ACTILYSE

Denominación genérica: Alteplasa.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. El frasco ámpula con liofilizado contiene: alteplasa 50 mg (activador tisular del plasminógeno humano). Excipiente cbp. El frasco ámpula con diluyente contiene: agua inyectable estéril 50ml.

Indicaciones terapéuticas: 1. Tratamiento trombolítico del infarto agudo al miocardio (IAM): régimen de tratamiento acelerado de 90 minutos, en los pacientes para los cuales el tratamiento puede comenzar dentro de las primeras 6 horas del inicio de la sintomatología, y Régimen de tratamiento de 3 horas, para los pacientes en los que el tratamiento puede comenzar entre 6-12 horas después del inicio de los síntomas. ACTILYSE®ha probado reducir la mortalidad al día 30 en pacientes con infarto agudo al miocardio (IAM). 2. Para el tratamiento trombolítico de la tromboembolia pulmonar aguda masiva, en pacientes con inestabilidad hemodinámica:el diagnóstico debe ser confirmado en la medida de lo posible con elementos diagnósticos certeros como la angiografía pulmonar o procedimientos no invasivos como la gammagrafía pulmonar de ventilación/perfusión. No existen estudios clínicos sobre la mortalidad y morbilidad posterior relacionadas con el embolismo pulmonar. 3. Para el tratamiento trombolítico de la enfermedad vascular cerebral (EVC) isquémica aguda.El tratamiento debe comenzar tan temprano como sea posible dentro de las primeras 4,5 horas de inicio de los síntomas de EVC y después de excluir la hemorragia intracraneal mediante técnicas de imagen adecuadas (p. ej., tomografía axial computarizada [TAC] de cráneo u otros métodos de imagen diagnósticos sensibles para detectar la presencia de hemorragia). El efecto del tratamiento es tiempo-dependiente, por lo tanto tratamientos más tempranos incrementan la probabilidad de un resultado favorable.

Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacológicas:el ingrediente activo del ACTILYSE®es el alteplasa, un activador tisular del plasminógeno recombinante humano, una glucoproteína que activa el plasminógeno directamente a plasmina. Cuando se administra por vía endovenosa, el alteplasa permanece relativamente inactivo en el sistema circulatorio. Una vez unido a la fibrina, se activa induciendo la conversión de plasminógeno a plasmina, conduciendo a la disolución del coágulo de fibrina. Debido a su relativa especificidad por la fibrina, el ACTILYSE®, a una dosis de 100 mg lleva a una escasa reducción de los niveles de fibrinógeno circulante, hasta cerca del 60% en 4 horas, lo cual, generalmente es revertido hasta más del 80% después de 24 horas. El plasminógeno y la alfa-2-antiplasmina, disminuyen a cerca del 20% y 35%, respectivamente, después de 4 horas, y aumentan de nuevo, a más del 80% a las 24 horas. Una reducción marcada y prolongada del nivel de fibrinógeno circulante sólo se observa en unos pocos pacientes. Pacientes con infarto agudo del miocardio (IAM):se han estudiado dos regímenes de dosis con ACTILYSE®en pacientes con infarto agudo al miocardio. No se ha evaluado la eficacia comparativa de estos dos regímenes. Infusión acelerada en pacientes con IAM:la infusión acelerada de ACTILYSE®se evaluó en un estudio multicéntrico internacional (GUSTO) que distribuyó al azar a 41.021 pacientes con infarto agudo al miocardio en cuatro regímenes trombolíticos. La administración de 100 mg de ACTILYSE®durante 90 minutos con infusión intravenosa de heparina concomitante condujo a una menor mortalidad después de 30 días (6,3%), en comparación con la administración de estreptocinasa, 1,5 millones de UI durante 60 minutos con heparina subcutánea o intravenosa (7,3%). El descenso absoluto del 1% en la mortalidad a 30 días con ACTILYSE®comparado con estreptocinasa alcanzó significancia estadística (p=0,001). Los pacientes tratados con ACTILYSE®mostraron mayores índices de permeabilidad de los vasos relacionados con el infarto a los 60 y 90 minutos después de la trombolisis, comparados con los pacientes tratados con estreptocinasa. No se notaron diferencias en los índices de permeabilidad a los 180 minutos o después. Un estudio de mortalidad a gran escala (ASSENT 2) que incluyó cerca de 17.000 pacientes mostró que alteplasa y tenecteplasa son terapéuticamente equivalentes para disminuir la mortalidad (6,2% para ambos tratamientos a los 30 días). El uso de tenecteplasa se relacionó con una incidencia significativamente menor de hemorragias no intracraneales en comparación con alteplasa (26,4% vs. 28,9%, p=0,0003). Es probable que la disminución en el riesgo de sangrado se relacione con el aumento de la especificidad de la tenecteplasa por la fibrina y con su régimen adaptado al peso. Infusión de 3 horas en pacientes con IAM: en un estudio aleatorizado doble ciego (5.013 pacientes) que comparó ACTILYSE®con placebo (estudio ASSET), los pacientes que recibieron infusión de ACTILYSE®en las primeras 5 horas del inicio de los síntomas de infarto agudo del miocardio tuvieron mejor supervivencia a los 30 días que aquellos tratados con placebo. Al mes 1, los índices de mortalidad general fueron 7,2% para el grupo tratado con ACTILYSE®y 9,8% para el grupo tratado con placebo (p=0,001). Este beneficio se mantuvo a los 6 meses para los pacientes tratados con ACTILYSE®(10,4%), en comparación con los tratados con placebo (13,1%, p=0,008). En un estudio aleatorizado doble ciego (721 pacientes) que comparó ACTILYSE®con placebo, los pacientes que recibieron infusión con ACTILYSE®en las primeras 5 horas del inicio de los síntomas tuvieron mejor función ventricular 10 a 22 días después del tratamiento