IMUKIN

Denominación genérica: Interferón gamma 1-b recombinante.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. Cada frasco ámpula contiene: interferón gamma 1-b recombinante100,00 mcg (=2 millones de UI). Vehículo cbp 0,5 ml.

Indicaciones terapéuticas: IMUKIN* está indicado en la reducción de la frecuencia de infecciones serias en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica (EGC). IMUKIN* está indicado en la reducción de la frecuencia de infecciones serias en pacientes con osteopetrosis maligna severa.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética:IMUKIN* se depura rápidamente tras su administración intravenosa y en forma lenta aunque con buena absorción tras su administración intramuscular o subcutánea. Las vidas medias de eliminación promedio fueron de: 38 minutos, 2,9 horas y 5,9 horas tras la administración de una inyección única con 100 mcg/m2por las vías intravenosa, intramuscular y subcutánea, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas pico se alcanzaron aproximadamente 4 horas después de su administración intramuscular y 7 horas después de su administración subcutánea. Se llevaron a cabo estudios de administración del medicamento a dosis múltiples por vía subcutánea en varones sanos. No existieron datos de acumulación de IMUKIN* después de 12 inyecciones diarias de 100 mcg/m2. Se han llevado a cabo estudios de excreción de IMUKIN*, encontrando únicamente cantidades en traza de interferón gamma en la orina de monos araña tras la administración de 500 mcg/kg por vía intravenosa. No se detectó interferón gamma en la orina de sujetos masculinos sanos, tras habérseles administrado una dosis de 100 mcg/m2por vía intramuscular o subcutánea. Los estudios hepáticos y de perfusión renal in vitrodemostraron que dichos órganos son capaces de depurar el interferón gamma de la perfusión. Los estudios con interferón gamma llevados a cabo en monos ardilla y en ratones previamente nefrectomizados, demostraron una reducción de la depuración del interferón gamma de la sangre; sin embargo previo a la nefrectomía, no se inhibió la eliminación. Farmacodinamia:los interferones son una familia de proteínas funcionalmente relacionadas, sintetizadas por células eucarióticas en respuesta a virus y a una variedad de estímulos sintéticos y naturales. Se piensa que el interferón gamma aumenta la citotoxicidad de los macrófagos por el incremento de la respuesta respiratoria, vía la generación de metabolitos tóxicos de oxígeno capaces de mediar la lisis de microorganismos intracelulares. Esto incrementa la expresión de HLA-DR sobre los macrófagos y aumenta la expresión de los receptores Fc, lo cual da como resultado un incremento de la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos. En los estudios realizados contra placebo en pacientes con EGC, IMUKIN* redujo la frecuencia de infecciones serias durante los 12 meses del período de estudio. La inmensa mayoría de estos pacientes también recibió terapia antimicrobiana en forma profiláctica. Los datos de seguridad y eficacia de IMUKIN* en 37 pacientes con EGC menores a 3 años de edad fueron colectados a partir de 4 estudios no controlados postcomercialización y dos estudios secuenciales de vigilancia poscomercialización. La tasa de infecciones serias por año-paciente en este grupo no controlado fue semejante a la observada en los grupos de los estudios controlados tratados con IMUKIN*. En 6 de los 10 pacientes que recibieron terapia con IMUKIN*, los cuales eran menores a un año de edad, se observaron de 2 a 25 elevaciones de la transaminasa glutámico-oxalacética (TGO) y/o la transaminasa glutámica pirúvica (TGP). Estas elevaciones ocurrieron en los primeros 7 días de iniciada la terapia con IMUKIN*. El tratamiento con IMUKIN* fue interrumpido en los 6 pacientes antes mencionados y fue reiniciado en cuatro de ellos, con una reducción en la dosis. Los valores de las transaminasas hepáticas regresaron a los iniciales en todos los pacientes, la elevación de las transaminasas fue recurrente en uno de ellos aun después de haber disminuido la dosis. En osteopetrosis maligna severa (un desorden inherente caracterizado por un defecto del osteoclasto que conlleva a un sobrecrecimiento óseo y a una deficiencia en el metabolismo oxidativo del fagocito) un tratamiento relacionado con el aumento de la producción de superóxido por fagocitos fue observado in situ. En un estudio controlado con distribución al azar el cual incluyó a 16 pacientes con osteopetrosis maligna severa, IMUKIN* en combinación con calcitriol mostró que reduce la frecuencia de infecciones serias en comparación contra calcitriol solo. Un análisis, el cual combinó datos a partir de dos estudios clínicos, mostró una reducción del hueso trabecular comparado con los valores iniciales en 19 de 24 pacientes tratados con IMUKIN* administrado en combinación o no con calcitriol por un período de al menos 6 meses. La relevancia clínica de la disminución observada en los pacientes administrados por IMUKIN* en comparación con el grupo control aun no ha sido establecida.

