SPIRIVA

Cápsulas

Denominación genérica: Bromuro de tiotropio.

Forma farmacéutica y formulación: Cápsulas. Cada cápsula contiene: bromuro de tiotropio monohidratado equivalente a 18 mg de tiotropio. Excipiente cbp 1 cápsula.

Indicaciones terapéuticas: SPIRIVA®está indicado en el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (incluyendo bronquitis crónica y enfisema), de la disnea asociada y en la prevención de las exacerbaciones.

Farmacocinética y farmacodinamia: El tiotropio es un compuesto de amonio cuaternario no quiral y es escasamente soluble en agua. El tiotropio se administra a través de la inhalación de polvo seco. Generalmente, cuando se inhala, gran proporción de la dosis administrada se deposita en el tracto gastrointestinal y una porción mucho menor se aloja en el pulmón. Muchos de los datos farmacocinéticos que se describen a continuación fueron obtenidos con dosificaciones mayores a las recomendadas en la terapéutica: absorción:tras la inhalación de polvo seco por jóvenes voluntarios sanos, la biodisponibilidad absoluta del 19.5%, sugiere que la fracción que alcanza a los pulmones es altamente biodisponible. Dada la estructura química del compuesto (componente amonio cuaternario), se espera que el tiotropio sea escasamente absorbido en el tracto gastrointestinal. No se ha considerado que la ingesta de alimento influya en su absorción. Las concentraciones plasmáticas máximas fueron observadas 5 minutos después de la inhalación. Distribución:el fármaco se une a las proteínas plasmáticas en un 72% y muestra un volumen de distribución de 32 l/kg. En estado estable, los niveles plasmáticos máximos del tiotropio en los pacientes con EPOC fueron de 17-19 pg/ml a los 5 minutos de haberse efectuado la inhalación de 18 mg en polvo seco y descendieron rápidamente en forma multicompartamental. En estado estable, las concentraciones plasmáticas fueron de 3-4 pg/ml. Las concentraciones locales en el pulmón no son conocidas, pero la forma de administración sugiere que existen altas concentraciones en el tejido pulmonar. Los estudios en ratas han mostrado que el tiotropio no penetra la barrera hematoencefálica en forma relevante. Biotransformación:el alcance de la biotransformación es pequeño. Lo anterior se evidencia por la excreción urinaria del 74% en forma inmodificada tras su administración intravenosa en voluntarios sanos. Tiotropio es un éster el cual no es enzimáticamente separable en el alcohol N-metilescopina y el ácido ditienilglicólico, ninguno de los cuales se une a receptores muscarínicos. Los experimentos in vitrollevados a cabo en microsomas hepáticos y en hepatocitos humanos sugieren que cierta proporción del fármaco ( < 20% de la dosis administrada por vía intravenosa) se metaboliza mediante oxidación dependiente del citocromo P450 y su subsiguiente conjugación con glutatión a una variedad de metabolitos fase II. Esta vía enzimática puede ser bloqueada por los inhibidores del citocromo CYP450 2D6 (y 3A4), la quinidina, el ketoconazol y el gestodeno. Por tanto, los citocromos CYP450 2D6 y 3A4 se encuentran involucrados en la vía metabólica responsable en la eliminación de una más pequeña porción de la dosis administrada. El tiotropio, aun a concentraciones de dosis supraterapéuticas, no inhibe al citocromo P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A, dentro de los microsomas hepáticos humanos. Eliminación:tras su inhalación, la vida media de eliminación terminal del tiotropio está entre 5 a 6 días. La depuración total es de 880 ml/min. Tras una dosis intravenosa administrada a voluntarios jóvenes sanos, con una variabilidad interindividual del 22%. Cuando el tiotropio se administra por vía intravenosa, el fármaco inmodificado se excreta por la orina (74%). Tras la administración inhalada en polvo seco, la excreción urinaria corresponde al 14% y resto del fármaco no absorbido se elimina a través de las heces. La depuración renal de tiotropio excede a la depuración de la creatinina, lo que es indicativo de su excreción por vía urinaria. Tras la administración diaria prolongada en pacientes con EPOC, el estado estable farmacocinético se alcanzó después de 2 a 3 semanas sin evidencia de acumulación. Linealidad/no linealidad:A rangos terapéuticos, el tiotropio presenta una farmacocinética lineal tras su administración tanto intravenosa como por inhalación en forma de polvo. Pacientes de edad avanzada:al igual que sucede con todos los fármacos que se excretan por vía renal, se ha asociado a la edad avanzada con el decremento de la depuración renal del tiotropio (326 ml/min. en pacientes con EPOC menores de 58 años y de 163 ml/min. en pacientes con EPOC mayores de 70 años) que puede explicarse por la disminución de la función renal en dichos grupos. La excreción urinaria de tiotropio tras su inhalación, desciende del 14% (voluntarios jóvenes sanos) al 7% (pacientes con EPOC), sin embargo, las concentraciones plasmáticas no cambian en forma significativa en pacientes de edad avanzada con EPOC si se comparan con la variabilidad intra- e inter-individual (43% de incremento en el área bajo la curva (ABC)0-4htras la administración del tiotropio en polvo). Pacientes con insuficiencia renal:acorde con otros fármacos, cuya vía de eliminación es predominantemente renal, la insuficiencia renal ha sido asociada con el incremento de las concentraciones plasmáticas del fármaco y con una reducción de la depuración del fármaco tras la administración intravenosa o por inhalación del tiotropio en polvo. La insuficiencia renal leve (depuración de la creatinina de 50-80 ml/min), que es común en pacientes de edad avanzada, sólo incrementa ligeramente las concentraciones plasmáticas del fármaco (39% de incremento en el ABC0-4htras su administración intravenosa). En pacientes con EPOC con insuficiencia renal moderada a severa (depuración de la creatinina de < 50 ml/min.), la administración del tiotropio por vía intravenosa dio como resultado la duplicación de las concentraciones plasmáticas (82% de incremento del ABC0-4hlo cual fue confirmado mediante las concentraciones plasmáticas después de la inhalación de tiotropio en polvo. Pacientes con insuficiencia hepática:no se espera que ésta tenga influencia relevante en la farmacocinética del tiotropio. El fármaco es predominantemente depurado por vía renal (74% en jóvenes voluntarios sanos) y por clivaje éster no enzimático simple a productos que no se unen a los receptores muscarínicos. El tiotropio es un agente antimuscarínico específico de acción prolongada, en medicina clínica es llamado frecuentemente anticolinérgico. Presenta afinidad por los subtipos de los receptores muscarínicos M1a M5. En las vías aéreas, la inhibición de los receptores M3de la musculatura lisa bronquial da como resultado su relajación. La naturaleza competitiva y reversible del antagonismo se demostró con receptores de origen humano y animal y en aislados de preparaciones orgánicas. En estudios preclínicos in vitroe in vivo, los efectos broncoprotectores fueron dosis-dependientes y duraron más de 24 horas. La prolongada duración del efecto es probable que se deba a su muy lenta disociación desde los receptores muscarínicos M3, mostrando una vida media de disociación significativamente prolongada comparada con la del ipratropio. El tiotropio, una amina cuaternaria anticolinérgica tópicamente (bronquios) selectiva, cuando se administra mediante inhalación, posee un rango terapéutico aceptable antes de dar paso a efectos anticolinérgicos sistémicos. La disociación desde los receptores M2es más rápida que desde los M3, lo cual en los estudios funcionales in vitro(cinéticamente controlados) se obtuvo alta afinidad de los receptores M2sobre los M3. La alta potencia del fármaco y la lenta disociación desde los receptores, encontraron su correlación clínica en la significativa y prolongada broncodilatación en pacientes con EPOC. La acción broncodilatadora del tiotropio es resultante de un efecto local en un sitio específico (en las vías aéreas) y no producto de un efecto sistémico. El programa del desarrollo clínico incluyó cuatro estudios al azar de un año de duración y dos de 6 meses en estudios doble ciego que involucró a 2.663 pacientes con EPOC (1.308 administrados con SPIRIVA®). El programa de un año de duración consistió de dos estudios controlados con placebo y dos controlados con ipratropio. Los estudios a 6 meses de duración fueron controlados ambos con salmeterol y placebo. Estos estudios incluyeron una evaluación de la función pulmonar, disnea, exacerbaciones de la EPOC y evaluaciones de pacientes de su calidad de vida relacionada con la salud. En los estudios mencionados, SPIRIVA®se administró una vez al día, generando una mejoría significativa en la función pulmonar (volumen de espiración forzada en un segundo, VEF1y capacidad vital forzada, CVF) dentro de los 30 minutos tras la administración de la primera dosis y se mantuvo durante 24 horas. La farmacodinamia en estado estable se alcanzó durante la primera semana, observándose la mayor broncodilatación al tercer día. SPIRIVA®mejoró las tasas de flujo espiratorio pico tanto matutinas como vespertinas según los registros diarios de los pacientes. La mejoría de la función respiratoria con SPIRIVA®se demostró a través del período de administración en seis estudios a largo plazo (figuras 1-3). Estas mejorías se mantuvieron sin evidencia de tolerancia.

