CO-TARSAN

Denominación genérica: Losartán/ Hidroclorotiazida.

Forma farmacéutica y formulación: Cada Comprimido recubierto contiene: Losartán potásico 50.0 mg y 100.0 mg, Hidroclorotiazida 12.5 mg y 25.0 mg. Excipiente c.b.p 1 comprimido.

Indicaciones terapéuticas: Está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial en los pacientes en que sea apropiado el tratamiento combinado. Es una combinación de Losartán e Hidroclorotiazida. En pacientes con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda, Losartán frecuentemente en combinación con Hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular según se midió en la incidencia combinada de muerte por causas cardiovasculares, accidente vascular cerebral e infarto del miocardio en pacientes con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda.

Farmacocinética y farmacodinamia: Los fármacos de este grupo inhiben la enzima que convierte a la angiotensina I en angiotensina II. Cada vez existen más partidarios de su empleo como tratamiento de primera línea. Estos medicamentos son útiles no sólo porque inhiben la generación de un potente vasoconstrictor (la angiotensina II) sino porque también retrasan la degradación de un potente vasodilatador (la bradicinina) alteran la producción de prostaglandinas y pueden modificar la actividad del sistema nervioso adrenérgico. Resultan especialmente útiles en la hipertensión renal y vasculorrenal, así como en las formas acelerada y maligna de la hipertensión. También son eficaces en la hipertensión leve y no complicada al igual que los beta bloqueadores y las tiazidas y probablemente poseen menos efectos colaterales, de modo especial en los que tienen efectos adversos sobre la calidad de vida del paciente como fatiga, impotencia y mala memoria. En la actualidad existen 10 inhibidores de la ECA en Estados Unidos. Como grupo, tienen algunos efectos adversos como tos en 5 a 10% de los pacientes, hiperpotasemia cuando existe insuficiencia renal y angioedema. Por lo general los diuréticos se interrumpen entre dos y tres días antes de administrar el inhibidor de ECA y si es necesario, se administran de nuevo más tarde. Estos medicamentos se utilizan con cautela cuando se activa el sistema de la renina (p. ej., por insuficiencia cardiaca grave, tratamiento previo con diuréticos o una restricción considerable en la ingestión de sal) para evitar una hipotensión grave. En los pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales, la función renal se puede deteriorar con rapidez. En la actualidad se sabe que la activación del sistema renina-angiotensina origina los efectos nocivos sobre los sistemas cardiovascular y renal y que al bloquearla con inhibidores de ECA se evitan estos cambios orgánicos, incluso en los pacientes sin hipertensión. En el estudio clínico HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation; Estudio sobre la Prevención de los Desenlaces Cardíacos) se demostró una reducción considerable en los índices de mortalidad, infarto del miocardio e ictus en una gran variedad de pacientes de alto riesgo que recibieron Ramiprilo. Estos fármacos son los bloqueadores más selectivos del sistema renina-angiotensina en la actualidad. Sus efectos son similares a los de los inhibidores de ECA pero, en lugar de bloquear la producción de angiotensina II, inhiben en forma competitiva su enlace con el receptor de angiotensina II subtipo AT1. Todavía no se conocen los efectos a largo plazo del contacto entre los receptores de angiotensina II con una concentración elevada y prolongada de dicha hormona. La utilidad, eficacia y tolerancia de los antagonistas de los receptores de angiotensina (angiotensin receptor blocker, ARB) son similares a los de los inhibidores de ECA, pero al parecer tienen menos efectos colaterales. De manera específica, no producen tos excesiva ni angioedema. Aparentemente existen variaciones dentro de la clase en términos de eficacia antihipertensiva. No existen estudios que permitan comparar la eficacia de los inhibidores de ECA y los antagonistas de los receptores de angiotensina; su administración simultánea aunque se realiza en la práctica clínica, todavía debe estudiarse más. En la actualidad se están realizando varios estudios prospectivos de gran escala para investigar los efectos que tienen los antagonistas de los receptores de angiotensina sobre la mortalidad y morbilidad en pacientes con enfermedades cardiovasculares. El estudio Losartán Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE, Administración de Losartán para