Contraindicaciones: IMUKIN* está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al interferón gamma, hipersensibilidad conocida a los interferones o a cualquiera de los componentes de la fórmula.

Precauciones generales: Los pacientes con enfermedad cardíaca preexistente pueden llegar a experimentar, en forma aguda, exacerbaciones autolimitadas de dicha condición cardíaca a dosis de 250 mcg/m2/día o mayores, tal como se ha observado en estudios clínicos tempranos; sin embargo no se han demostrado efectos cardiotóxicos directos. Deben tomarse precauciones especiales al administrar IMUKIN* a pacientes con desórdenes epilépticos y/o con compromiso de la función del sistema nervioso central (SNC). Así mismo, en pacientes con enfermedad hepática seria o insuficiencia renal severa (o la posibilidad de que éstas se presenten); tras la administración repetida, existe la posibilidad de acumulación del interferón gamma. Se ha observado durante la terapia con IMUKIN* neutropenia y trombocitopenia que pueden ser severas y que pudiesen estar relacionadas con la dosis. Se debe tener precaución cuando se administre IMUKIN* a pacientes con mielosupresión. Se debe tener precaución cuando se administre IMUKIN* a pacientes con insuficiencia hepática. Se han observado elevaciones de la transaminasa glutámico-oxalacética (TGO) y de la transaminasa glutámico pirúvica (TGP) durante la terapia con IMUKIN*, las cuales se presentan en forma tan temprana como es dentro de los primeros 7 días de iniciada la terapia. La incidencia parece ser más alta en pacientes con menos de un año de edad al compararlos con mayores. La elevación de las transaminasas fue reversible cuando se redujo la dosis o se interrumpió el tratamiento. Debe evitarse la administración concomitante de interferón gamma con otras proteínas séricas heterólogas o preparaciones inmunológicas (p. e., vacunas) debido al riesgo de una respuesta inmune inesperada o amplificada. Aun cuando se administre la dosis recomendada de 50 mcg/m2por vía subcutánea, IMUKIN* puede alterar la habilidad para el manejo de vehículos o maquinaria pesada. Dicho efecto puede verse incrementado por la ingestión de alcohol. Los pacientes tratados con IMUKIN* así como sus padres deben ser informados acerca de los beneficios y riesgos potenciales asociados con el tratamiento. Si se indica su uso en casa, deben proporcionarse las instrucciones necesarias para su manejo. Adicional a las pruebas de laboratorio normalmente requeridas para el monitoreo de pacientes con EGC o con osteopetrosis maligna severa, los pacientes deben contar con los siguientes parámetros antes de iniciar la terapia con IMUKIN* y a los períodos determinados por su médico tratante: pruebas hematológicas, incluyendo cuentas sanguíneas completas, conteos hemáticos diferenciales y de plaquetas, química sanguínea (incluyendo pruebas de funcionamiento renal y hepático) y uroanálisis. Más de 900 pacientes tratados con IMUKIN* como medicamento de administración única en estudios clínicos, han sido estudiados respecto a la presencia de anticuerpos contra interferón gamma mediante ensayos sensibles de radioinmunoprecipitación que detectaron anticuerpos neutralizantes y no neutralizantes. En solo 1 paciente, la prueba desarrollada fue positiva. Sin embargo, las pruebas subsecuentes fueron negativas. El interferón gamma 1-b, principio activo de IMUKIN*, es una proteína exógena, la cual puede llegar a originar la presencia de anticuerpos durante el tratamiento.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Los estudios respecto a los efectos del interferón gamma sobre la fertilidad han mostrado resultados contradictorios. Basados en la información disponible, no puede excluirse que la presencia de altos niveles de interferón gamma pueda deteriorar la fertilidad masculina, y que altos niveles de interferón gamma, en ciertos casos de infertilidad femenina pueden jugar algún papel. En pacientes jóvenes, se desconocen los efectos sobre la fertilidad a largo plazo. Por tanto, IMUKIN* debe ser utilizado en el embarazo sólo si el beneficio justifica el riesgo potencial para el producto. Se desconoce si IMUKIN* se excreta por la leche materna; por tanto, no se recomienda la lactancia durante la administración del medicamento.