Un estudio clínico con distribución al azar controlado con placebo, el cual incluyó a 105 pacientes con EPOC demostró que la broncodilatación fue mantenida durante un intervalo de dosificación de 24 horas en comparación con el placebo sin considerar si SPIRIVA®era administrado por la mañana o por la noche. Los siguientes resultados sobre la salud fueron demostrados en los estudios clínicos a largo plazo (mayor de un año): SPIRIVA®mejoró significativamente la disnea (evaluada utilizando el índice de disnea de transición). Esta mejoría fue mantenida a través de todo el período de tratamiento. SPIRIVA®redujo significativamente el número de exacerbaciones de la EPOC y retrasó el tiempo a la primera exacerbación en comparación con el placebo. SPIRIVA®mejoró significativamente la calidad de vida de los pacientes como se demostró mediante el "St. George's Respiratory Questionnaire". Esta mejoría se mantuvo a través de todo el período de tratamiento. Adicionalmente, en los estudios clínicos controlados con placebo con duración de un año, SPIRIVA®redujo significativamente el número de hospitalizaciones asociadas con exacerbaciones de EPOC y retrasó el tiempo a la primera exacerbación. Se investigó mediante dos estudios controlados al azar doble ciego contra placebo en pacientes con EPOC, el impacto de la mejoría de la disnea sobre las actividades funcionales. En estos estudios SPIRIVA®mejoró significativamente los síntomas de la tolerancia limitada al ejercicio en 19,7% y 28,3% comparadas contra placebo. Se realizó un estudio para el análisis del intervalo QT en donde intervinieron 53 pacientes sanos, se administró SPIRIVA®(p. ej., dosis terapéuticas tres veces al día) de 18 mg y 54 mg durante 12 días. En el electrocardiograma se observó que no ocasiona una prolongación del intervalo QT. En un estudio de 4 años de 5.993 pacientes, SPIRIVA®sostuvo mejorías en el VEF1y en la CVF a lo largo de los 4 años. Mejoró la tasa anualizada de declinación del VEF1sin diferencia estadística significativa.

