COLMESDANT

Denominación genérica: Colistimetato de sodio estéril USP.

Forma farmacéutica y formulación: Hecha la mezcla, el frasco ámpula contiene: colistimetato de sodio estéril USP equivalente a 150 mg de colistina base. Vehículo cbp 2 ml.

Indicaciones terapéuticas: COLMESDANT®está indicado en el tratamiento de infecciones agudas o crónicas causadas por variedades susceptibles de ciertos basilos gramnegativos, tales como Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsielia pneumoniae, Pseudomonas aeruginosasy otros bacilos gramnegativos no fermentadores. COLMESDANT®podrá usarse en el tratamiento de infecciones producidas por bacterias gramnegativas susceptibles solamente cuando otros antibióticos potencialmente efectivos y menos tóxicos estén contraindicados o sean ineficaces. No obstante, COLMESDANT®puede ser de utilidad en el tratamiento de infecciones producidas por bacterias gramnegativas multirresistentes, tales como las infecciones de vías respiratorias bajas producidas por Pseudomonas aeruginosaen pacientes que padecen de fibrosis quística. COLMESDANT®no está indicado en infecciones producidas por bacterias de los géneros Proteus, Providencia, Serratia, Neisseria o Bacteroides.

Farmacocinética y farmacodinamia: Descripción:el colistimetato sódico estéril USP es un producto antibiótico parenteral estéril el cual, al ser mezclado, es adecuado para administración intramuscular o intravenosa. Cada ampolleta contiene el equivalente a 150 mg de colistina base. El colistimetato sódico es un antibiótico polipéptido con un peso molecular aproximado de 1750; la fórmula empírica para el componente A de la colistina es C58H105N16Na5O28S5; su fórmula estructural se representa del siguiente modo:

La colistina es un antibiótico del grupo de las polimixinas obtenido de cultivos de Bacillus polymoxa var. Colistinus. La colisitina, también conocida como polimixina E, está relacionada estructural y farmacológicamente a la polimixina B. La colistina se encuentra disponible comercialmente para su aplicación parenteral en forma de colistimetato sódico (derivado sulfametilo de la colistina). El colistimetato sódico es un polvo fino, blanco o ligeramente amarillento, ampliamente soluble en agua. Tras su reconstitución con agua inyectable estéril, la solución de colistimetato sódico tiene un pH de 7-8. Absorción:el colistimetato sódico no se absorbe a través del tracto digestivo, por lo que debe ser aplicado por vía parenteral. Las concentraciones media en suero y orina tras una dosis única de 150 mg de colistimetato inyectable IM o IV en sujetos adultos normales se muestran en la figura 1.

La concentración pico se obtiene a los 10 minutos tras la administración IV, y antes de dos horas con la administración IM; los niveles pico y promedian 30 mcg/MI tras la administración IV y entre 5 y 7,5 mcg/ml tras la administración IM; hay concentraciones séricas antimicrobianas detectables hasta 12 horas después de la administración. Distribución:tras la administración IV o IM del colistimetato, el medicamento se distribuye ampliamente en los tejidos corporales; las concentraciones del antibiótico obtenidas en el líquido sinovial, pleural o pericárdico son insignificantes. Estudios en animales revelan que, al igual que la polimixina B, el colistin se une reversiblemente y persiste en tejidos tales como el hígado, riñones, pulmones, corazón y músculos. El colistimetato sódico se une en más del 50% a proteínas. Las concentraciones de colistimetato obtenidas en el líquido cefalorraquídeo son mínimas, aún con inflamación de las meninges. El colistimetato cruza la barrera placentaria; se obtienen niveles sanguíneos de alrededor de 1 mcg/ml en el feto después de la administración intravenosa de 150 mg a la madre. Eliminación:la vida media plasmática del colistimetato tras su administración IV o IM es de 1,5 a 8 horas en adultos con función renal normal. Las concentraciones séricas tienden a declinar más rápidamente en población pediátrica que en los adultos. Las concentraciones séricas llegan a ser más altas y la vida media del medicamento es más prolongada en personas con alteraciones en la función renal. En personas con depuración de creatinina por debajo de los 20 ml/min, la vida media del colistimethato es de entre 10 y 20 horas. En pacientes anúricos, la vida media puede extenderse hasta 48 a 72 horas. El colistimetato sódico es hidrolizado in vivoa colistina y posiblemente a otros metabolitos con menos substituciones en los grupos amino. El grado y extensión de la hidrólisis, así como los metabolitos específicos resultantes de ésta, y su actividad antibacteriana no han sido determinados a la fecha. El colistimetato sódico y sus metabolitos son excretados primariamente por vía renal mediante filtración glomerular. La actividad antimicrobiana en la orina es habitualmente mayor que en el suero. Después de la administración IM o IV de 150 mg de colistimetato sódico a personas con función renal normal en una única dosis, las concentraciones del medicamento en orina tras dos horas de la administración van de 200 a 270 mcg/ml, y de 15 a 25 mcg/ml tras 8 horas. Se desconoce si el colistimetato sódico es removido por hemodiálisis o diálisis peritoneal. Estudios de toxicidad en animales:toxicidad aguda: la LD50intravenosa fue de 41,5 mg/kg en pruebas realizadas con perros y 739 mg/kg en pruebas realizadas con ratones; la toxicidad intramuscular fue de 42 mg/kg en pruebas realizadas con perros y 267 mg/kg en pruebas realizadas con ratones. Toxicidad subaguda:en conejos albinos y perros Beagle, dosis intravenosas de 5, 10 y 20 mg/kg/día durante 28 días resultaron en nitrógeno de urea sanguínea elevado en pruebas realizadas con perros (grupos de dosis de 10 mg/kg/día) y en ambos grupos de dosis de 20 mg/kg.