comparados con el grupo placebo, cuando la fracción de expulsión global se midió por ventriculografía con contraste (50,7% vs. 48,5%, p=0,01). Pacientes tratados con ACTILYSE®tuvieron una reducción del 19% en el tamaño del infarto, medido por la liberación acumulada de la actividad de HBD (dehidrogenasa de a-hidroxibutirato), en comparación con los pacientes tratados con placebo (p=0,001). Los pacientes tratados con ACTILYSE®tuvieron muchos menos episodios de choque cardiógeno (p=0,02), fibrilación ventricular (p < 0,04) y pericarditis (p=0,01) que los pacientes tratados con placebo. La mortalidad a los 21 días en los pacientes tratados con ACTILYSE®se redujo a 3,7%, en comparación con 6,3% en los sujetos tratados con placebo (p unilateral = 0,05). Aunque estos datos no demuestran de manera inequívoca una reducción significativa en la mortalidad para este estudio, sí indican una tendencia que es apoyada con los resultados del estudio ASSET. En un estudio controlado con placebo (LATE) en 5.711 pacientes con IAM con inicio de síntomas entre 6 y 24 horas, se comparó una dosis de 100 mg de ACTILYSE®en infusión durante 3 horas con placebo. Se observó una disminución no significativa de 14,1% (95% CI 0-28,1%, p >0,05) en la mortalidad a 30 días con ACTILYSE®. En un análisis predeterminado de supervivencia en pacientes tratados en las primeras 12 horas del inicio de los síntomas, se observó una reducción significativa del 25,6% en la mortalidad en favor de ACTILYSE®(95% CI 6,3-45%; p=0,023). Pacientes con embolia pulmonar:en un estudio comparativo aleatorizado de alteplasa contra urocinasa en 63 pacientes con embolia pulmonar masiva aguda documentada angiográficamente, ambos grupos terapéuticos experimentaron una reducción significativa en la embolia pulmonar inducida por hipertensión pulmonar. La hemodinámica pulmonar mejoró significativamente más rápido con ACTILYSE®que con urocinasa. Pacientes con enfermedad vascular cerebral (EVC) isquémica aguda:se han realizado varios estudios en el campo del EVC isquémico agudo. El estudio NINDS es el único sin un límite superior de edad; que también incluyó pacientes mayores de 80 años. Todos los demás estudios aleatorios excluyeron a los pacientes mayores de 80 años. Por lo tanto, las decisiones terapéuticas en este grupo de pacientes requieren atención particular individualizada. Dos estudios doble ciego controlados con placebo (NINDS t-PA Stroke Trial, Parte 1 y Parte 2) incluyeron pacientes con déficit neurológico medible que pudieron completar la selección e iniciar el tratamiento de estudio en las 3 horas siguientes al inicio de los síntomas. Se realizó una tomografía computarizada (CT) craneal antes del tratamiento para descartar la presencia de hemorragia intracraneal sintomática (symptomatic intracranial haemorrhage, SICH). Se excluyeron pacientes con condiciones relacionadas a riesgo de sangrado, déficit neurológico menor, mejoría rápida de los síntomas antes de iniciar el tratamiento de estudio o glucemia < 50 mg/dl o >400 mg/dl. Los pacientes se aleatorizaron para recibir 0,9 mg/kg ACTILYSE®(máximo 90 mg) o placebo. Se administró ACTILYSE®como bolo inicial del 10% de la dosis durante un minuto, seguido de infusión intravenosa continua del resto de la dosis durante 60 minutos. El estudio inicial (NINDS-Parte 1, n=291) evaluó la mejoría neurológica a las 24 horas después del inicio del EVC. El criterio de valoración primario, la proporción de pacientes con una mejoría de 4 puntos o más en la calificación de la escala NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) o recuperación completa (calificación NIHSS = 0), no tuvo diferencia significativa entre ambos grupos terapéuticos. Un análisis secundario sugirió mejoría en el resultado a 3 meses asociado al tratamiento con ACTILYSE®con las siguientes escalas de valoración del EVC: Indice de Barthel, Escala de Rankin modificada (Modified Rankin Scale, mRS), Escala de Resultado de Glasgow (Glasgow Outcome Scale) y la NIHSS. Un segundo estudio (NINDS-Parte 2, n=333) valoró el resultado clínico a los 3 meses como resultado primario. Un resultado favorable se definió como una discapacidad mínima o nula usando las cuatro escalas de valoración de EVC: Indice de Barthel (calificación ≥95), Escala de Rankin modificada (calificación ≤ 1), Escala de Resultado de Glasgow (calificación = 1) y NIHSS (calificación ≤1). El índice de probabilidad para resultado favorable en el grupo con ACTILYSE®fue 1,7 (95% CI; 1,2-2,6). En comparación con el placebo, hubo un aumento absoluto del 13% en el número de pacientes con discapacidad mínima o nula (mRS 0-1) (OR 1,7; 95% CI 1,1-2,6). También hubo un beneficio consistente con ACTILYSE®en otras escalas neurológicas y de discapacidad. Los análisis secundarios demostraron mejoría funcional y neurológica consistente en las cuatro escalas de EVC, como lo indicaron las medianas de las calificaciones. Estos resultados fueron altamente consistentes con el resultado a los 3 meses de efectos terapéuticos observado en el estudio Parte 1. La incidencia de mortalidad a los 90 días por todas las causas, SICH y un nuevo EVC isquémico después del tratamiento con ACTILYSE®en comparación con placebo indicó un aumento significativo en la SICH sintomática (según la definición de NINDS) en las 36 horas siguientes al tratamiento con ACTILYSE®(ACTILYSE®6,4%, placebo 0,65%). En los pacientes tratados con ACTILYSE®no hubo aumentos en comparación con placebo en la incidencia de mortalidad a los 90 días ni discapacidad severa (ACTILYSE®20,5%, placebo 17,3%). Un análisis acumulado de 2.775 pacientes