Durante el tratamiento, se redujo en un 16% el riesgo de muerte. Los eventos fatales ocurrieron en 381 pacientes (12,8%) en el grupo tiotropio y 411 (13,7%) en el grupo placebo [razón de riesgos (tiotropio/placebo) = 0,84, IC95%= 0,73, 0,97]. Tiotropio se asoció con un retraso significativo en el tiempo a la primera exacerbación con una mediana de 16,7 meses (IC95% = 14,9, 17,9) mientras que placebo mostró un retraso de 12,5 meses (IC95% = 11,5, 13,8). Tiotropio se asoció con una reducción del 14% en el número medio de exacerbaciones (p < 0,001). Asimismo, se documentó una mejoría estadísticamente significativa en la calidad de vida evaluada con el cuestionario respiratorio de Saint George. La incidencia de eventos adversos serios fue menor en el grupo tiotropio que en el grupo placebo, incluyendo un menor riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva, exacerbaciones de la EPOC, disnea o insuficiencia respiratoria.

Contraindicaciones: Contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a los componentes de la fórmula, a la atropina y sus derivados, como por ejemplo, ipratropio u oxitropio, o a cualquier componente de este producto.

Precauciones generales: SPIRIVA®es un broncodilatador de mantenimiento de una administración al día y no debe ser empleado para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo ni como terapia de rescate. Las reacciones de hipersensibilidad inmediata pueden suceder tras la inhalación del polvo de SPIRIVA®. Al igual que con otros anticolinérgicos, SPIRIVA®debe ser utilizado con precaución en pacientes con glaucoma del ángulo estrecho, hiperplasia prostática o con obstrucción vesical. En general, todos los medicamentos inhalados pueden dar lugar a broncoespasmo inducido. Al igual que con otros fármacos que se excretan predominantemente por vía renal, los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (depuración de creatinina ≤50 ml/min.) deberán ser vigilados estrechamente durante el tratamiento con SPIRIVA®.

Los pacientes deben ser instruidos en relación a la administración correcta de SPIRIVA®. Se debe de evitar que el polvo penetre en los ojos. El dolor ocular o la molestia, visión borrosa, halos visuales o imágenes coloreadas asociadas con ojo rojo por congestión conjuntival y edema corneal, pueden ser signos de glaucoma del ángulo estrecho. Cuando se encuentren asociados dichos síntomas, deberá acudirse inmediatamente al especialista. Los colirios que producen miosis no son considerados como tratamiento efectivo. SPIRIVA®no debe ser empleado más de una vez al día. SPRIRIVA®solamente debe ser usado a través del inhalador HandiHaler®. Este producto contiene 5,5 mg. de lactosa monohidratada por cápsula. No se han evaluado los efectos sobre la habilidad para manejar o el uso de maquinaria pesada, sin embargo, la incidencia de vértigo y visión borrosa puede influir en la habilidad de manejar o en el uso de maquinaria pesada.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No hay información clínica disponible sobre el empleo de SPIRIVA®durante el embarazo. Los estudios preclínicos no indican efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrionario/fetal, nacimiento o desarrollo postnatal. No hay información clínica disponible sobre mujeres lactando expuestas al tiotropio. En base a estudios realizados en roedores lactando, una escasa cantidad de tiotropio se excreta a través de la leche materna, por lo que SPIRIVA®no debe ser administrada durante el embarazo y la lactancia, a menos que los beneficios para la madre superen los riesgos para el producto.