reducir los criterios de valoración en la hipertensión) ha demostrado que el tratamiento antihipertensivo a base de Losartán es superior al Atenolol en términos de mortalidad y morbilidad cardiovasculares, especialmente apoplejía y regresión de la hipertrofia ventricular izquierda. En otros tres estudios se ha demostrado que el Irbesartán y Losartán reducen considerablemente el avance de la nefropatía diabética en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Las Tiazidas son diuréticos moderadamente poderosos y ejercen su efecto diurético reduciendo la reabsorción de electrolitos de los túbulos renales, con lo cual aumentan la excreción de iones de sodio y cloruro y consecuentemente de agua. Ellos actúan principalmente en el principio de los túbulos proximales. También es aumentada la excreción de otros electrolitos, notablemente potasio y magnesio y la excreción de calcio es reducida. Ellos reducen también la actividad de la anhidrasa carbónica para que la excreción de bicarbonato sea aumentada, pero este efecto es generalmente pequeño comparado con el efecto en la excreción de cloruro y no altera perceptiblemente el pH de la orina. También pueden reducir la tasa de filtración glomerular. Su efecto hipotensor es probablemente en parte debido a una reducción en la resistencia periférica y aumentan también los efectos de otros antihipertensivos. Paradójicamente, las tiazidas tienen un efecto antidiurético en pacientes con diabetes insípida. Losartán se absorbe fácilmente en el aparato gastrointestinal después de dosis orales, pero experimenta metabolismo de primer paso substancial dando por resultado una biodisponibilidad sistémica de cerca del 33%. Se metaboliza a un metabolito activo E-3174 (EXP-3174) del ácido carboxílico, que tiene mayor actividad farmacológica que Losartán y algunos metabolitos inactivos también se forman. El metabolismo está sobre todo al lado de las isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P450. Las concentraciones máximas plasmáticas de Losartán y de E-3174 ocurren cerca de 1 hora y 3 a 4 horas respectivamente, después de una dosis oral. Losartán y E-3174 se unen más del 98% a las proteínas del plasma. Losartán se excreta en la orina y en las heces vía biliar, como fármaco y metabolitos sin cambios. Cerca de 4% de una dosis oral se excreta sin cambios en orina y cerca de 6% se excreta en orina como el metabolito activo. Los períodos terminales de la eliminación de Losartán y de E-3174 son cerca de 1.5 a 2.5 horas y 3 a 9 horas, respectivamente. Hidroclorotiazida se absorbe bien en el aparato digestivo, con una biodisponibilidad oral de aproximadamente 65-75%. Aunque el índice y el grado de absorción se han reportado para variar dependiendo de la formulación administrada, no se ha realizado ningún estudio para determinar la importancia clínica (cualquiera) de variaciones en la absorción en los pacientes que recibían terapia crónica con Hidroclorotiazida. Después de la administración oral de Hidroclorotiazida en las dosis de 12.5-100mg, las concentraciones pico plasmáticas de 70-490 ng/mL se observan en el plazo de 1-5 horas de dosificación. El alimento disminuye el índice y el grado de absorción de Hidroclorotiazida. Las concentraciones plasmáticas de biodisponibilidad y pico, fueron disminuidas por cerca de 10 y el 20% respectivamente, cuando fue administrada Hidroclorotiazida con el alimento, el tiempo para lograr la concentración del plasma fue retrasado por 1.3 horas (a partir 1.6 a 2.9 horas). La absorción de Hidroclorotiazida se reduce en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. Aproximadamente 40-68% del fármaco está ligado a las proteínas plasmáticas. Hidroclorotiazida exhibe la farmacocinética lineal. De acuerdo con la determinación de las concentraciones en plasma durante por lo menos 24 horas, el período del plasma de Hidroclorotiazida se extiende según se informa a partir de 5.6-15 horas. Hidroclorotiazida no se metaboliza y se excreta al parecer sin cambiar en orina. Por lo menos el 61% se elimina según se informa en un plazo de 24 horas. Las concentraciones crecientes en plasma de Hidroclorotiazida y un período prolongado de eliminación se han reportado en pacientes con insuficiencia renal. No se ha determinado el efecto de la hemodiálisis en la eliminación del fármaco.

Contraindicaciones: Está contraindicado en: Pacientes hipersensibles a cualquier componente de este producto. Pacientes con anuria. Pacientes hipersensibles a otros medicamentos sulfonamídicos. No administrarse durante el embarazo.