de 6 estudios clínicos aleatorizados grandes (NINDS partes 1 y 2, dos estudios ECASS y ATLANTIS parte A y B) evaluó el estado de la discapacidad en pacientes tratados con ACTILYSE®o placebo. En este análisis, la probabilidad de un resultado favorable a los 3 meses aumentó conforme disminuía el tiempo de inicio de tratamiento con ACTILYSE®. Se observó un índice de SICH de 5,9% en pacientes tratados con ACTILYSE®, frente a 1,1% de los controles (p < 0,0001), lo cual se relacionó con la edad, pero no con el tiempo para iniciar el tratamiento. Este análisis confirma fuertemente que el tratamiento rápido con ACTILYSE®se relaciona con mejores resultados a los 3 meses. También proporciona evidencia de que la ventana terapéutica puede extenderse hasta 4,5 horas. En un estudio observacional extenso por (SITS-MOST: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study) se valoraron la seguridad y eficacia de ACTILYSE®para el tratamiento de EVC agudo en las primeras 3 horas en un ambiente clínico de rutina y se compararon con los resultados de estudios clínicos aleatorizados (randomised clinical trials, RCTs). Todos los pacientes tuvieron que apegarse con el resumen europeo de características del producto de ACTILYSE®. Se recopilaron los datos del tratamiento y el resultado de 6.483 pacientes de 285 centros en 14 países europeos. El resultado primario fue la hemorragia intracraneal sintomática en las primeras 24 horas y la mortalidad a los 3 meses. El índice de SICH que se encontró en SITS-MOST fue comparable al índice de SICH reportado en estudios aleatorizados: 7,3% (95% CI 6,7-8,0) en SITS-MOST versus 8,6% (95% CI 6,1-11,1) en RCTs. La mortalidad fue 11,3% (95% CI 10,5-12,1) en SITS-MOST versus 17% (95% CI 13,9-20,7) en RCTs. Los resultados de SITS-MOST indican que el uso clínico de rutina de ACTILYSE®dentro de las 3 horas de inicio del EVC es tan seguro como se reporta en los estudios clínicos aleatorizados. El estudio ECASS III es un estudio doble ciego controlado con placebo que se realizó en pacientes con EVC agudo en un tiempo de ventana de 3 a 4,5 horas. El estudio incluyó pacientes con déficit neurológico medible apegados al resumen europeo de características del producto, salvo por el tiempo de ventana. Después de excluir la hemorragia cerebral o infarto mayor por tomografía computarizada, los pacientes con EVC isquémico agudo se distribuyeron al azar 1:1 y en forma doble ciego para recibir alteplasa intravenosa (0,9 mg/kg de peso corporal) o placebo. El criterio de valoración primario fue la discapacidad a los 90 días, separado según resultado favorable (calificación en la escala de Rankin modificada [mRS] 0 a 1) o desfavorable (mRS 2 a 6). El criterio de valoración secundario principal fue un análisis de resultado global de cuatro calificaciones neurológicas y de discapacidad combinadas. Los criterios de valoración de seguridad incluyeron mortalidad, SICH y eventos adversos serios. Se distribuyó al azar a un total de 821 pacientes (418 alteplasa/403 placebo). Más pacientes alcanzaron un resultado favorable con alteplasa (52,4%) versus placebo (45,2%; índice de probabilidad [OR], 1,34; 95% CI 1,02-1,76; p=0,038). En el análisis global, el resultado también mejoró (OR, 1,28; 95% CI 1,00-1,65; p=0,048). La incidencia de SICH fue mayor con alteplasa que con placebo (cualquier SICH 27,0% vs.17,6%, p=0,0012; SICH según la definición de NINDS, 7,9% vs. 3,5%, p=0,006). La mortalidad fue baja y no hubo diferencia significativa entre alteplasa (7,7%) y placebo (8,4%; p=0,681). Los resultados de ECASS III muestran que ACTILYSE®administrado entre 3 y 4,5 horas después del inicio de los síntomas mejora significativamente los resultados clínicos en pacientes con EVC isquémico agudo. La seguridad y eficacia de ACTILYSE®para el tratamiento del EVC isquémico agudo (EVCIA) hasta 4,5 horas de tiempo desde el inicio o presentación hasta el tratamiento (Onset to treatment, OTT) sido abordado en un registro en proceso, AIS (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). Los datos de resultados primarios y mortalidad de 15.294 pacientes en la ventana de tiempo de 0 a 3 horas se compara con los datos de 947 pacientes tratados entre las 3 y 4,5 horas después del inicio de EVCIA. A los 3 meses, la incidencia de hemorragia intracerebral sintomática (según la definición de NINDS) fue un poco más alta en la ventana de tiempo de 3 a 4,5 horas (9,13%; 95% CI 7,38-11,24) que en la ventana de tiempo de hasta 3 horas (7,49% CI 7,07-7,93). Los índices de mortalidad fueron similares al comparar la ventana de tiempo de 3 a 4,5 horas (12,4%) con la de 0 a 3 horas (12,3%). Farmacocinética:ACTILYSE®se elimina rápidamente de la sangre circulante y se metaboliza principalmente en el hígado (depuración plasmática 550-680 ml/min). La vida media plasmática relevante t ½ alfa es de 4-5minutos. Esto significa que después de 20 minutos, menos del 10% del valor inicial está presente en el plasma. Para la cantidad residual que queda en un compartimiento profundo, se midió una vida media beta de alrededor de 40 minutos. Cuando ACTILYSE®es administrado para la restauración de dispositivos de acceso venoso central disfuncionales, acorde a las instrucciones de niveles plasmáticos circulantes de alteplasa no se espera alcanzar concentraciones farmacológicas. Si se administra una dosis de 2mg de alteplasa por inyección en bolo directamente dentro de la circulación sistémica (más que infundido a través de un catéter), la concentración de alteplasa circulante podría esperarse que regresara a límites indetectables dentro de 30-60 minutos.