Reacciones secundarias y adversas: Muchos de los efectos indeseables enlistados abajo pueden ser atribuidos a las propiedades anticolinérgicas de SPIRIVA®. Las reacciones adversas al medicamento se obtuvieron de la información recabada de los estudios clínicos y de los reportes espontáneos durante el uso posterior a su aprobación. La base de datos de los estudios clínicos incluyó 9.149 pacientes que usaron tiotropio en 26 estudios clínicos controlados con placebo con períodos de tratamiento que oscilaron entre cuatro semanas y cuatro años, contribuyendo a un total de 11.958 personas-año de exposición al tiotropio. Alteraciones del metabolismo y de la nutrición:deshidratación. Alteraciones del sistema nervioso: vértigo. Insomnio. Alteraciones oculares:visión borrosa. Aumento de la presión intraocular. Glaucoma. Alteraciones cardíacas:taquicardia. Palpitaciones. Taquicardia supraventricular. Fibrilación auricular. Alteraciones del aparato respiratorio, región torácica y alteraciones del mediastino:broncoespasmo. Epistaxis. Laringitis. Faringitis. Sinusitis. Disfonía. Tos. Alteraciones gastrointestinales:obstrucción intestinal incluyendo al íleo paralítico. Estomatitis. Gingivitis. Glositis. Candidiasis orofaríngea. Disfagia. Constipación. Xerostomía, usualmente leve. Alteraciones del tejido subcutáneo y de la piel, alteraciones del sistema inmune:edema angioneurótico. Hipersensibilidad (incluyendo reacciones inmediatas). Infección cutánea y úlcera cutánea. Urticaria. Prurito. Xerodermia. Exantema. Alteraciones musculoesqueléticas y del tejido conectivo:edema articular. Alteraciones del aparato urinario y renal: retención urinaria (usualmente en hombres con factores predisponentes). Infección del tracto urinario. Disuria. La inhalación aguda y la toxicidad oral en ratones, ratas y perros fue baja; por lo tanto los efectos tóxicos en humanos por sobredosis aguda del medicamento son poco probables. Los estudios farmacológicos de seguridad de dosis única demostraron que los efectos esperados de un medicamento anticolinérgico incluyeron midriasis, aumento de la frecuencia cardíaca y tiempo prolongado del tránsito gastrointestinal. Los efectos secundarios de los estudios de dosis repetidas en ratas, ratones y perros estuvieron relacionados a las propiedades anticolinérgicas del tiotropio e incluyeron midriasis, aumento de la frecuencia cardíaca, constipación, disminución en la ganancia de peso corporal y reducción en la secreción de las glándulas salivales y lacrimales. Otros cambios relevantes observados fueron: leve irritación del tracto respiratorio superior en ratas evidenciado por rinitis y cambios epiteliales de la cavidad nasal y laringe, y prostatitis junto con depósitos proteináceos y litiasis en la vejiga de las ratas macho, aumento del peso pulmonar en ratas y disminución del peso cardíaco en perros.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Aunque no se han llevado a cabo estudios formales acerca de las posibles interacciones farmacológicas, se ha administrado SPIRIVA®en forma concomitante con otros fármacos utilizados comúnmente en el control y manejo del EPOC, incluidos los broncodilatadores simpaticomiméticos, metilxantinas y esteroides orales e inhalados, sin presentarse evidencia clínica de interacciones farmacológicas. Se dispone de información limitada, generada a partir de dos estudios clínicos acerca de la administración concomitante de SPIRIVA®en forma concomitante con otros fármacos anticolinérgicos. En un estudio se administró una dosis aguda de bromuro de ipratropio administrada crónicamente con SPIRIVA®en pacientes con EPOC (n=64) y voluntarios sanos (n=35), no encontrándose una asociación que incrementara los eventos adversos, cambios en los signos vitales o hallazgos en el electrocardiograma. Sin embargo, la administración concomitante y crónica de SPIRIVA®con fármacos anticolinérgicos no ha sido estudiada y, por lo tanto, no se recomienda.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No han sido descritas hasta el momento.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: En estudios preclínicos específicos no se presentó evidencia de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis o sobre la fertilidad. En una serie de estudios de mutagenicidad tanto in vivocomo in vitro, el bromuro de tiotropio monohidratado no ocasionó mutación genética en procariontes ni en eucariontes, ni tampoco generó condiciones para el daño cromosómico o daños al ADN primario. Se pudieron demostrar efectos peligrosos en los estudios de reproducción en conejos y ratas con respecto al embarazo, desarrollo embrio/fetal, parto o desarrollo post-natal a niveles de dosis maternas tóxicas.

Dosis y vía de administración: La dosis recomendada de SPIRIVA®es la inhalación del contenido de una cápsula al día con el aparato de inhalación HandiHaler®a la misma hora del día (ver Instrucciones para su uso). Las cápsulas de SPIRIVA®no deben deglutirse. Los pacientes ancianos pueden usar SPIRIVA®a la dosis recomendada. Los pacientes con compromiso renal pueden usar SPIRIVA®a la dosis recomendada. Sin embargo, como todos los medicamentos con excreción predominantemente renal, debe vigilarse estrechamente el uso de SPIRIVA®en pacientes con compromiso renal moderado a grave. Los pacientes con compromiso hepático pueden usar SPIRIVA®a la dosis recomendada. No hay experiencia con SPIRIVA®en bebés y niños y, por lo tanto, no debe usarse en este grupo de edad. HandiHaler®: instrucciones de uso:siga cuidadosamente las instrucciones que su médico le ha dado para la correcta administración del medicamento. El HandiHaler®ha sido diseñado especialmente para facilitar la inhalación del medicamento contenido en la cápsula de SPIRIVA®. No deberá ser usado con otro medicamento. El HandiHaler®podrá ser utilizado hasta por un año, para administrar SPIRIVA®.

Las cápsulas no deben ser expuestas a temperaturas extremas. La cápsula de SPIRIVA®contiene sólo una pequeña cantidad de polvo, así que sólo está parcialmente llena.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Altas dosis de SPIRIVA®pueden provocar signos y síntomas de tipo anticolinérgico; sin embargo, no se produjeron eventos de este tipo en voluntarios sanos tras la administración inhalada de hasta 282 microgramos de tiotropio como dosis única. Se observaron conjuntivitis bilateral y xerostomía en voluntarios sanos a quienes se les administraron dosis repetidas de tiotropio hasta completar 141 mg al día resolviéndose esto aún estando bajo tratamiento. En un estudio de dosis múltiples en pacientes con EPOC, con una dosis máxima diaria de 36 microgramos de tiotropio durante cuatro semanas, se observó como única reacción adversa xerostomía, atribuible al tiotropio. La intoxicación aguda por la ingestión oral de cápsulas de tiotropio es muy poco probable debido a la baja biodisponibilidad del fármaco por vía oral. La inhalación aguda y oral en ratones, ratas y perros fueron bajas; por lo tanto, los efectos tóxicos de la sobredosis aguda del medicamento en humanos es poco probable. Los estudios de farmacología de seguridad de una sola dosis demostraron que los efectos esperados de un medicamento anticolinérgico incluían midriasis, aumento de la frecuencia cardíaca y prolongado tiempo de tránsito gastrointestinal. Los efectos secundarios de los estudios de dosis repetidas en ratas, ratones y perros estuvieron relacionados con las propiedades anticolinérgicas del tiotropio e incluyeron midriasis, aumento de la frecuencia cardíaca, constipación, disminución en la ganancia de peso corporal, reducción en la secreción de las glándulas salivales y lacrimales. Otros cambios relevantes observados fueron: Leve irritación del tracto respiratorio superior en ratas evidenciado por rinitis y cambios epiteliales de la cavidad nasal y la laringe, y prostatitis junto con depósitos proteináceos y litiasis en la vejiga de las ratas macho, aumento del peso pulmonar en las ratas y disminución del peso cardíaco en los perros.