Precauciones generales: Losartán está contraindicado en embarazo. Debe ser utilizado con precaución en pacientes con estenosis de la arteria renal. Losartán se excreta en orina y bilis y pueden ser requeridas dosis reducidas en pacientes con insuficiencia renal, esto debe ser considerado en pacientes con insuficiencia hepática. Los pacientes con hipovolemia (por ejemplo aquellos que han recibido terapia diurética de alta-dosis) pueden experimentar hipotensión. La hipovolemia debe ser corregida antes de comenzar la terapia o debe ser utilizada una dosis inicial. Puesto que puede ocurrir hipercalemia, deben supervisarse las concentraciones séricas de potasio especialmente en ancianos y pacientes con insuficiencia renal, además de que debe evitarse el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio. Todos los diuréticos que cambian el balance de líquidos y de electrolitos deben ser utilizados con precaución en pacientes con disturbios existentes de líquidos y electrolitos o quienes tienen riesgo de cambios en el balance de líquidos y electrolitos, tal como los ancianos. Estos fármacos deben ser evitados en pacientes con insuficiencia hepática severa, en la cual puede precipitarse una encefalopatía. Los pacientes con cirrosis hepática son también más probables de desarrollar hipocaliemia. Puede ocurrir hiponatremia en los pacientes con insuficiencia cardiaca severa que son muy edematosos, particularmente con dosis grandes de tiazidas y de productos restrictores de sal. Todos los pacientes deben ser observados cuidadosamente para las muestras de desequilibrio hidro-electrolítico, especialmente en presencia de vómitos o durante terapia líquida parenteral. Las tiazidas no se deben dar a los pacientes con enfermedad de Addison. Los diuréticos se deben dar con precaución también en la insuficiencia renal, puesto que pueden reducir la función renal. La mayoría de las tiazidas no son eficaces en pacientes con una depuración de creatinina de menos de 30 ml/minuto. No deben ser utilizadas en pacientes con insuficiencia o anuria renal severa. Las tiazidas pueden precipitar ataques de gota en pacientes susceptibles. Pueden causar hiperglicemia y agravar o desenmascarar diabetes mellitus. Deben supervisarse las concentraciones de la glucosa en sangre en los pacientes que toman anti-diabéticos, puesto que pueden cambiar los requisitos. Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio a veces dando por resultado hipercalcemia leve; no deben ser administradas a los pacientes con hipercalcemia preexistente. Hay una posibilidad de que las tiazidas puedan exacerbar o activar lupus eritematoso sistémico en pacientes susceptibles. Las tiazidas cruzan la placenta y se han reportado casos de ictericia, trombocitopenia y desequilibrios neonatales de electrolitos después del uso materno. Las reducciones en el volumen sanguíneo de la madre podían también afectar al contrario la perfusión placentaria. El tratamiento con dosis grandes puede inhibir la lactancia.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Los fármacos que actúan directamente en el sistema renina-angiotensina (ej. Inhibidores de la ECA, inhibidores de los receptores de angiotensina II) causan morbilidad y mortalidad fetal y neonatal cuando son administrados durante el embarazo durante el segundo y tercer trimestres. Los inhibidores de la ECA, también pueden aumentar el riesgo de malformaciones congénitas importantes cuando son administrados durante el primer trimestre del embarazo. Losartán debe ser descontinuado cuanto antes cuando se detecta el embarazo, a menos que el uso continuo se considere necesario. Casi todas las mujeres pueden ser transferidas con éxito a una terapia alternativa para el resto de su embarazo. Debe aconsejarse a las mujeres con potencial de maternidad para reportar el embarazo a su médico cuanto antes. Losartán se considera dentro del nivel de riesgo I, el cual indica que es una sustancia que podría provocar efectos adversos muy leves sobre la lactancia y el lactante, o se han comunicado los mismos, o no hay datos publicados. Pero las características físico-químicas y farmacocinéticas de absorción, distribución y eliminación del producto, hacen muy poco probable la aparición de efectos adversos. Producto moderadamente seguro.hay que considerar las dosis, los horarios, el tiempo de administración, la edad del lactante etc. y realizar un seguimiento del mismo. Aunque no se han comunicado problemas en menores de dos meses, hay riesgo teórico de disminución del riego sanguíneo renal y cerebral por hipotensión. De ser necesario un "sartan", se debe elegir la farmacocinética más favorable. El uso rutinario de tiazidas, está contraindicado en mujeres embarazadas sanas con edema leve. Las tiazidas atraviesan la placenta y aparecen en la sangre del