Contraindicaciones: El uso de COLMESDANT®Inyectable está contraindicado en pacientes con historial de hipersensibilidad al colistimetato sódico o a las polimixinas.

Precauciones generales: La dosis máxima diaria no debe exceder de 5 mg/kg/día en personas con función renal normal. Dado que pueden ocurrir alteraciones neurológicas transitorias en pacientes que reciben COLMESDANT®(ver Reacciones secundarias y adversas), a los pacientes se les debe advertir que el medicamento puede comprometer su capacidad para manejar vehículos automotores o usar maquinaria peligrosa que requiere concentración y coordinación motora. La reducción de la dosis puede aliviar los síntomas. No es necesario que se discontinúe la terapia, pero estos pacientes deben ser observados con particular cuidado. Debido a que el colistimetato inyectable es eliminado principalmente por excreción renal, debe ser usado con precaución cuando existe la posibilidad de insuficiencia renal. La disminución de la función renal en edad avanzada debe ser considerada. Cuando se presenta insuficiencia renal, puede usarse el colistimetato inyectable, pero debe tenerse la mayor precaución y la dosis debe reducirse en proporción al nivel de insuficiencia (ver Dosis y vía de administración). La administración de cantidades de colistimetato inyectable en exceso de la capacidad excretoria renal llevará a niveles séricos elevados y puede resultar en insuficiencia renal, y la posterior concentración del antibiótico a niveles tóxicos en el cuerpo. En este punto, puede ocurrir bloqueo neuromuscular resultando en debilidad muscular y apnea. Si se presenta apnea, puede ser manejada con respiración asistida, oxígeno en inyecciones de cloruro de calcio. El bloqueo neuromuscular inducido por el colistimetato sódico es no competitivo y no responde a la neostigmina. Algunas señales fácilmente reconocibles del desarrollo de insuficiencia renal son: disminución de la emisión de orina, incremento en BUN (nitrógeno de urea sanguínea) y creatinina sérica. Si se presentan, la terapia con colistimetato inyectable debe discontinuarse inmediatamente. Ahora bien, si existe una infección que pone en peligro la vida y para la cual no hay alternativas de tratamiento, la terapia puede ser retomada a una dosis menor de acuerdo con la depuración de creatinina. Precauciones en población pediátrica:se ha administrado COLMESDANT®a neonatos, lactantes, niños y adolescentes. El perfil de efectos adversos en estas poblaciones parece ser similar al observado en adultos. Dado que los síntomas de toxicidad no van a ser reportados por pacientes de corta edad, se recomienda un monitoreo estrecho de la función renal. Precauciones en población geriátrica:los estudios clínicos con colistimetato no han incluido una población suficientemente grande de personas con edades por arriba de los 65 años que permitan determinar si tienen una respuesta diferente de la de personas más jóvenes. La evidencia con la que se cuenta sugiere que este no es el caso. En general, la dosificación en personas de avanzada edad deberá ser cuidadosa e iniciar en los rangos bajos del esquema recomendado, tomando en cuenta la mayor frecuencia de disfunción renal, hepática o cardíaca, de comorbilidad y uso de otros medicamentos que se observa en esta población. Dado que los ancianos tienen grados variables de disfunción renal, deberá tenerse precaución con la dosificación y monitorear estrechamente la función renal a lo largo del tratamiento.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Categoría C. No se ha establecido la seguridad de uso del COLMESDANT®en mujeres embarazadas. Recordando que el medicamento cruza parcialmente la barrera placentaria, se recomienda que el medicamento se utilice solamente cuando los beneficios potenciales justifiquen el posible riesgo al feto. Se desconoce si el colistimetato sódico se distribuye en la leche materna; sin embargo, se ha detectado sulfato de colisitina en la leche materna, por lo que se recomienda ejercer precaución al indicar COLMESDANT®en mujeres lactantes.