Presentación(es): Caja con 10 cápsulas y dispositivo dosificador (HandiHaler®). Caja con 20 o 30 cápsulas.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Después de abrir el envase de burbuja, úsese dentro de los 9 días.

Leyendas de protección: Léase instructivo anexo. Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni en la lactancia. No ingerible.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Alemania por: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG , Binger Strabe 173 55216 Ingelheim am Rhein, Alemania. Distribuido por: Boehringer Ingelheim Promeco S.A. de C.V. , Maíz No. 49, Barrio Xaltocán. 16090 México, D.F. Logos (Boehringer Ingelheim y Pfizer). ®Marca registrada.

Número de registro del medicamento: 039M2002 SSA IV.

Clave de IPPA: 083300RR011021

Solución

Denominación genérica: Bromuro de tiotropio.

Forma farmacéutica y formulación: Solución. Cada ml contiene: bromuro de tiotropio monohidratado equivalente a 0,226 mg de tiotropio. Excipiente cbp 1 ml.

Indicaciones terapéuticas: SPIRIVA®en su inhalador RESPIMAT®está indicado para la terapia de mantenimiento de los pacientes con EPOC (incluidos la bronquitis crónica y el enfisema), la terapia de mantenimiento de la disnea asociada, mejorar de la calidad de vida comprometida por la EPOC y la reducción del número de exacerbaciones.

Farmacocinética y farmacodinamia: El bromuro de tiotropio es un agente antimuscarínico específico, de acción prolongada, que en la medicina clínica generalmente recibe el nombre de anticolinérgico. Tiene una afinidad similar por los subtipos M1a M5de los receptores muscarínicos. En las vías aéreas, la inhibición de los receptores M3en el músculo liso ocasiona relajación. Se demostró la naturaleza competitiva y reversible del antagonismo en receptores humanos y de origen animal y en preparaciones de órganos aislados. En estudios pre-clínicos in vitroe in vivolos efectos broncoprotectores fueron dependientes de la dosis y duraron más de 24 horas. La larga duración del efecto probablemente se debe a su muy lenta disociación de los receptores M3, que indica una vida media de disociación significativamente más prolongada que la observada con ipratropio. En calidad de anticolinérgico N-cuaternario, tiotropio es tópicamente (bronco-) selectivo cuando se le administra por inhalación, y demuestra un rango terapéutico aceptable antes de ocasionar efectos anticolinérgicos sistémicos. La disociación de los receptores M2ocurre más rápidamente que la de los M3, lo cual en estudios funcionales in vitroprovocó una selectividad (controlada cinéticamente) por los subtipos de receptores M3más que por los M2. La gran potencia y la lenta disociación de los receptores encontraron su correlato clínico en la broncodilatación significativa y prolongada en los pacientes con EPOC. La broncodilatación después de la inhalación de tiotropio es primordialmente un efecto local (en las vías aéreas) y no sistémico. El programa de estudios clínicos de fase III incluyó dos estudios de 1 año, dos de 12 semanas, y dos de 4 semanas, todos ellos doble-ciego, aleatorizados, con un total de 2.901 pacientes con EPOC (1.038 pacientes recibieron la dosis de tiotropio de 5 mg). El programa de 1 año constó de dos estudios controlados con placebo. Los dos estudios de 12 semanas estuvieron controlados tanto con un compuesto activo (ipratropio) como por un placebo. Los seis estudios incluyeron mediciones de la función pulmonar. Además, los dos estudios de 1 año incluyeron medidas de desenlaces de salud de disnea, calidad de vida relacionada con la salud y el efecto sobre las exacerbaciones. En los estudios arriba mencionados, SPIRIVA®en su inhalador RESPIMAT®, administrado una sola vez al día, proporcionó una mejoría significativa de la función pulmonar (volumen espiratorio forzado en un segundo y capacidad vital forzada) dentro de los 30 segundos siguientes a la primera dosis, en comparación con el placebo. La mejoría de la función pulmonar se mantuvo durante 24 horas en estado estable. El estado farmacodinámico estable se alcanzó durante la primera semana. SPIRIVA®en su inhalador RESPIMAT®mejoró significativamente la velocidad del flujo espiratorio máximo (PEFR, por sus siglas en inglés) de la mañana y la noche, medida a partir de los registros diarios del paciente. El uso de SPIRIVA®en su inhalador RESPIMAT®se tradujo en una reducción del uso del broncodilatador de rescate en comparación con el placebo. Los efectos broncodilatadores de SPIRIVA®RESPIMAT®se mantuvieron a lo largo del período de administración de 48 semanas sin evidencia de tolerancia.

En el día 85, un total de 155, 142 y 152 pacientes de los grupos de SPIRIVA®en su inhalador RESPIMAT®MDI y el placebo, respectivamente, concluyeron el día 85 de la prueba. Los datos de los pacientes restantes fueron imputados usando la extrapolación de la última observación o de la observación menos favorable.