Reacciones secundarias y adversas: La toxicidad clínica y de laboratorio asociada con los estudios de dosis múltiple de IMUKIN*depende directamente de la dosis, la vía de administración y el esquema de dosificación. Los eventos adversos más comúnmente reportados incluyen los síntomas de tipo resfriado tales como fiebre, cefalea, escalofríos, mialgias o fatiga; los cuales disminuyen de severidad conforme avanza el tratamiento. Puede utilizarse paracetamol para la disminución de estos efectos. En algunos pacientes se ha reportado la presencia de vómito, náusea, artralgia e hipersensibilidad en el sitio de inyección. Las erupciones cutáneas transitorias (p. e., exantema, dermatitis, maculopapular, pustular y erupciones vesiculares, así como eritema en el sitio de inyección) han ocurrido en algunos pacientes tras la administración de IMUKIN*, pero en raras ocasiones se ha necesitado la interrupción del tratamiento. En algunos pacientes tratados con interferón gamma se ha observado un incremento en la producción de autoanticuerpos, incluyendo el desarrollo de lupus eritematoso sistémico. Se han reportado casos aislados de confusión que pudieran haber sido disparados por la administración de IMUKIN* en algunos pacientes con alteraciones que involucran al SNC diferentes de la EGC u osteopetrosis maligna severa. Se han observado elevaciones de TGO y TGP, así como trombocitopenia y proteinuria. Las reacciones adversas del SNC incluyen: disminución del estado mental, alteraciones de la marcha y vértigo, particularmente en pacientes con cáncer a los cuales se les administran dosis mayores a 100 mcg/m2/día. Dichas anormalidades fueron reversibles tras unos días con la reducción de la dosis o la suspensión de la terapia. También se observó reversibilidad de la neutropenia, de la elevación de las enzimas hepáticas, así como de los triglicéridos y la trombocitopenia.