Reacciones secundarias y adversas: Los efectos adversos reportados con el colistimetato sódico son similares a los reportados con el sulfato de polimixina B. La neurotoxicidad y la neurotoxicidad son los efectos adversos potencialmente más séricos; la probabilidad de que ocurran es mayor cuando el medicamento se administra a dosis superiores a las recomendadas o en pacientes con alteraciones de la función renal. Toxicidad renal:se ha reportado nefrotoxicidad, manifestada por reducción en el gasto urinario, concentraciones séricas elevadas de BUN y creatinina, proteinuria, hematuria y cilindros en la orina en pacientes sometidos a tratamiento con dosis convencionales de COLMESDANT®. Se han reportado casos de necrosis tubular aguda no necesariamente precedida por reducción progresiva de la función renal. La neurotoxicidad es habitualmente reversible al suspender la administración del medicamento; sin embargo, se ha reportado cifras elevadas de azoadas en suero hasta 1 a 2 semanas después de la suspensión del medicamento. La administración de dosis excesivas del medicamento de acuerdo con la función renal puede resultar en mayor deterioro de ésta. Efectos gastrointestinales:se han reportado alteraciones gastrointestinales en pacientes que reciben COLMESDANT®. Dado que la colitis y diarrea asociadas con Clostridium difficile(colitis pseudomembranosa) se ha asociado con el uso de diversos antibióticos de amplio especto, deberá ser considerado como parte del diagnóstico diferencial en un paciente que recibe COLMESDANT®y desarrolla diarrea. Neurotoxicidad:pueden ocurrir alteraciones neurolócias transitorias. Estas incluyen parestesias circumolares, adormecimiento u hormigueo de las extremidades o lengua, mareo, vértigo, ataxia, visión borrosa y dislalia. Estas manifestaciones generalmente aparecen dentro de los primeros cuatro días de tratamiento y desaparecen al suspenderse éste. De aparecer este tipo de efectos, el tratamiento no necesariamente deberá discontinuarse, pero sí deberá vigilarse estrechamente al paciente. En algunas ocasiones, los síntomas mejoran al reducir la dosis del medicamento. Algunos efectos neurotóxicos más severos pueden presentarse, incluyendo confusión, coma, psicosis y convulsiones, particularmente en pacientes que están recibiendo dosis altas o en pacientes con disfunción renal. El bloqueo neuromuscular, que puede resultar en paro respiratorio, puede presentarse en pacientes que reciben COLMESDANT®, particularmente si el medicamento es utilizado en pacientes que sufren de padecimientos neuromusculares, tales como miastenia gravis o en personas que reciben bloqueadores musculares, anestésicos y otros medicamentos que pueden producir o exacerbar un bloqueo neuromuscular (ver Interacciones Medicamentosas y de otro género). La apnea y el bloqueo neuromuscular asociados a la administración de COLMESDANT®se han reportado principalmente en pacientes con disfunción renal previa en los que la dosis del medicamento no se ajustó convenientemente. Otros efectos secundarios:se han reportado prurito generalizado, urticaria, rash y fiebre medicamentosa en pacientes bajo tratamiento con COLMESDANT®. También se han reportado disfonía y dolor en el sito de aplicación IM del medicamento. Aunque no se ha establecido una relación causal definitiva, se han reportado ocasionalmente casos de leucopenia, granulocitopenia y heptotoxicidad en pacientes bajo tratamiento con COLMESDANT®.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Dado que los efectos nefro y neurotóxicos pueden ser aditivos, el uso concurrente o secuencial de COLMESDANT®con otros medicamentos con un perfil de toxicidad similar (aminoglucósidos, anfotericina B, capreomicina, metoxiflurano, polimixina B, vancomicina) debe ser evitado en la medida de lo posible. Los agentes que producen bloqueo neuromuscular (tubocurarina, succinilcolina, decametonio) potencian el efecto bloqueante del colistimetato sódico, por lo que deberán utilizarse con precaución.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se han reportado las siguientes alteraciones de laboratorio: pruebas de función renal: elevación de BUN y creatinina sérica, reducción en la depuración de creatinina, proteinuria y clindruria. Pruebas de función hepática: elevación de transaminasas y fosfatasa alcalina. Hematología: leucopenia, granulocitopenia.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No se han realizado estudios a largo plazo de los efectos carcinogénicos o mutagénicos del colistimetato sódico. No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad o la capacidad reproductiva en ratas a las que se administraron dosis de 9,3 mg/kg/día de colistimetato sódico, equivalentes al 30% de la dosis máxima en humanos, calculadas en mg/m2.