Un análisis combinado de dos estudios clínicos aleatorizados, controlados con placebo, con cruzamiento, demostró que la respuesta de broncodilatación con SPIRIVA®en su inhalador RESPIMAT®(5 mg) fue numéricamente más elevada comparada con el polvo para inhalación de SPIRIVA®HandiHaler®(18 mg) después de un período de tratamiento de 4 semanas. Los siguientes efectos de desenlaces de salud se demostraron en los estudios de largo plazo de un año: (a) SPIRIVA®en su inhalador RESPIMAT®mejoró significativamente la disnea (evaluada usando el indice de Disnea de Transición). Se mantuvo la mejoría a lo largo de todo el período de tratamiento. (b) La evaluación de la Calidad de Vida por el paciente (medida con el Cuestionario Respiratorio de St. George) mostró que SPIRIVA®en su inhalador RESPIMAT®tuvo efectos positivos sobre los impactos psicosociales de la EPOC, las actividades afectadas por la EPOC y la angustia debida a los síntomas de la EPOC. La mejoría del puntaje total medio con SPIRIVA®en su inhalador RESPIMAT®versus el placebo al final de los dos estudios de 1 año fue estadísticamente significativa y se mantuvo a lo largo de todo el período de tratamiento. (c) SPIRIVA®en su inhalador RESPIMAT®redujo significativamente el número de exacerbaciones de la EPOC y retrasó el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación de la EPOC. El bromuro de tiotropio es un compuesto de amonio cuaternario no-quiral y es moderadamente hidrosoluble. El bromuro de tiotropio está disponible en forma de solución para inhalación administrado con el inhalador RESPIMAT®. Aproximadamente el 40% de la dosis inhalada se deposita en los pulmones, el órgano blanco y la cantidad restante se deposita en el tubo digestivo. Algunos de los datos farmacocinéticos descritos más abajo se obtuvieron con dosis más altas que las recomendadas para el tratamiento. Absorción:después de la inhalación de la solución por voluntarios jóvenes sanos, los datos sobre la excreción urinaria sugieren que aproximadamente el 33% de la dosis inhalada llega a la circulación sistémica. A partir de la estructura química del compuesto (compuesto de amonio cuaternario), se espera que el bromuro de tiotropio se absorba escasamente desde el tubo digestivo. No se espera que los alimentos afecten la absorción del tiotropio por la misma razón. Las soluciones orales de tiotropio tienen una biodisponibilidad absoluta del 2-3%. Las concentraciones plasmáticas máximas de bromuro de tiotropio se observaron 5 minutos después de la inhalación. Distribución:la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas es del 72% y muestra un volumen de distribución de 32 l/kg. En estado estable, los niveles plasmáticos máximos de bromuro de tiotropio en los pacientes con EPOC fueron de 10,5-11,7 pg/ml 10 minutos después de la administración de una dosis de 5 mg a través del inhalador RESPIMAT®y disminuyeron rápidamente en forma multi-compartimental. Las concentraciones plasmáticas mínimas en estado estable fueron de 1,49-1,68 pg/ml. Se desconocen las concentraciones locales en los pulmones, pero la vía de administración sugiere que las concentraciones en los pulmones son sustancialmente más elevadas. Estudios en ratas han demostrado que el bromuro de tiotropio no atraviesa la barrera hematoencefálica en forma relevante. Biotransformación:la magnitud de la biotransformación es pequeña. Esto se pone en evidencia en la excreción urinaria del 74% de la sustancia sin ninguna alteración después de administrar una dosis endovenosa a voluntarios sanos jóvenes. El bromuro de tiotropio, un éster, se adhiere no enzimáticamente al alcohol N-metilescopina y al ácido ditienilglicólico, ninguno de los cuales se fija a los receptores muscarínicos. Experimentos in vitrocon microsomas hepáticos humanos y hepatocitos humanos sugieren que una parte del fármaco ( < 20% de la dosis después de la administración endovenosa) es metabolizada por la oxidación dependiente del citocromo P450 y la conjugación subsiguiente del glutatión a una variedad de metabolitos de la fase II. Esta vía enzimática puede ser inhibida por los inhibidores de CYP450 2D6 (y 3 A4) quinidina, ketoconazol y gestodeno. Por ende, CYP450 2D6 y 3A4 participan en la vía metabólica que es responsable de la eliminación de una menor parte de la dosis. Incluso a concentraciones supra-terapéuticas, el bromuro de tiotropio no inhibe el citocromo P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A en microsomas hepáticos humanos. Eliminación:la vida media de eliminación terminal del tiotropio es de 5 a 6 días después de la inhalación. La depuración total fue de 880 ml/min después de una dosis endovenosa en voluntarios sanos jóvenes con una variabilidad interindividual del 22%. El bromuro de tiotropio administrado por vía endovenosa se excreta principalmente en la orina sin alteraciones (74%). Después de la inhalación de la solución, la excreción urinaria es de 20,1-29,4% de la dosis, el resto es fármaco no absorbido en el intestino que se elimina por la vía fecal. La depuración de bromuro de tiotropio por la vía renal excede la depuración de creatinina, lo que indica secreción urinaria. Después de la inhalación diaria crónica una sola vez al día por los pacientes con EPOC, se alcanzó el estado estable el día 7 sin que hubiera acumulación a partir de ese momento. Linealidad/no-linealidad:el bromuro de tiotropio demuestra una farmacocinética lineal en el intervalo terapéutico después de la administración endovenosa, la inhalación del polvo seco y la inhalación de la solución. Pacientes en edad avanzada:como se espera con todos los fármacos de excreción predominantemente renal, la edad avanzada se asoció con una disminución de la depuración renal del bromuro de tiotropio (de 326 ml/min en los pacientes con EPOC < 58 años a 163 ml/min en los pacientes con EPOC >70 años), lo que puede explicarse por la función renal disminuida. La excreción urinaria de bromuro de tiotropio después de la inhalación disminuyó del 14% (en voluntarios sanos jóvenes) a alrededor del 7% (en pacientes con EPOC); sin embargo, las concentraciones plasmáticas no se modifican significativamente a medida que aumenta la edad en los pacientes con EPOC al compararlos con las variabilidad es inter- e intra-individual (aumento del 43% en el área bajo la curva 0-4, o AUC0-4, después de la inhalación del polvo seco). Pacientes con insuficiencia renal:igual que ocurre con todos los demás fármacos que se excretan predominantemente por la vía renal, la insuficiencia renal se asoció con concentraciones plasmáticas aumentadas del fármaco y una depuración renal disminuida del fármaco después tanto de la infusión endovenosa como de las inhalaciones del polvo seco. La insuficiencia renal leve (depuración de creatinina de 50-80 ml/min) que ocurre con frecuencia en los pacientes de edad avanzada aumentó ligeramente las concentraciones plasmáticas de bromuro de tiotropio (aumento del 39% en el área bajo la curva de 0-4 horas, o AUC0-4h, después de la infusión endovenosa). En los pacientes con EPOC con insuficiencia renal de moderada a severa (depuración de creatinina < 50 ml/min), la administración endovenosa de bromuro de tiotropio se tradujo en una duplicación de las concentraciones plasmáticas (aumento del 82% en el área bajo la curva de 0-4 h, o AUC0-4h), la cual fue confirmada por las concentraciones plasmáticas posteriores a la inhalación del polvo seco. Pacientes con insuficiencia hepática:no se espera que la insuficiencia hepática tenga alguna influencia relevante sobre la farmacocinética del bromuro de tiotropio. El bromuro de tiotropio se elimina predominantemente por la vía renal (74% en voluntarios sanos jóvenes) y por la unión simple no-enzimática de los ésteres a los productos farmacológicamente inactivos.