cordón umbilical. Se ha informado trombocitopenia en recién nacidos de mujeres que reciben tiazidas; sin embargo, ésta parece ser una imprevisible reacción idiosincrásica. Las concentraciones en líquido amniótico, los niveles de creatinina y ácido úrico se encuentran elevados en las mujeres que recibían tiazidas a corto plazo. Puede ocurrir ictericia en el feto o recién nacido. Estos riesgos y la posibilidad de que otros efectos de las tiazidas se puedan producir en el feto o en el recién nacido, deben ser analizados frente a los beneficios potenciales del tratamiento. A pesar de que algunos datos indican que el uso de tiazidas durante el embarazo puede estar asociado con un mayor riesgo de anomalías fetales, otras pruebas no apoyan una asociación entre el uso de drogas durante el embarazo y efectos teratogénicos. Debido al carácter equívoco de las pruebas actuales, algunos médicos recomiendan que las tiazidas deben evitarse durante el primer trimestre del embarazo si es posible. Debido al riesgo teórico fetal asociado con la reducción del volumen plasmático durante el inicio de tratamiento con diuréticos, en general no deben iniciarse durante el embarazo. Sin embargo, puede ser iniciado el tratamiento con diuréticos si la hipertensión no se puede controlar de manera adecuada con otros agentes antihipertensivos y en pacientes que son sensibles al sodio. Además, algunos expertos afirman que los pacientes con hipertensión arterial crónica que estaban recibiendo tiazidas antes del embarazo pueden seguir recibiendo los medicamentos durante el embarazo para reducir al mínimo los riesgos fetales y maternos de la hipertensión. El objetivo del tratamiento antihipertensivo en las mujeres embarazadas con hipertensión arterial crónica, es reducir al mínimo los riesgos a corto plazo de hipertensión materna, evitando al mismo tiempo la terapia que pudiera poner en peligro el bienestar fetal. El tratamiento antihipertensivo en general, no se considera necesario en las mujeres cuya hipertensión es leve a moderada (por ejemplo, presión arterial diastólica inferior a 100 mm Hg.) en la hipertensión crónica diagnosticada por primera vez durante el embarazo en caso de inicio de tratamiento antihipertensivo, se considera necesario la Metildopa, debido a que la experiencia con el uso de este fármaco durante el embarazo es amplio. Los diuréticos tiazídicos no son recomendables para el manejo de la hipertensión grave inducida por el embarazo (pre-eclampsia). Lactancia:Las tiazidas se distribuyen en la leche de mujeres lactantes, aunque aparentemente en cantidades no farmacológicamente significativas. Debe ser considerado el potencial de reacciones idiosincrásicas o reacciones alérgicas en los lactantes. Sin embargo, se recomienda que las mujeres que reciben tiazidas no deben amamantar a sus bebés.

Reacciones secundarias y adversas: Los efectos nocivos de Losartán se han reportado para ser generalmente leves y transitorios, e incluyen vértigos, dolor de cabeza e hipotensión ortostática relativa a la dosis. Puede ocurrir hipotensión particularmente en los pacientes con hipovolemia (por ejemplo los que han recibido diuréticos en altas dosis). Se ha reportado función renal deteriorada y raramente erupción, urticaria, prurito, angioedema y valores elevados de las enzimas hepáticas. Se ha reportado también hipercalemia, mialgia y artralgia. Losartán parece ser el menos probable de los inhibidores del ECA para causar tos. Otros efectos nocivos que se han reportado con los antagonistas del receptor de angiotensina II incluyen trastornos respiratorios, dolor de espalda, disturbios gastrointestinales, fatiga y neutropenia. Raramente se ha reportado rabdomiolisis. Hidroclorotiazida y otros diuréticos tiazídicos pueden causar un número de disturbios metabólicos especialmente en altas dosis. Puede provocar hiperglicemia y glucosuria en diabéticos y otros pacientes susceptibles, puede causar hiperuricemia y precipitar ataques de gota en algunos pacientes. Los diuréticos tiazídicos se pueden asociar a desequilibrios electrolíticos incluyendo alcalosis, hiponatremia e hipocaliemia hipocloremia. La hipocaliemia intensifica el efecto de la digital en el músculo cardiaco y debe considerarse suspensión temporal de la digital o sus glucósidos. Los pacientes con cirrosis hepática tienen particularmente riesgo de hipocaliemia. Puede ocurrir hiponatremia en pacientes con insuficiencia cardiaca severa que son muy edematosos, particularmente con dosis grandes conjuntamente con la sal restricta en la dieta, la excreción urinaria del calcio se reduce y también ha ocurrido hipomagnesemia. También se han observado cambios adversos en lípidos del plasma, pero su significación clínica es confusa. Las muestras del desequilibrio electrolítico incluyen boca