Dosis y vía de administración: El COLMESDANT®es suministrado en ampolletas que contienen colistimetato sódico equivalente a 150 mg de colistina base para ampolleta. Resconstitución y administración:el COLMESDANT®podrá administrarse por vía IM o IV. La ampolleta de 150 mg debe ser reconstituida con 2 ml de agua esterilizada para inyección, USP. La solución resultante proporciona colistimetato sódico en una concentración de 75 mg/ml. Durante la reconstitución, revolver el frasco gentilmente para evitar la formación de espuma. Una vez reconstituido con agua inyectable estéril, el colistimetato sódico deberá ser almacenado en refrigeración (2 a 8°C) y utilizado antes de siete días. Administración intravenosa:la administración intravenosa podrá hacerse mediante bolos intermitentes o infusión continua: a. Administración directa intermitente: inyectar directo en la vena, lentamente, una mitad de la dosis total diaria por un periodo de 3 a 5 minutos, cada 12 horas. b. Infusión continua: a. Inicialmente, se aplicará un bolo directo en la vena por 3 a 5 minutos consistentes en la mitad de la dosis total diaria. b. la mitad restante de la dosis total diaria de colistimetato sódico será diluido con una de las siguientes soluciones: NaCI al 0,9% (solución fisiológica o salina isotónica). Dextrosa al 5,0% con NaCI al 0,9% (Solución mixta). Dextrosa al 5% (solución glucosaza). 5% dextrosa en 0,45 NaCI. 5% dextrosa en 0,225% NaCI. Solución lactada de Ringer. 10% solución de azúcar invertida. c. No hay suficiente información para recomendar el uso del colistimetato sódico estéril USP con alguna solución distinta de las listadas arriba. d. La infusión de la segunda mitad de la dosis total diaria ya diluida deberá iniciarse 1 a 2 horas después del bolo inicial, y mantenerse por las siguientes 22 a 23 horas. e. La elección de la solución intravenosa y el volumen a ser empleado deberá definirse en función de los requisitos hídricos del paciente. f. Cualquier infusión que contenga colistimetrato sódico estéril deberá ser utilizado no más de 24 horas después de haberse preparado. Dosificación:el COLMESDANT®debe administrarse, en pacientes adultos o pediátricos con función renal normal, a una dosis diaria de 2,5 a 5 mg/kg, que podrá administrarse por infusión IV continua (tal y como se describió arriba) o dividida en 2 a 4 dosis, dependiendo de la gravedad de la infección. En individuos obesos, la dosis debe ser basada en el peso corporal ideal. La dosis diaria debe ser ajustada en presencia de alguna disfunción renal. De acuerdo con lo presentado en la tabla 1:

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La sobredosis puede provocar insuficiencia renal, debilidad muscular y apnea. Ver la sección de Interacciones medicamentosas para uso en conjunción con medicamentos curariformes y la sección de Dosis y administración para el uso en insuficiencia renal.

Presentación(es): El COLMESDANT®es suministrado en frascos ámpula que contienen colistimetato sódico estéril USP equivalente a 150 mg de colistina base en forma de una pasta liofilizada que va de blanco a ligeramente amarillo y está disponible en una ampolleta por caja.

Recomendaciones sobre almacenamiento: El polvo sin reconstituir deberá almacenarse a temperatura ambiente a no más de 25°C. La solución reconstituida en el frasco ámpula deberá mantenerse en refrigeración entre 2°-8°C y utilizarse antes de 7 días.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. No se use en el embarazo y la lactancia.

Nombre y domicilio del laboratorio: Importado, acondicionado y distribuido en México por: Específicos Stendhal S. A. de C. V. Escorpión Lote 10, Fraccionamiento Industrial San Isidro Chicoloapan, 56370, Estado de México.

Número de registro del medicamento: 425M 2008 SSA IV.

Clave de IPPA: LEAR-083300CT051288/R 2008