Contraindicaciones: SPIRIVA®en su inhalador RESPIMAT®está contraindicado en los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la atropina o sus derivados, por ejemplo, al ipratropio u oxitropio o a cualquiera de los componentes de este producto.

Precauciones generales: Dado que SPIRIVA®en su inhalador RESPIMAT®es un broncodilatador de mantenimiento que se usa una sola vez al día, no debe emplearse para el tratamiento inicial de los episodios agudos de broncoespasmo, es decir, como terapia de rescate. Puede haber reacciones inmediatas de hipersensibilidad después de la administración de la solución para inhalación SPIRIVA®en su inhalador RESPIMAT®. Al igual que otros fármacos anticolinérgicos, SPIRIVA®debe usarse con precaución en los pacientes con glaucoma de ángulo cerrado, hiperplasia prostática u obstrucción del cuello vesical. Las medicinas inhaladas pueden ocasionar broncoespasmo inducido por inhalación. Como ocurre con todos los fármacos de excreción predominantemente renal, SPIRIVA®debe monitorearse cuidadosamente en los pacientes con insuficiencia renal de moderada a severa (depuración de creatinina ≤50 ml/min.). Hay que darle a los pacientes instrucciones sobre la administración correcta de SPIRIVA®Hay que tener cuidado para que la solución no entre a los ojos. El dolor o molestia ocular, la visión borrosa, los halos visuales o las imágenes de colores asociadas con los ojos rojos debidos a congestión conjuntival y edema corneal pueden ser signos de glaucoma agudo de ángulo cerrado. En caso de desarrollar cualquier combinación de estos síntomas, hay que consultar de inmediato a un especialista. Las gotas oftálmicas mióticas no se consideran como un tratamiento efectivo. SPIRIVA®en su inhalador RESPIMAT®no debe usarse más de una sola vez al día. Los cartuchos de SPIRIVA®deben usarse sólo con el inhalador RESPIMAT®. No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. La aparición de mareo o visión borrosa puede afectar la capacidad para conducir y utilizar maquinaria.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Aun cuando no se han realizado estudios formales de interacciones medicamentosas, el bromuro de tiotropio se ha usado concomitantemente con otros fármacos comúnmente empleados para el tratamiento de la EPOC, incluidos los broncodilatadores simpatomiméticos, las metilxantinas y los esteroides orales e inhalados, sin evidencia clínica de interacciones medicamentosas. No se ha estudiado la coadministración crónica de bromuro de tiotropio con otros fármacos anticolinérgicos. En consecuencia, no se recomienda la coadministración crónica de otros fármacos anticolinérgicos con SPIRIVA®

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No se cuenta con datos clínicos sobre exposición a SPIRIVA®en su inhalador RESPIMAT®durante el embarazo. Los estudios preclínicos no indican que haya efectos dañinos directos o indirectos relacionados con el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo post-natal. No se cuenta con datos clínicos de mujeres expuestas a tiotropio durante la lactancia. Con base en estudios de roedores durante la lactancia, se sabe que se excreta una pequeña cantidad de tiotropio a la leche materna. En consecuencia, SPIRIVA®en su inhalador RESPIMAT®no debe usarse en mujeres embarazadas o que estén lactando, a menos que el beneficio esperado sea mayor que cualquier posible riesgo para el niño por nacer o para el lactante.

