqueadores. Estos hallazgos fueron evaluados como específicos de la especie y sin relevancia clínica, sin llevar, consecuentemente, a alguna restricción en el uso clínico de salbutamol. El bromuro de ipratropio no reveló potencial carcinogénico cuando se analizó oralmente en ratones y ratas. No se encontró evidencia de algún efecto inmuno-toxicológico de COMBIVENT®o sus ingredientes activos individuales.

Dosis y vía de administración: Los viales con dosis unitaria de solución de COMBIVENT®para inhalar pueden ser administrados con un nebulizador apto o con un ventilador de presión positiva intermitente. Niños de 2 a 12 años: 3 gotas/kg/vez (dosis máxima 2.500 mcg) cada 6 a 8 horas. Se recomienda la siguiente dosis para adultos (incluyendo pacientes de edad avanzada) y adolescentes mayores a 12 años de edad: tratamiento de ataque agudos:1 vial con dosis unitaria es suficiente en muchos casos para el pronto alivio de los síntomas. En casos graves, cuando no se puede aliviar el ataque con un solo vial con dosis unitaria, se pueden necesitar 2 viales con dosis unitaria. En estos casos, los pacientes deberán consultar de inmediato al médico o el hospital más cercano. Tratamiento de mantenimiento:1 vial con dosis unitaria tres o cuatro veces al día. Instrucciones de uso:los viales con dosis unitaria están diseñados únicamente para inhalación con dispositivos aptos para nebulizar y no deberán ser tomados por vía oral o parenteral.

En virtud de que los viales con dosis unitaria no contienen conservadores, es importante que una vez abierto el vial se use el contenido y que se utilice un vial nuevo para cada administración, para evitar una contaminación microbiana. Los viales parcialmente usados, abiertos o dañados deben ser desechados. Se recomienda encarecidamente no mezclar COMBIVENT®Solución para inhalar con otros fármacos en el mismo nebulizador.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Los efectos por sobredosificación deben atribuirse principalmente al salbutamol. Los síntomas esperados debidos a una sobredosis son los previstos para una excesiva estimulación con beta-adrenérgicos, siendo los más importantes: taquicardia, palpitación, temblor, hipertensión, hipotensión, incremento de la presión del pulso, dolor anginoso, arritmias y rubefacción. Los síntomas esperados relacionados con una sobredosificación con bromuro de ipratropio (tales como xerostomía y disturbios en la acomodación ocular) son leves y transitorios, en vista de su amplio margen terapéutico y su administración tópica. Tratamiento: la administración de sedantes y tranquilizantes puede ser de utilidad, y en casos severos se puede recurrir a terapia intensiva. El antídoto de elección para la sobredosificación con salbutamol, es un b-bloqueador, preferentemente un b1-selectivo, pero debe prestarse atención a la administración y a la dosis de este tipo de fármacos en pacientes con antecedentes de asma bronquial ya que puede incrementar la broncoconstricción.

Presentación(es): Viales de dosis unitaria de solución para inhalación. Cajas con 10, 20 o 30 ampolletas con 2,5 ml.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C. Protéjase de la luz.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Léase instructivo anexo. El empleo de este medicamento durante el embarazo y la lactancia queda bajo la responsabilidad del médico.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Reino Unido por: Boehringer Ingelheim Limited Ellesfield Avenue , Bracknell Berkshire, RG12 8YS, U.K. Según fórmula de: Boehringer Ingelheim International GmbH , Ingelheim am Rhein Alemania. Distribuido en México por: Boehringer Ingelheim Promeco S.A. de C.V. , Calle del Maíz No. 49, Barrio Xaltocan, Xochimilco 16090 México, D.F.

Número de registro del medicamento: 261M97 SSA IV.

Clave de IPPA: 083300RR10929

Suspensión en aerosol

Denominación genérica: Bromuro de ipratropio. Salbutamol.

Forma farmacéutica y formulación: Suspensión en aerosol. Cada g contiene: bromuro de ipratropio monohidratado equivalente a 0,286 mg de bromuro de ipratropio, sulfato de salbutamol equivalente a 1.423 mg de salbutamol. Vehículo cbp 1 g. Cada dosis proporciona: bromuro de ipratropio monohidratado equivalente a 20 mg de bromuro de ipratropio, sulfato de salbutamol equivalente a 100 mg de salbutamol.

Indicaciones terapéuticas: COMBIVENT®Aerosol dosificador está indicado para el manejo del broncoespasmo reversible asociado con padecimientos obstructivos de las vías respiratorias en pacientes que requieren de más de un solo broncodilatador.