Contraindicaciones: Generalmente, en todas las indicaciones, ACTILYSE®no debe ser administrado a pacientes con hipersensibilidad conocida al alteplasa, gentamicina (un rastro residuo del proceso de manufactura) o a alguno de los excipientes. Como sucede con todos los agentes trombolíticos, y generalmente en todas las indicaciones, ACTILYSE®no debe ser usado en casos donde exista un alto riesgo de hemorragia, tales como: trastorno de sangrado significativo, actual o dentro de los últimos 6 meses, diátesis hemorrágica conocida. Pacientes en tratamiento con anticoagulantes orales, ej., warfarina sódica (INR >1,3). Antecedente de daño al sistema nervioso central (neoplasia, aneurisma, cirugía intracraneana o de médula espinal). Antecedente, evidencia o sospecha de hemorragia intracraneana incluyendo, hemorragia subaracnoidea. Hemorragia severa o grave, manifiesta o reciente. Masaje cardíaco externo traumático o prolongado reciente ( >2 minutos) en los últimos 10 días. Parto dentro de los últimos 10 días. Punción reciente de un vaso sanguíneo no comprimible (por ej., vena subclavia o yugular). Hipertensión arterial severa no controlada. Endocarditis o pericarditis bacteriana. Pancreatitis aguda. Enfermedad ulcerosa gastrointestinal comprobada durante los 3 últimos meses. Enfermedad hepática severa, incluyendo falla hepática, cirrosis, hipertensión portal (várices esofágicas) y hepatitis activa. Cirugía mayor o traumatismos importantes en los últimos 10 días (esto incluye cualquier trauma asociado con el infarto agudo de miocardio actual). Traumatismos recientes de la cabeza o el cráneo. Aneurismas arteriales, malformaciones arterio/venosas. Neoplasias con riesgo de sangrado aumentado. Hipersensibilidad a la alteplasa (rtPA) o a cualquiera de los excipientes. Cuando está indicado en pacientes con infarto agudo al miocardio (IAM) y embolismo pulmonar se deberán aplicar las siguientes contraindicaciones: accidente cerebral vascular hemorrágico o accidente cerebral vascular de origen desconocido en cualquier momento. Accidente cerebral vascular isquémico o ataque isquémico transitorio (TIA) en los 6 meses anteriores, excepto accidente cerebral vascular agudo reciente dentro de las 4,5 horas. En el caso de accidente cerebral vascular isquémico agudo se agregan a las anteriores, las siguientes contraindicaciones: síntomas ACV isquémico que comenzaron más de 4,5 horas antes del inicio de la infusión o cuando el tiempo de inicio de los síntomas es desconocido. Síntomas de ACV isquémico agudo que hayan mejorado rápidamente o que hayan resultado sólo mínimos, antes del inicio de la infusión. ACV severo según la evaluación clínica (por ej., NIHSS >25) y/o según las técnicas de imagen apropiadas. Convulsiones al inicio del ACV. Antecedente de ACV previo o traumatismo de cabeza severo, dentro de los últimos 3 meses. Combinación de ACV previo y diabetes mellitus. Administración de heparina dentro de las 48 horas previas al inicio del ACV con un tiempo de tromboplastina parcial activado (TPTa/KPTT) elevado al momento del inicio. Recuento de plaquetas menor a 100.000/mm3. Presión arterial sistólica >185 o presión arterial diastólica >110 mm/Hg, o necesidad de manejo agresivo (medicación IV) necesario para reducir la presión arterial a estos límites. Glucemia < 50 o >400 mg/dl ACTILYSE®no está indicado como terapia del EVC de origen isquémico en niños y adolescentes menores de 18 años de edad. Para su uso en pacientes mayores de 80 años por favor ir a Precauciones generales.