Interacciones medicamentosas y de otro género: No existe evidencia de que IMUKIN* reduzca la eficacia de antibióticos o glucocorticoides en pacientes con EGC u osteopetrosis maligna severa. Las interacciones farmacológicas observadas con IMUKIN* son semejantes a las observadas con otros interferones en animales de experimentación. Es teóricamente posible, que la nefrotoxicidad y la hepatotoxicidad farmacológicas puedan producir un efecto sobre la depuración de IMUKIN*. Los efectos de otros agentes, los cuales son comúnmente administrados a pacientes con EGC o con osteopetrosis maligna severa (por ejemplo: los fármacos antiinflamatorios, los AINES, teofilina inmunosupresora y fármacos citostáticos sobre los efectos celulares agudos inducidos por el interferón gamma y por tanto en su efecto terapéutico en pacientes con EGC u osteopetrosis maligna severa, son desconocidos. Teóricamente, la administración concomitante de preparaciones protéicas heterólogas séricas o preparaciones inmunológicas (p. e., vacunas) pueden incrementar la inmunogenicidad de IMUKIN*. IMUKIN* puede modificar potencialmente la vida media de medicamentos administrados simultáneamente los cuales son metabolizados por el sistema del citocromo P-450. El uso concomitante de medicamentos que presentan neurotoxicidad (incluyendo efectos sobre el SNC), hematotoxicidad, mielosupresión o cardiotoxicidad, puede incrementar la toxicidad de los interferones en dichos sistemas. IMUKIN* no debe mezclarse con otros medicamentos en la misma jeringa.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se han descrito hasta el momento.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No existe evidencia de potencial mutagénico o teratogénico, así como tampoco se observaron efectos sobre la fertilidad. La evaluación de los efectos de carcinogenicidad no ha podido ser realizada debido al desarrollo de anticuerpos contra la proteína humana en los modelos con animales. Se ha observado un incremento en la incidencia de abortos en primates preñadas, mismas que recibieron dosis aproximadamente 100 veces mayores a las recomendadas para el ser humano. Para dosis menores no existen evidencias de toxicidad materna, embrionaria o teratogénica en estudios preclínicos.

Dosis y vía de administración: Subcutánea. La dosis recomendada de IMUKIN* en pacientes con EGC o severa u osteopetrosis maligna severa es de 50 mcg/m2tres veces por semana para aquellos pacientes cuya superficie corporal sea mayor a 0,5 m2, y de 1,5 mcg/kg/dosis para aquellos cuya superficie corporal sea igual o menor de 0,5 m2. El volumen retirado de la jeringa debe ser controlado antes de la inyección. La inyección debe ser administrada por vía subcutánea, preferentemente por las noches. Los sitios óptimos de inyección son la región deltoidea derecha o izquierda y la parte anterior de los muslos. IMUKIN* puede administrarse por el médico, la enfermera, un familiar o por el paciente con el adecuado entrenamiento para administración del medicamento por la vía subcutánea. Aun cuando la dosificación más beneficiosa de IMUKIN* no ha sido establecida, no se recomiendan dosificaciones mayores a las referidas dado que no se ha determinado un mayor o menor beneficio con aumentos o decrementos de dichas dosificaciones. De suceder reacciones severas, la dosificación debe ser modificada (reducción al 50%) o debe suspenderse su administración hasta el abatimiento de las reacciones adversas.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: IMUKIN* ha sido administrado a dosis elevadas ( >100 mcg/m2) en pacientes con procesos malignos avanzados por vía intravenosa o intramuscular. Los pacientes con enfermedad cardíaca preexistente pueden llegar a experimentar en forma aguda, exacerbaciones autolimitadas de dicha condición cardíaca a dosis de 250 mcg/m2/día o mayores, tal como se ha observado en estudios clínicos tempranos; sin embargo, no se han demostrado efectos cardíacos tóxicos directos.

Presentación(es): Caja con 1, 3 y 5 frascos ámpula.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese entre 2°C y 8°C (en refrigeración). No se congele. IMUKIN* es para uso individual solamente. La formulación no contiene un conservador. Una vez abierto, el contenido del frasco ámpula se debe utilizar inmediatamente.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Dosis:la que el médico señale. Su venta requiere receta médica. Léase inserto anexo. No se deje al alcance de los niños. No agitar vigorosamente. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Su uso durante el embarazo y la lactancia queda bajo responsabilidad del médico.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Austria por: Boehringer Ingelheim Austria GmbH , Dr. Boehringer-Gasse 5-11 1121 Viena Austria. Distribuido por: Boehringer Ingelheim Promeco S.A. de C.V. , Maíz No.49, Barrio Xaltocán, 16090 México, D.F.

Número de registro del medicamento: 255M2004 SSA IV.

Clave de IPPA: AEAR-04330020510074/RM 2005