seca, sed, debilidad, letargo, somnolencia, debilidad, dolor y calambres músculares, convulsiones, oliguria, hipotensión y disturbios gastrointestinales. Otros efectos secundarios incluyen anorexia, irritación gástrica, náusea, vomito, estreñimiento, diarrea, sialadenitis, dolor de cabeza, vértigos, reacciones de fotosensibilidad, hipotensión ortostática, parestesias, impotencia y visión amarilla. Las reacciones de hipersensibilidad incluyen erupciones de piel, fiebre, edema pulmonar, neumonitis, anafilaxis y necrolisis epidérmico tóxica, ictericia colestática, pancreatitis y discrasias de la sangre incluyendo trombocitopenia y más raramente granulocitopenia, leucopenia y anemia aplástica y hemolítica. Ha ocurrido ulceración intestinal después del uso de las tabletas que contenían tiazidas con una base entérico-revestida de cloruro de potasio.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Los efectos antihipertensivos de Losartán se pueden potencializar por fármacos u otros agentes que bajen la presión arterial. Es posible un efecto hiperkalémico aditivo con suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio u otros fármacos que puedan causar hiperkalemia; no se debe administrar Losartán y diuréticos ahorradores de potasio juntos. Losartán y algunos otros antagonistas de receptores angiotensina II metabolizan las isoenzimas del citocromo P450 y pueden ocurrir interacciones con los fármacos que afectan estas enzimas. Litio.Hay referencia a una interacción posible entre el litio y los antagonistas de receptores de angiotensina II. Muchas de las interacciones de Hidroclorotiazida y otros tiazidicos son debidas a sus efectos sobre el balance de líquidos y electrolitos. La hipocaliemia Diurético-inducida puede realzar la toxicidad de los glucósidos de la digital y puede también aumentar el riesgo de arritmias con fármacos que prolongan el intervalo QT, tal como Astemizol, Terfenadina, Halofantrina, Pimozide y Sotalol. Las Tiazidas pueden aumentar la acción del bloqueo neuromuscular de bloqueadores neuromusculares competitivos, tales como Atracurium, probablemente por su efecto hipokalémico. El efecto ahorrador de potasio del diurético se puede aumentar por los corticoesteroides, corticotropina, agonistas beta 2 tales como Salbutamol, Carbenoxolona, Amfotericina B o Reboxetina. Los diuréticos pueden aumentar el efecto de otros antihipertensivos, particularmente ocurre hipotensión de la primer-dosis con los bloqueadores alfa o los inhibidores de la ECA. Puede aumentarse la hipotensión ortostática asociada a diuréticos por el alcohol, barbitúricos y opioides. Los efectos antihipertensivos de los diuréticos pueden ser antagonizados por los fármacos que causan retención de líquidos tales como corticoesteroides, AINEs o carbenoxolona; los diuréticos pueden aumentar la nefrotoxicidad de los AINEs. Se ha reportado que las tiazidas disminuyen la respuesta a las aminas presoras, tales como Noradrenalina, pero la significación clínica de este efecto es incierta. Las tiazidas no se deben utilizar generalmente con litio puesto que la asociación puede conducir a concentraciones tóxicas en la sangre del litio. Se han reportado otros fármacos en los cuales se aumentó la toxicidad cuando son administrados con tiazidas incluyendo Alopurinol y Tetraciclinas. Las Tiazidas pueden alterar los requerimientos para hipoglucemiantes en pacientes diabéticos. Anti-bacterianos.Se ha reportado hiponatremia severa en pacientes que tomaban el trimetoprim con co-amilozida e Hidroclorotiazida. Antiepilépticos.Ha habido un informe de hiponatremia sintomático asociado al uso de Hidroclorotiazida o Furosemida y Carbamazepina. Unión a resinas ácido-biliares.La absorción gastrointestinal de Clorotiazida y de Hidroclorotiazida se ha reportado para ser reducida por Colestipol y Colestiramina. En un estudio en sujetos sanos, Colestiramina tenía el efecto mayor en la disminución de la absorción de Hidroclorotiazida por el 85% comparado con una disminución del 43% con Colestipol. Aun cuando Colestiramina fue administrada 4 horas después de que las reducciones de absorción de Hidroclorotiazida por lo menos de 30 a 35% podrían esperar. Sales del calcio.Se desarrolló el síndrome leche-álcali, caracterizado por hipercalcemia, alcalosis metabólica e insuficiencia renal, en un paciente que tomaba Hidroclorotiazida y Carbonato de Calcio. Los pacientes que toman tiazidas pueden estar en riesgo creciente de desarrollar el síndrome debido a su capacidad reducida de excretar exceso de calcio. Puede ocurrir hipercalcemia en pacientes que toman tiazidas con fármacos que aumentan los niveles del calcio, tales como vitamina D. Dopaminérgicos.Existe un informe de incremento de la toxicidad de Amantadina asociado a Hidroclorotiazida y Triamtereno. AINEs.Los AINEs causan retención de líquidos y posiblemente antagonizan los efectos diuréticos de las tiazidas.