Precauciones generales: Las siguientes advertencias especiales y precauciones aplican para el tratamiento de infarto al miocardio agudo, embolismo pulmonar agudo y EVC isquémico agudo. ACTILYSE®debe ser administrado por médicos experimentados en el uso de tratamientos trombolíticos y con las instalaciones adecuadas para monitorear su uso. Como sucede con otros agentes trombolíticos, se recomienda contar con la infraestructura de resucitación estándar y de medicación disponibles en todo momento. Sangrado:la complicación más comúnmente encontrada durante la terapia con ACTILYSE®es el sangrado. El uso concomitante de anticoagulación con heparina puede contribuir al sangrado. Como la fibrina es lisada durante la terapia con ACTILYSE®, puede ocurrir sangrado en sitios de punción reciente. Por lo tanto, la terapia trombolítica requiere de atención cuidadosa de todos los sitios probables de sangrado (incluyendo aquellos en donde se realice la colocación de catéteres, en venodisecciones o punciones arteriales o venosas, y punciones con agujas). El uso de catéteres rígidos, las inyecciones intramusculares y la manipulación no esencial del paciente deberán ser evitados durante la administración de ACTILYSE®. En caso de ocurrir sangrado severo, en particular hemorragia cerebral, la terapia fibrinolítica debe ser suspendida inmediatamente, la administración concomitante de heparina debe ser retirada al mismo tiempo. Se debe de considerar la administración de protamina si la heparina ha sido administrada dentro de las 4 horas anteriores al inicio del sangrado. En algunos pacientes que fallan a las medidas conservadoras, se debe considerar el uso juicioso de hemoderivados. La transfusión de crioprecipitados, plasma fresco congelado y de plaquetas debe de considerarse con base al análisis de laboratorio realizado después de cada administración. Un nivel de fibrinógeno de 1 g/l es el objetivo deseado con la infusión de crioprecipitado. Se debe considerar la utilización probable de agentes antifibrinolíticos. No se debe exceder la dosis de 100 mg de ACTILYSE®en situaciones de infarto agudo al miocardio así como en el embolismo pulmonar y de 90 mg en el caso del EVC de origen isquémico agudo, dado que se ha asociado con incremento de hemorragia intracraneal. Hipersensibilidad:no se ha observado una formación sostenida de anticuerpos a la molécula de rtPA luego del tratamiento. No existe experiencia sistemática con la re-administración de ACTILYSE®. Las reacciones anafilactoides asociadas con la administración de ACTILYSE®son raras y pueden ser acusadas por hipersensibilidad a la sustancia activa alteplasa, gentamicina (un rastro residuo del proceso de manufactura) o a cualquiera de los excipientes. El tapón del frasco ámpula con ACTILYSE®contiene hule natural (un derivado de látex) el cual puede causar reacciones alérgicas. Si ocurre una reacción anafilactoide, la infusión debe ser suspendida y se debe iniciar el tratamiento apropiado. Se recomienda el monitoreo particularmente de pacientes que se encuentran recibiendo inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en forma concomitante (ver Reacciones secundarias y adversas). Como sucede con todos los agentes trombolíticos, el uso de ACTILYSE®debe ser evaluado cuidadosamente con la intención de ponderar los riesgos potenciales de sangrado con los beneficios esperados bajo las siguientes condiciones: inyección intramuscular reciente o traumas recientes menores, tales como biopsias, punción de vasos mayores, masaje cardíaco para resucitación. Condiciones no mencionadas en las contraindicaciones, que aumentan el riesgo de hemorragias. Para el tratamiento del infarto agudo al miocardio así como en el embolismo pulmonar agudo además se agregan las siguientes precauciones especiales: presión sistólica >160 mm/Hg. Edad avanzada, lo cual puede incrementar el riesgo de hemorragia intracraneal. Como el beneficio terapéutico así mismo se incrementa en pacientes de edad avanzada, se debe evaluar la relación riesgo beneficio en forma cuidadosa. Para el tratamiento del infarto agudo al miocardio se agregan las siguientes precauciones especiales: Arritmias:la trombólisis coronaria puede dar como resultado una arritmia asociada con la reperfusión. Las arritmias de repercusión pueden conducir a un paro cardíaco, que puede amenazar la vida y puede requerir el uso de terapias antiarrítmicas convencionales. Antagonistas de la glicoproteína IIb/IIIa:el uso concomitante de GPIIb/IIa incrementa el riesgo de sangrado. Tromboembolismo:el uso de trombolíticos puede incrementar el riesgo de eventos tromboembólicos en pacientes con trombosis de ventrículo izquierdo ej., estenosis mitral o fibrilación auricular. Para el tratamiento del EVC agudo se agregan las siguientes precauciones especiales: el tratamiento debe ser llevado a cabo sólo por un médico entrenado y experimentado con el cuidado neurológico. Comparado con otras indicaciones, los pacientes con EVC de origen isquémico agudo tratados con ACTILYSE®presentan un mayor riesgo de hemorragia intracraneana así como de sangrado ocurriendo predominantemente en el área infartada. Lo anterior aplica particularmente en los siguientes casos: todas las situaciones enlistadas en la sección de contraindicaciones y en general todas las situaciones que involucren un alto riesgo de hemorragia. Aneurismas asintomáticos pequeños de los vasos cerebrales. Tiempo tardío para iniciar el tratamiento. Pacientes con pretratados con ácido acetilsalicílico (ASA) presentan un mayor riesgo de hemorragia intracerebral, particularmente si el tratamiento con ACTILYSE®se retrasa. No deben administrarse más de 0,9 mg de alteplasa por kg de peso corporal (máx. 90 mg) en vista del incremento de riesgo de hemorragia cerebral. Pacientes mayores de 80 años de edad pueden tener un riesgo incrementado de hemorragia intracerebral y un