Farmacocinética y farmacodinamia: El bromuro de ipratropio es un compuesto cuaternario de amonio con propiedades anticolinérgicas (parasimpaticolíticas) En estudios preclínicos parece inhibir los reflejos mediados por el nervio vago, antagonizando la acción de la acetilcolina, el agente transmisor liberado del nervio vago. Los anticolinérgicos previenen el incremento de la concentración intracelular de guanosin monofosfato cíclico (GMP cíclico), causado por la interacción de acetilcolina con el receptor muscarínico en el músculo bronquial liso. La broncodilatación después de inhalar bromuro de ipratropio es principalmente local y específica al pulmón y no de naturaleza sistémica. El sulfato de salbutamol es un agente beta2-adrenérgico que actúa sobre el músculo liso de las vías respiratorias, resultando en una relajación. El salbutamol relaja todos los músculos lisos desde la tráquea hasta los bronquiolos terminales y protege contra todos los desafíos broncoconstrictores. COMBIVENT®Aerosol dosificador proporciona la liberación simultánea de bromuro de ipratropio y sulfato de salbutamol, permitiendo el efecto aditivo tanto sobre los receptores muscarínicos como los beta2-adrenérgicos en el pulmón, resultando en una broncodilatación que es superior a la que proporciona cada agente por sí solo. Estudios controlados en pacientes con broncoespasmo reversible demostraron que COMBIVENT®Aerosol dosificador tiene un efecto broncodilatador mayor que cada uno de sus componentes y que no hay potenciación de eventos adversos. Farmacocinética:el bromuro de ipratropio se absorbe rápidamente después de inhalación oral. Se estima que la biodisponibilidad sistémica después de la inhalación es menos del 10% de la dosis. La excreción renal de bromuro de ipratropio está dada como un 46% de la dosis después de administración intravenosa. La vida media de la fase de eliminación terminal es de cerca de 1,6 horas como fue determinada después de administración intravenosa. La vida media para la eliminación del fármaco y sus metabolitos es de 3,6 horas, como fue determinada después de marcar con radioisótopos. El bromuro de ipratropio no penetra la barrera hematoencefálica. El sulfato de salbutamol se absorbe rápida y completamente después de administración oral, ya sea por la vía inhalada o la gástrica. Las concentraciones máximas de salbutamol en plasma se ven en un lapso de tres horas después de la administración y se excretan sin cambio en la orina después de 24 horas. La vida media de eliminación es de 4 horas. Salbutamol atraviesa la barrera hematoencefálica y alcanza concentraciones cercanas al cinco por ciento de las concentraciones plasmáticas. Se ha mostrado que la co-nebulización de bromuro de ipratropio y sulfato de salbutamol no aumenta la absorción sistémica de ninguno de los componentes y que, por lo tanto, la actividad aditiva de COMBIVENT®, aerosol dosificador se debe al efecto local combinado sobre el pulmón después de la inhalación. La toxicidad aguda de COMBIVENT®después de administrar una sola inhalación fue analizada en ratas y perros. Hasta en la dosis más alta técnicamente analizable (rata: 887/5.397 mg/kg peso corporal [bromuro de ipratropio-salbutamol], perro: 165/862 mg/kg peso corporal [bromuro de ipratropio-salbutamol], no hubo indicaciones de efectos sistémicos tóxicos, el compuesto fue bien tolerado localmente. Se calculó que la DL50aproximada después de administración intravenosa para las sustancias individuales estaba entre 12 y 20 mg/kg peso corporal para bromuro de ipratropio y de entre 60 y 70 mg/kg para salbutamol, dependiendo de la especie analizada con bromuro de ipratropio (ratón, rata, perro). Se realizaron dos estudios de toxicidad por inhalación de 13 semanas en ratas y perros, respectivamente con la combinación de bromuro de ipratropio y salbutamol. En estos estudios, el corazón mostró ser el órgano objetivo. A dosis de 31,3/183,4 a 375,5/2.188,4 mg/kg peso corporal/día de bromuro de ipratropio/salbutamol, se observó en la rata un incremento del peso del corazón no dependiente de la dosis, pero sin cambios histopatológicamente detectables. En el perro, a dosis de 32,3/197,6 a 129,2/790,4 mg/kg peso corporal/día de bromuro de ipratropio / salbutamol, se observaron frecuencias cardíacas ligeramente incrementadas y, a dosis mayores, cicatrices y/fibrosis histopatológicamente detectables en el músculo papilar del ventrículo izquierdo, algunas veces acompañadas de mineralización. Los hallazgos de los estudios arriba mencionados deben ser considerados como efectos bien conocidos de beta-adrenérgicos como salbutamol. El perfil toxicológico del segundo componente (bromuro de ipratropio) también es bien conocido desde hace muchos años y se caracteriza por sus efectos anticolinérgicos típicos como resequedad de las membranas de las mucosas de la cabeza, midriasis, queraconjuntivitis sicca (ojo seco) sólo en perros, reducción en tono e inhibición de la motilidad en el tracto gastrointestinal (rata).