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se han reportado cambios clínicamente importantes en los parámetros de laboratorio más usuales. En algunos casos puede haber aumento de la alanina-aminotransferasa que generalmente ceden al suspender el tratamiento.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: La Angiotensina II (A-II) es el principal efector del sistema renina-angiotensina. A-II funciona ligando sus receptores del tipo 1 (AT1) para causar vasoconstricción y retención de sodio y líquidos. El grupo de varios antagonistas del receptor AT1 "sartans" colectivamente llamados, se ha puesto durante los últimos años para el tratamiento de la hipertensión e insuficiencia cardiaca. Por lo menos 15 casos reportados describen oligohidramnios, retraso del crecimiento fetal, hipoplasia pulmonar, contracciones de miembros e hipoplasia calvarial en varias combinaciones en asociación con el tratamiento con Losartán, Candesartán, Valsartán o Telmisartán durante el segundo o tercer trimestre del embarazo. La aparición de mortinatos, o la muerte neonatal es frecuente en estos informes y los infantes que sobreviven pueden mostrar daño renal. Las anormalidades fetales, que son similares a aquellas producidas por el tratamiento materno con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina ECA, durante los segundos y terceros trimestres del embarazo, se relacionan probablemente con la sensibilidad extrema del feto a la acción hipotensora de estos fármacos. Hay poca información disponible mirando el resultado de los embarazos en los cuales se trata a la madre con un antagonista del receptor AT1 durante el primer trimestre, pero los estudios en animales no han demostrado efectos teratogénicos después del tratamiento materno con dosis altas de los antagonistas del receptor AT1 durante la organogénesis. Se concluye que la supresión farmacológica del sistema fetal de renina-angiotensina a través de la inhibición de ECA o del bloqueo del receptor AT1, parece interrumpir la perfusión vascular fetal y la función renal. Se recomienda que el tratamiento materno con los antagonistas del receptor AT1 sea evitado durante el segundo y tercer trimestres del embarazo y que a las mujeres embarazadas que requieran antihipertensivos se les cambie a otra clase de fármaco que no interfiera con el embarazo. A ratones albinos outbred CD-1 y ratas suizas de Sprague-Dawley CD se les administró Hidroclorotiazida con el embarazo (HCTZ, USP) en aceite de maíz con el alimento durante el periodo de la organogénesis (GD) en los días gestacionales 6 a 15. Las dosis administradas eran 0, 300, 1000, o 3000 mg/kg/día para los ratones y 0, 100, 300, o 1000 mg/kg/día para las ratas. El estado clínico materno fue supervisado diariamente durante el tratamiento. En la terminación (GD 17, ratones; GD 20, ratas) se confirmó a hembras embarazadas (20-27 por el grupo ratones; 36-39 por grupo ratas) que fueron evaluadas para el resultado clínico del estado y gestacional; cada feto vivo fue examinado para malformaciones externas, viscerales y esqueléticas. En ratones, no se observó ninguna mortalidad materna. Sin embargo, las muestras clínicas incluyendo deshidratación, piloerección, letargo y pérdida de peso de un solo día, parecían ser relativas a la dosis. HCTZ no tenía ningún efecto sobre aumento de peso o el consumo materno de agua, el peso uterino grávido, el peso maternal relativo del hígado, o peso maternal relativo del riñón. No había evidencia definitiva de embriotoxicidad o de toxicidad fetal para los ratones en GD 17. No se observó así el nivel del efecto nocivo (NOAEL) para la madre y la toxicidad de desarrollo era 3000 mg/kg/día. En ratas, HCTZ no tenía ningún efecto en supervivencia materna, muestras clínicas o consumo de agua. Las muestras clínicas no eran relativas a la dosis. El aumento de peso materno durante el tratamiento fue de 1000 mg/kg/día. El peso uterino grávido y el peso materno relativo del hígado, fueron inafectados. El peso materno relativo del riñón (7-8%) fue aumentado levemente en todos los niveles de dosis, pero no hubo evidencia de una reacción a cierta dosis. Así, el NOAEL materno para las ratas era 300 mg/kg/día, basado en un aumento materno disminuido del peso durante el tratamiento en el día de 1000 mg/kg. HCTZ no tuvo ningún efecto en mortalidad prenatal, crecimiento fetal, o desarrollo morfológico en ratas. El NOAEL de desarrollo era l000 mg/kg/día. Resumiendo, la administración oral de HCTZ a los ratones en dosis hasta de 3000 mg/kg/día y en las ratas en las dosis hasta 1000 mg/kg/día durante la organogénesis, no produjeron ninguna evidencia de toxicidad de desarrollo en cualquier especie, a pesar de la toxicidad maternal leve en ratas en 1000 mg/kg/día.