beneficio neto reducido del tratamiento comparado con pacientes más jóvenes. Por lo tanto el uso de ACTILYSE®debe ser medido cuidadosamente contra los riesgos anticipados sobre la base de cada paciente individual. El tratamiento no debe ser iniciado después de 4,5 horas posteriores a la aparición de los síntomas, debido a la proporción riesgo/beneficio desfavorable principalmente basada en lo siguiente: los efectos positivos del tratamiento disminuyen con el tiempo. Particularmente en pacientes con tratamiento previo con ASA, la tasa de mortalidad aumenta. Aumento del riesgo de hemorragia sintomática. El monitoreo de la presión arterial (PA) es necesario durante la administración del tratamiento y hasta las primeras 24 horas; se recomienda la terapia antihipertensiva IV si la PA sistólica es >180 mm/Hg o la diastólica >105 mm/Hg. El beneficio terapéutico se reduce en aquellos pacientes que hubieran presentado previamente la EVC de origen isquémico o en quienes existe diabetes no controlada. La relación de riesgo/beneficio se considera menos favorable aunque aún sigue siendo positiva en este grupo de pacientes. En pacientes con EVC de origen isquémico muy leve, el riesgo sobrepasa el beneficio esperado por lo que ACTILYSE®no deberá ser administrado a dichos pacientes. Los pacientes con la EVC de origen isquémico severo que se encuentran en mayor riesgo de hemorragia intracraneal y muerte, no deberán ser tratados con ACTILYSE®. Los pacientes con infartos extensos se encuentran en mayor riesgo de obtener una pobre respuesta incluyendo la hemorragia y la muerte. En tales pacientes, la relación riesgo/beneficio deberá ser cuidadosamente valorada. En los pacientes con EVC de origen isquémico, la probabilidad de un resultado favorable disminuye con el aumento de la edad, el incremento en la severidad del EVC y el incremento de los niveles de glucosa sanguínea al momento de su admisión; mientras que la posibilidad de incapacidad severa y muerte o el aumento de sangrado intracraneal significativo se incrementa, independientemente del tratamiento. Los pacientes con EVC severo (evaluado clínicamente y/o por técnicas de imágenes apropiadas) y pacientes con glucemia basal < 50 mg/dl o >400 mg/dl no deben ser tratados con ACTILYSE®. La reperfusión del área isquémica puede inducir edema cerebral de la zona infartada. Debido al incremento del riesgo de hemorragia, el tratamiento con inhibidores de la agregación plaquetaria no debe de iniciarse dentro de las 24 horas siguientes a la trombólisis con alteplasa. Hasta ahora, existe únicamente experiencia limitada con el uso de ACTILYSE®en niños.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Existe una experiencia muy limitada con el uso de ACTILYSE®durante el embarazo y lactancia. En casos de una enfermedad aguda que ponga en peligro la vida, se debe evaluar el beneficio contra el riesgo potencial. Se desconoce si el alteplasa se excreta en la leche materna. Efectos en la habilidad para conducir y usar máquinas: no aplica.

Reacciones secundarias y adversas: Indicaciones en infarto al miocardio, embolismo pulmonar agudo y EVC isquémico agudo:la reacción adversa más frecuente asociada con ACTILYSE®es el sangrado ( >1:100, ≤1:10 sangrado grave; >1:10 alguna hemorragia) dando como resultado una caída de los valores del hematocrito y/o hemoglobina. Puede ocurrir hemorragia en cualquier sitio o cavidad corporal, que puede dar como resultado situaciones que pongan en peligro la vida, provoquen incapacidad o muerte. Los tipos de sangrados asociados con la terapia trombolítica se pueden dividir en dos grandes categorías: sangrado superficial, normalmente de los sitios de venopunción o en vasos sanguíneos lesionados. Hemorragia interna, en cualquier sitio o cavidad corporal. Puede asociarse con síntomas neurológicos de hemorragia intracraneal, como somnolencia, afasia, hemiparesia y convulsión. La clasificación de embolismo graso, el cual no fue observado en la población del ensayo clínico, se basó en reportes espontáneos. El número de pacientes tratados en estudios clínicos para la indicación de embolismo pulmonar y la EVC de origen isquémico (dentro del período de ventana de 0 a 4,5 horas) es muy pequeño en comparación al número de pacientes en el estudio de infarto al miocardio. Por lo tanto, las pequeñas diferencias numéricas observadas en comparación con el número en el infarto agudo al miocardio fueron atribuidas presumiblemente al pequeño tamaño de la muestra. A excepción de la hemorragia intracraneal como reacción adversa en la indicación de la EVC de origen isquémico así como de las arritmias de reperfusión en la indicación del infarto agudo al miocardio (IAM) no existen razones médicas para asumir que las reacciones adversas cuantitativas y cualitativas de ACTILYSE®en el embolismo pulmonar y de la EVC de origen isquémico agudo son diferentes del perfil en la indicación del IAM. Trastornos del sistema inmune:reacciones anafilactoides, las cuales son usualmente leves pero que en casos aislados ponen en peligro la vida. Puede presentarse: rash, urticaria, broncoespasmo, angioedema, hipotensión, shock o cualquier otro síntoma asociado con hipersensibilidad. Si esto sucediera, la terapia antialérgica convencional debe de iniciarse. En tales casos, una alta proporción de pacientes que se encontraban recibiendo concomitantemente inhibidores de la ECA. No se conocen reacciones anafilácticas definitivas (mediadas por IgE) conocidas para ACTILYSE®. Se ha observado en casos raros y con bajas titulaciones, la formación transitoria de anticuerpos contra ACTILYSE®, pero la relevancia clínica de este hallazgo no puede ser establecida. Trastornos oftalmológicos:hemorragia ocular. Trastornos cardíacos:hemorragia pericárdica. Trastornos vasculares:hemorragia (como hematoma). Embolismo, que puede llevar hacia las correspondientes consecuencias en los órganos afectados. Sangrado de órganos parenquimatosos como hemorragia hepática o pulmonar. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:hemorragia del tracto respiratorio como hemorragia faríngea, hemoptisis, epistaxis. Trastornos gastrointestinales:hemorragia gastrointestinal como sangrado gástrico, hemorragia de úlcera gástrica, hemorragia rectal, hematemesis, melena, hemorragia bucal, sangrado gingival: hemorragia retroperitoneal, como hematoma retroperitoneal; náusea y vómito. La náusea y el vómito pueden también ocurrir como síntomas del infarto al miocardio. Trastornos en piel y tejido celular subcutáneo:equimosis. Trastornos renales y del tracto urinario:hemorragia urogenital, como hematuria, hemorragia del tracto urinario. Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: hemorragia en el sitio de inyección, hemorragia en el sitio de punción como hematoma y hemorragia en el sitio del catéter. Investigaciones:disminución de la presión arterial e incremento de la temperatura corporal. Heridas, intoxicación y complicaciones del procedimiento: embolismo graso, con sus consecuencias correspondientes en el órgano afectado. Procedimientos médicos y quirúrgicos:transfusión sanguínea. Infarto agudo al miocardio: trastornos cardíacos:arritmias de reperfusión, como arritmia, extrasístoles, fibrilación auricular, bloqueo auriculoventricular de 1° grado a bloqueo auriculoventricular completo, bradicardia, taquicardia, arritmia ventricular, fibrilación ventricular, taquicardia ventricular, ocurren en una muy cercana relación temporal bajo tratamiento con ACTILYSE®. Las arritmias de repercusión pueden producir un paro cardíaco, que comprometa la vida y pueden requerir el uso de terapias antiarrítmicas convencionales. Indicaciones en infarto al miocardio y embolismo pulmonar: trastornos del sistema nervioso:hemorragia intracraneal como hemorragia cerebral, hematoma cerebral, EVC hemorrágico, transformación hemorrágica del EVC, hematoma intracraneal y hemorragia subaracnoidea. Indicación en EVC isquémico agudo: trastornos del sistema nervioso:hemorragia intracraneal, como hemorragia cerebral, hematoma cerebral, EVC hemorrágico, transformación hemorrágica del EVC, hematoma intracraneal y hemorragia subaracnoidea. Las hemorragias intracerebrales sintomáticas representan un evento adverso mayor (hasta 10% de los pacientes). Sin embargo esto no ha representado un incremento en la morbimortalidad global.

Interacciones medicamentosas y de otro género: No han sido desarrollados estudios de interacción formales con ACTILYSE®y los medicamentos comúnmente administrados en pacientes con infarto agudo al miocardio. Los medicamentos que alteran la coagulación o aquellos que alteran la función plaquetaria, pueden incrementar el riesgo de sangrado antes, durante o después del tratamiento con ACTILYSE®. El tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA puede incrementar el riesgo de sufrir una reacción anafiláctica, como en los casos que describen tales reacciones, una proporción de pacientes relativamente más grande estaba recibiendo concomitantemente inhibidores de la ECA.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se modifican las pruebas de laboratorio relacionadas con los tiempos de sangrado y coagulación. Dicha modificación se manifiesta únicamente durante el período de aplicación del medicamento.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Los estudios de carcinogenicidad, mutagenicidad y teratogenicidad no demostraron evidencia de actividad. No se observaron efectos teratogénicos en animales embarazados después de la infusión IV de dosis efectivas farmacológicamente. Se indujo embriotoxicidad (embrioletalidad, retraso en el crecimiento) en conejos con más de 3 mg/kg/día. No se observaron efectos en el desarrollo peri-post natal o en los parámetros de fertilidad en ratas con dosis superiores a 10 mg/kg/día.

Dosis y vía de administración: Intravenosa, bolo seguido de infusión. Este producto es de muy alto riesgo, sólo deberá ser administrado por médicos especialistas. Uso exclusivamente intrahospitalario. ACTILYSE®deberá administrarse a la brevedad posible una vez iniciada la sintomatología. El contenido de frasco ámpula de ACTILYSE®liofilizado se disuelve bajo condiciones de asepsia; debe disolverse el contenido de un vial de liofilizado de ACTILYSE®de 50 mg con agua para inyectables estéril (50 ml), llevando la solución a una concentración de 1 mg de ACTILYSE®por ml de solución y luego debe ser administrado en forma intravenosa. No se recomienda una dilución de la solución reconstituida con agua para inyectables estéril o el uso de soluciones que contengan hidratos de carbono (ej., dextrosa). ACTILYSE®no debe ser administrado junto con otros fármacos (ni heparina) ni en el mismo equipo de perfusión, ni en la misma vena. 1. Posología recomendada en infarto agudo del miocardio: a) Régimen de infusión acelerada (de 90 minutos):para pacientes con infarto agudo del miocardio en los que el tratamiento puede comenzar dentro de las primeras 6 horas del inicio de la sintomatología: inyectar 15 mg como bolo intravenoso. Efectuar una infusión de 50 mg durante los primeros 30 minutos. Completar con una infusión de 35 mg durante 60 minutos, hasta llegar a una dosis máxima de 100 mg. En pacientes con peso corporal menor de 65 kg la dosis total deberá ajustarse al peso de la siguiente manera: inyectar 15 mg como bolo intravenoso. Efectuar una infusión de 0,75 mg/kg de peso corporal durante 30 minutos (máximo 50 mg). Completar con una infusión de 0,5 mg/kg durante 60 minutos (máximo 35 mg). b) Régimen de infusión de 3 horas:para pacientes en quienes el tratamiento puede ser iniciado entre 6 y 12 horas después de la aparición de los síntomas: inyectar 10 mg como bolo intravenoso. Efectuar una infusión de 50 mg durante la primera hora. Completar con una