Contraindicaciones: COMBIVENT®Aerosol dosificador está contraindicado en pacientes con cardiomiopatía obstructiva hipertrófica o taquiarritmia. COMBIVENT®Aerosol dosificador también está contraindicado en pacientes con historial de hipersensibilidad a la lecitina de soya o productos alimenticios relacionados tales como el frijol de soya o los cacahuates. Para tales pacientes se pueden usar viales con dosis unitaria de COMBIVENT®sin lecitina de soya. COMBIVENT®no deberá ser tomado por pacientes con hipersensibilidad conocida a la atropina o sus derivados o a cualquier otro componente del producto.

Precauciones generales: Se pueden presentar reacciones inmediatas de hipersensibilidad después de la administración de COMBIVENT®Aerosol dosificador, según está demostrado por casos raros de urticaria, angioedema, exantema, broncoespasmo y edema orofaríngeo. Han habido reportes aislados de complicaciones oculares (es decir, midriasis, aumento en la presión intraocular, glaucoma de ángulo cerrado, dolor ocular), cuando el bromuro de ipratropio en aerosol ya sea solo o en combinación con un agonista de los receptores beta2-adrenérgicos llega a los ojos. Dolor o molestias oculares, visión borrosa, halos visuales o imágenes coloreadas, asociados con ojos enrojecidos por congestión conjuntival y edema corneal pueden ser signos de glaucoma agudo de ángulo cerrado. Si se desarrolla cualquier combinación de estos síntomas, se deberá iniciar un tratamiento con gotas mióticas y buscar de inmediato el consejo de un especialista. Se debe de instruir a los pacientes sobre la correcta administración de COMBIVENT®Aerosol dosificador. Se debe tener cuidado de no exponer los ojos al aerosol de COMBIVENT®. Pacientes con predisposición a glaucoma deberán ser específicamente advertidos de que deben proteger sus ojos. En las siguientes condiciones COMBIVENT®sólo debería ser usado después de una cuidadosa evaluación riesgo/beneficio, especialmente cuando se usan dosis más altas que las recomendadas: diabetes mellitus no debidamente controlada, infarto del miocardio reciente, trastornos orgánicos severos del corazón o vasculares, hipertiroidismo, feocromocitoma, riesgo de glaucoma de ángulo cerrado, hipertrofia prostática u obstrucción del cuello de la vejiga. Existe evidencia de información post-comercialización y de la literatura publicada acerca de casos raros de isquemia miocárdica asociada con salbutamol. Debe advertirse a los pacientes con cardiopatía grave subyacente (e.g. cardiopatía isquémica, taquiarritmias o insuficiencia cardíaca grave) quienes estén recibiendo salbutamol para enfermedad respiratoria que busquen consejo médico si experimentan dolor torácico u otros síntomas de empeoramiento de su cardiopatía. Puede presentarse una hipocalemia potencialmente seria por la terapia con el agonista de los receptores beta2. Adicionalmente, una hipoxia puede agravar los efectos de la hipocalemia sobre el ritmo cardíaco. Pacientes con fibrosis quística pueden estar más propensos a alteraciones en la motilidad gastrointestinal. En caso de disnea aguda que empeora rápidamente, se debe consultar inmediatamente a un médico. Si se requieren dosis más altas a las recomendadas de COMBIVENT®para controlar los síntomas, el plan de terapia deberá ser revisado por un médico.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No se ha establecido la seguridad de COMBIVENT®durante el embarazo humano. Se deben observar las precauciones habituales con respecto al uso de fármacos durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. El efecto inhibidor de COMBIVENT®sobre la contracción uterina deberá ser tomado en cuenta. El sulfato de salbutamol y bromuro de ipratropio se excretan probablemente a la leche materna y no se conocen sus efectos sobre el neonato. Aun cuando las bases cuaternarias insolubles en lípidos pasan a la leche materna, es poco probable que el bromuro de ipratropio alcance al bebé en un grado importante, sobre todo cuando se administra por inhalación. Sin embargo, en virtud de que muchos fármacos se excretan a la leche materna, se debe proceder con cautela cuando se administra COMBIVENT®a una madre que está amamantando.