Dosis y vía de administración: Oral. En pacientes que no responden adecuadamente a la monoterapia con Losartán potásico, o alternativamente con Hidroclorotiazida, puede ser utilizada la terapia combinada. Cuando es necesaria la terapia en combinación, debe ajustarse la dosificación titulando la dosificación de cada droga por separado. Alternativamente, se indica que la terapia combinada se puede iniciar con la preparación disponible en los pacientes en los que la presión arterial no se controla adecuadamente con una monoterapia de Losartán o con 25mg de Hidroclorotiazida, en aquellos pacientes en quiénes se mantiene el control, pero la hipokalemia es problemática en esta dosificación de Hidroclorotiazida, o en aquellos con hipertensión severa en la cual la ventaja potencial de alcanzar el rápido control de la presión arterial compensa el riesgo de iniciar una terapia con combinación fija disponible en el comercio. En tales pacientes, se indica que la terapia de combinación se puede iniciar con 50mg de Losartán potásico y 12.5mg de Hidroclorotiazida diariamente por vía oral. Si la presión arterial no es controlada después de 3 semanas (o después de 2-4 semanas de la terapia en pacientes con hipertensión severa), se puede aumentar la dosificación a 100mg de Losartán y 25 de Hidroclorotiazida diariamente por vía oral. No es recomendado un aumento adicional en las dosis, ni para su uso en pacientes con depuraciones de creatinina de 30 mL/minuto o menor, aquellos con insuficiencia hepática o con disminución del volumen intravascular. Prevención de morbilidad y mortalidad cardiovascular:Cuando Losartán se utiliza para reducir el riesgo de choque en pacientes con riesgo elevado de hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda, la dosis inicial es generalmente de 50mg una vez al día. El tratamiento se debe ajustar basado en respuesta de la presión arterial. El ajuste de la terapia, cuando está indicado, debe incluir la adición de 12.5mg de Hidroclorotiazida al día y/o un aumento en la dosificación de Losartán a 100mg diarios; posteriormente, la dosificación de Hidroclorotiazida se puede aumentar a 25mg una vez diariamente.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: El tratamiento es sintomático y de sostén. Se debe suspender el tratamiento y observar estrechamente al paciente. Las medidas sugeridas incluyen inducir el vómito si la ingestión es reciente y corregir la deshidratación, el desequilibrio electrolítico, el coma hepático y la hipotensión por los procedimientos establecidos.

Presentación(es): Caja con 15 y 30 comprimidos recubiertos con 50 mg de Losartán potásico y 12.5 mg de Hidroclorotiazida. Caja con 15 y 30 comprimidos recubiertos con 100 mg de losartán potásico y 12.5 mg de hidroclorotiazida.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Manténgase el envase bien cerrado.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y lactancia. Protéjase de la luz. Este producto contiene los colorantes Azul No.2, Amarillo No. 5 y Amarillo No.6 los cuales pueden producir reacciones alérgicas.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Productos Maver S.A. de C.V. Oleoducto No. 2804. Álamo Industrial C. P.45593 Tlaquepaque, Jalisco, México.

Número de registro del medicamento: 187M2009 SSA IV.

Clave de IPPA: No. Solicitud 093300CT050367