infusión de 10 mg cada 30 minutos, hasta llegar a una dosis máxima de100 mg durante 3 horas. En pacientes con peso corporal inferior de 65 kg, la dosis total no debe exceder 1,5 mg/kg. La dosis máxima aceptada para ACTILYSE®es de 100 mg. Tratamiento coadyuvante:el tratamiento trombolítico coadyuvante se recomienda de acuerdo a las guías internacionales actuales para el manejo de pacientes con infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST. 2. Posología recomendada en tromboembolismo pulmonar:el diagnóstico debe confirmarse por medio de métodos objetivos como la angiografía pulmonar o no invasivos como la tomografía. Una dosis total de 100 mg debe ser administrado en 2 horas. Se recomienda el siguiente régimen de dosificación: 10 mg en bolo intravenoso, durante 1-2 minutos-90 mg en infusión intravenosa, durante 2 horas. En pacientes con peso corporal inferior a 65 kg la dosis total no debe exceder de 1,5 mg/kg. Tratamiento coadyuvante:después de iniciado el tratamiento con ACTILYSE®debe iniciarse la administración de heparina, una vez que los valores del TPTa sean menores a dos veces el límite máximo normal. La infusión debe ajustarse de manera de mantener los valores del TPTa entre 50-70 segundos (1,5 a 2,5veces el valor de referencia). 3. Posología recomendada en el accidente cerebrovascular isquémico agudo:la dosis recomendada de ACTILYSE®es de 0,9 mg/kg (dosis máxima 90 mg), administrada en infusión durante un período de 60 minutos. El 10% del total de la dosis debe ser administrada en forma de bolo intravenoso inicial. El tratamiento debe iniciarse tan temprano como sea posible dentro de las 4,5 horas de iniciados los síntomas. El efecto del tratamiento es tiempo-dependiente, por lo tanto tratamientos más tempranos incrementan la probabilidad de un resultado favorable. Tratamiento coadyuvante:no se ha estudiado suficientemente la administración concomitante de heparina o de ácido acetilsalicílico durante las primeras 24 horas del inicio de los síntomas. Por tanto, la administración de ácido acetilsalicílico o de heparina intravenosa se debe de evitar durante las primeras 24 horas de tratamiento con ACTILYSE®. Si fuese necesaria la administración de heparina por alguna otra patología (ej. prevención de trombosis venosa profunda) no se debe exceder la dosis de 10.000 UI al día, administrados por vía subcutánea. Instrucciones de uso y de manejo: bajo condiciones asépticas, el contenido de un frasco ámpula de ACTILYSE®(50 mg) se disuelve con agua inyectable estéril de acuerdo con la siguiente tabla con la intención de obtener una concentración final de 1 mg de alteplasa por cada 1 ml.

Por tanto, para la reconstitución de la concentración final de 1 mg alteplasa/ml, el volumen total del solvente debe ser transferido al frasco ámpula que contiene la sustancia seca ACTILYSE®. Para dicho propósito, se incluye una cánula de transferencia en el empaque del producto. Cuando se reconstituye el producto, la mezcla debe ser únicamente agitada gentilmente hasta su disolución completa. Se debe evitar cualquier agitación vigorosa para prevenir la formación de espuma. La solución reconstituida se debe administrar en forma intravenosa como se describe en el instructivo. La preparación reconstituida es una solución clara y sin color hasta amarillo pálido. Previo a la administración debe ser inspeccionada visualmente de partículas o color. Esta puede ser diluida además con solución de cloruro de sodio o fisiológica estéril de 9 mg/ml (0,9%), para inyección de hasta una concentración mínima de alteplasa de 0,2 mg/ml. No se recomienda reconstituir con una solución cuyo contenido sea en base a carbohidratos, p. ej., dextrosa. ACTILYSE®no deberá ser combinado con otros medicamentos tanto en el frasco ámpula como en la línea de infusión (incluso con heparina).

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: A pesar de la relativa especificidad por la fibrina, en caso de sobredosis puede ocurrir una significativa reducción clínica del fibrinógeno y de otros componentes de la coagulación sanguínea. En la mayoría de los casos es suficiente con esperar la regeneración fisiológica de estos factores de coagulación después de haber concluido el tratamiento con ACTILYSE®. Sin embargo, si ocurren sangrados graves, se recomienda administrar plasma fresco congelado o sangre fresca, y si es necesario, se pueden administrar antifibrinolíticos sintéticos.

Presentación(es): Cada envase contiene: 2 frascos ámpula con liofilizado. 2 frascos ámpula con diluyente. 1 instructivo.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Protéjase de la luz. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C, en el envase original hasta el momento de su preparación. Hecha la mezcla el producto se conserva en refrigeración entre 2°C y 8°C por 24 horas y hasta 8 horas a temperatura ambiente a no más de 25°C. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente después de su reconstitución. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de almacenamiento antes de su uso son responsabilidad del usuario y no deberán ser mayores a 24 horas a una temperatura de 2°C a 8 °C.

Leyendas de protección: Dosis:la que el médico señale. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. Su venta requiere receta médica. Léase instructivo anexo. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni en la lactancia. Sólo deberá ser administrado por médicos especialistas. Uso exclusivamente intrahospitalario.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Alemania por: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG , Binger Strabe 173 55216 Ingelheim am Rhein, Alemania. Distribuido en México por: Boehringer Ingelheim Promeco S.A. de C.V. , Maíz N° 49 Barrio Xaltocán. 16090 México, D.F. ®Marca registrada.

Número de registro del medicamento: 166M88 SSA IV.

Clave de IPPA: 093300C0017720