Reacciones secundarias y adversas: Muchos de los efectos no deseados mencionados pueden atribuirse a las propiedades anticolinérgicas de SPIRIVA®en su inhalador RESPIMAT®. Las frecuencias que se presentan a continuación se basan en las tasas brutas de incidencia de las reacciones farmacológicas adversas observadas en el grupo de 5 mg de tiotropio (849 pacientes), resultantes de la combinación de dos estudios clínicos de fase III controlados con placebo, de tres meses y un año de duración. Aun cuando algunos de los efectos no deseados enumerados pueden en realidad presentarse a frecuencias menores a las indicadas más abajo, el tamaño de la base de datos fuente no permitió asignar categorías de frecuencia inferiores a la categoría =0,1% y < 1 por ciento. Trastornos del sistema nervioso:=0,1% y < 1%: mareo.Trastornos oculares:=0,1% y < 1%: visión borrosa. Desconocida*: aumento de la presión intraocular, glaucoma. Trastornos cardíacos:=0,1% y < 1%: taquicardia supraventricular, fibrilación auricular, palpitaciones. Desconocida*: taquicardia. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:=0,1% y < 1%: disfonía y, al igual que con otros tratamientos inhalados, tos, irritación de la garganta, e irritación de otros sitios de aplicación. Desconocida*: epistaxis y, al igual que con otros tratamientos inhalados, broncoespasmo Trastornos gastrointestinales:=1% y < 10%: xerostomia, usualmente leve, que muchas veces se resuelve con el tratamiento continuo. =0,1% y < 1%: candidiasis oral, enfermedad por reflujo gastroesofágico y disfagia. Desconocida*: constipación, obstrucción intestinal, incluido el íleo paralítico. Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo, trastornos del sistema inmune:=0,1% y < 1%: prurito. Desconocida*: edema agioneurótico, erupción cutánea, urticaria y otras reacciones de hipersensibilidad (incluidas las reacciones inmediatas). Trastornos renales y urinarios:=0,1% y < 1%: disuria y retención urinaria (usualmente en los varones con factores predisponentes). Desconocida*: infecciones de vías urinarias. * Frecuencia desconocida, no se observaron reacciones farmacológicas adversas (ADR, por sus siglas en inglés) en 849 pacientes.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No han sido descritas hasta el momento.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: En los estudios sobre reproducción en conejos y ratas sólo fue posible demostrar efectos dañinos relacionados con el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo post-natal a niveles de la dosis que fueron tóxicos para la madre. En una serie de ensayos de mutagenicidad in vivoe in vitro, el bromuro de tiotropio no ocasionó mutaciones génicas en las procariotas y eucariotas, daño cromosómico en condiciones in vitroe in vivoo daño al ADN primario.

Dosis y vía de administración: Cada disparo proporciona 2,5 mg de tiotropio (2 disparos por dosis). 2,5 mg de tiotropio son equivalentes a 3,124 mg de bromuro de tiotropio monohidratado (INN = bromuro de tiotropio). La dosificación recomendada de SPIRIVA®en su inhalador RESPIMAT®es la inhalación de dos disparos una vez al día a la misma hora del día (consulte las instrucciones de uso). Los pacientes de edad avanzada pueden usar SPIRIVA®en su inhalador RESPIMAT®a la dosis recomendada. Los pacientes con insuficiencia renal pueden usar SPIRIVA®en su inhalador RESPIMAT®a la dosis recomendada. No obstante, como ocurre con todos los fármacos de excreción predominantemente renal, el uso de SPIRIVA®en su inhalador RESPIMAT®debe monitorearse cuidadosamente en los pacientes con insuficiencia renal de moderada a severa. Los pacientes con insuficiencia hepática pueden usar SPIRIVA®en su inhalador RESPIMAT®a la dosis recomendada. Normalmente, la EPOC no se presenta en niños. No se han establecido ni la seguridad ni la efectividad de SPIRIVA®en pacientes pediátricos. Descripción de SPIRIVA®RESPIMAT®:

Cómo preparar el inhalador RESPIMAT®para su primer uso:por favor lea y siga cuidadosamente estas instrucciones. Inserción del cartucho y preparación para el uso:es necesario seguir los siguientes pasos del 1 al 6 antes del primer uso:

Ahora su inhalador RESPIMAT®está listo para usarse. Estos pasos no afectarán el número de dosis disponibles. Después de la preparación, su inhalador RESPIMAT®podrá administrarle 30 dosis (60 disparos). Uso del inhalador RESPIMAT®para cada dosis de SPIRIVA®:

Usted necesitará usar este inhalador solamente una vez al día. Cierre la tapa y no la abra sino hasta volver a usar su inhalador RESPIMAT®. Si no ha usado su inhalador RESPIMAT®durante más de 7 días, libere un disparo hacia el piso. Si no ha usado su inhalador RESPIMAT®durante más de 21 días, repita los pasos del 4 al 6 hasta que vea una nube. Enseguida repita los pasos del 4 al 6 tres veces más. Cuándo comprar un nuevo inhalador RESPIMAT®:

Cuidado de su inhalador: limpie la boquilla, incluida la parte metálica en su interior, sólo con un trapo o pañuelo húmedo cuando menos una vez por semana. Las decoloraciones menores de la boquilla no afectan el funcionamiento de su inhalador RESPIMAT®. De ser necesario, limpie la parte externa del inhalador RESPIMAT con un trapo húmedo. Recomendaciones para el almacenamiento:consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C.

Presentación(es): Solución para inhalación.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. Almacénese en un lugar seguro fuera del alcance de los niños.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Alemania por: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG , Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Alemania. Distribuido por: Boehringer Ingelheim Promeco S.A. de C.V. , Calle del Maíz No. 49, Col. Barrio Xaltocan, Xochimilco.16090 México, D.F. ®Marca registrada.

Número de registro del medicamento: 034M2010 SSA.

Clave de IPPA: 093300CT051314