Reacciones secundarias y adversas: Desórdenes del sistema inmune:reacción anafiláctica, hipersensibilidad. Desórdenes del metabolismo y de la nutrición:hipocalemia. Desórdenes psiquiátricos:desorden mental, nerviosismo. Desórdenes del sistema nervioso:vértigo, cefalea, temblor. Desórdenes oculares:glaucoma de ángulo cerrado, dolor ocular, aumento en la presión intraocular, midriasis, visión borrosa. Existen reportes aislados de complicaciones oculares con síntomas mencionados arriba cuando el bromuro de ipratropio solo o en combinación con un beta2-agonista entra en contacto con los ojos. Desórdenes cardíacos:arritmia, fibrilación atrial, isquemia miocárdica, palpitaciones, taquicardia, disminución de la presión sanguínea diastólica, disminución de la presión sanguínea sistólica. Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinales:broncoespasmo, laringoespasmo, edema faríngeo, tos, disfonía, irritación de la garganta. Desórdenes gastrointestinales:edema de la boca, xerostomía, desorden de la motilidad gastrointestinal, náusea, vómito. Desórdenes cutáneos y subcutáneos:angioedema, hiperhidrosis, exantema, reacción cutánea, urticaria. Desórdenes musculoesqueléticos y del tejido conectivo:espasmos musculares, debilidad muscular, mialgia. Desórdenes renales y urinarios:retención urinaria. Desórdenes generales y condiciones en el sitio de la administración:astenia.

Interacciones medicamentosas y de otro género: La administración simultánea de derivados de xantina así como de otros beta-adrenérgicos y anticolinérgicos puede incrementar los efectos secundarios. La hipocalcemia inducida por un agonista de los receptores beta puede incrementarse por tratamientos concomitantes con derivados de xantina, glucocorticoesteroides y diuréticos. Esto deberá tenerse en cuenta particularmente en pacientes con obstrucción severa de las vías respiratorias. La hipocalemia puede resultar en un incremento de la susceptibilidad a arritmias en pacientes que reciben digoxina. Se recomienda que en tales situaciones se vigilen los niveles de potasio en suero. Se puede presentar una reducción potencialmente seria del efecto broncodilatador durante la administración simultánea de beta-bloqueadores. Los agonistas de los receptores beta-adrenérgicos deben ser administrados con precaución a pacientes que están siendo tratados con inhibidores de monoaminooxidasa o antidepresivos tricíclicos, ya que se puede estimular la acción de agonistas de los receptores beta-adrenérgicos. La inhalación de anestésicos de hidrocarburos halogenados, tales como halotano, tricloroetileno y enflurano puede incrementar la susceptibilidad a los efectos cardiovasculares de los agonistas de los receptores beta.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: En general, no presenta alteraciones en pruebas de laboratorio.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Se cuenta con estudios de toxicidad en la reproducción para los dos componentes individuales de COMBIVENT®. Salbutamol en dosis altas causó paladar hendido en ratones. Este fenómeno es bien conocido y se presenta también después de administrar otros compuestos beta-adrenérgicos. Actualmente se supone que este efecto se debe a un incremento en el nivel de corticosterona materna y pudiera ser considerado como un resultado de estrés general no relevante para otras especies. Adicionalmente, los hallazgos preclínicos que suscitaron la sospecha que salbutamol pudiera tener propiedades teratogénicas ya fueron tomados en cuenta para las restricciones con respecto al uso en mujeres. Aparte de estos hallazgos, los estudios realizados con salbutamol y con bromuro de ipratropio revelaron únicamente efectos marginales, si los hubo, en embriones, fetos y cachorros y, éstos, solamente en el rango de toxicidad materna. Ambas sustancias individuales fueron analizadas en pruebas in vivoe in vitro. Ni salbutamol ni bromuro de ipratropio mostraron alguna evidencia de propiedades mutagénicas. Salbutamol y bromuro de ipratropio fueron analizados por separado con respecto a propiedades neoplásicas en varios estudios de carcinogenicidad in vivo. Después de administración oral de salbutamol en ratones, pero no en ratas ni perros, se observó una mayor incidencia de leiomiomas del mesovario a dosis superiores a 100 veces la dosis de inhalación en humanos. Se encontró que el desarrollo de leiomiomas se puede prevenir por medio de la administración simultánea de bloqueadores beta. Estos hallazgos fueron evaluados como específicos de la especie y sin relevancia clínica, sin llevar, consecuentemente, a alguna restricción en el uso clínico de salbutamol. Bromuro de ipratropio no reveló potencial carcinogénico cuando se analizó oralmente en ratones y ratas. No se encontró evidencia de algún efecto inmuno-toxicológico de COMBIVENT®o sus ingredientes activos individuales.

Dosis y vía de administración: Mayores de 12 años y adultos (incluyendo pacientes ancianos):dos inhalaciones cada 6 horas. La dosis puede incrementarse según sea necesario hasta un límite de 12 inhalaciones en 24 horas (dos inhalaciones cada 4 horas). Niños de 2 a 12 años:1 a 2 inhalaciones cada 6 a 8 horas. Se deberá aconsejar a los pacientes consultar de inmediato al médico o el hospital más cercano en caso de disnea aguda o que empeora rápidamente en caso de que las inhalaciones adicionales no produzcan la mejoría adecuada. Administración:la correcta operación del aparato aerosol dosificador es esencial para el éxito de la terapia. Agite el envase y accione la válvula dos veces antes de usar el aparato por primera vez. Se deberán observar las siguientes reglas antes de cada uso: 1. retire la tapa protectora. 2. Agite bien el aerosol dosificador antes de cada uso (ver fig. 1).

3. Realice una exhalación profunda. 4. Sujete el aerosol dosificador como se muestra en la fig. 2, y coloque sus labios alrededor de la boquilla. La flecha y la base del envase deberán apuntar hacia arriba. 5. Realice una inhalación lo más profundamente posible, presionando con firmeza al mismo tiempo la base del envase, esto libera una dosis medida. Contenga la respiración durante unos segundos, luego retire la boquilla de la boca y exhale. Se deberá repetir el mismo procedimiento para una segunda inhalación. 6. Coloque nuevamente la tapa protectora después de usarse. El envase se encuentra bajo presión y bajo ninguna circunstancia deberá ser abierto por la fuerza o expuesto a temperaturas superiores a 50°C. Puesto que el envase no es transparente, no es posible ver cuando se haya agotado su contenido, sin embargo, al agitarlo se podrá comprobar si todavía tiene algo de líquido. La boquilla deberá conservarse siempre limpia y puede lavarse con agua tibia. En caso de utilizar jabón o detergente, se deberá enjuagar a fondo la boquilla con agua limpia.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Síntomas:se espera que los efectos de sobredosis estén relacionados principalmente con salbutamol. Los síntomas esperados con una sobredosis son aquéllos de una estimulación beta-adrenérgica excesiva, siendo los más prominentes taquicardia, palpitación, tremor, hipertensión, hipotensión, ensanchamiento de la presión de pulso, dolor anginoso, arritmias y eritema. Los síntomas esperados con una sobredosis de bromuro de ipratropio (tales como xerostomía, alteraciones en la acomodación visual) son de naturaleza leve y transitoria en vista del amplio espectro terapéutico y la administración tópica. Terapia:administración de sedantes, tranquilizantes, en casos severos terapia intensiva. Los beta-bloqueadores, preferentemente beta1-selectivos, son aptos como antídotos específicos, sin embargo, se debe tomar en cuenta un posible incremento en la obstrucción bronquial y la dosis debe ser ajustada cuidadosamente en pacientes que sufren de asma bronquial.

Presentación(es): Suspensión en aerosol: envases con 5 o 10 ml y dispositivo inhalador = 100 o 200 dosis respectivamente. Envase de repuesto con 10 ml.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Léase instructivo anexo. Agítese bien antes de usarse. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. El empleo de este medicamento durante el embarazo y la lactancia queda bajo la responsabilidad del médico. No se use cerca del fuego o flama. No fume o encienda flama cuando se aplique. No exponga el envase a los rayos del sol o lugares excesivamente calientes, ni los perfore o los arroje al fuego. Evite el contacto con los ojos. Durante el empleo dirigir la válvula hacia abajo. Peligro inflamable.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Brasil por: Boehringer Ingelheim Do Brasil Química e Farmacéutica Ltda. , Rodovia Regis Bittencourt (BR 116) Km 286- Itapecerica da Serra CEP 06888-700-SP-Brasil. Según fórmula de: Boehringer Ingelheim International GmbH , Ingelheim am Rhein, Alemania. Acondicionado y distribuido en México por: Boehringer Ingelheim Promeco S.A. de C.V. , Calle del Maíz No. 49 Barrio Xaltocan, Xochimilco 16090 México, D.F.

Número de registro del medicamento: 169M97 SSA IV.

Clave de IPPA: 083300RR010780