FEMISTRA

Denominación genérica: Anastrozol.

Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta contiene: Anastrozol 1 mg. Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: Tratamiento para el cáncer de mama avanzado en mujeres posmenopáusicas.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética:Después de su administración oral, la absorción de anastrozol es rápida y las concentraciones plasmáticas máximas ocurren típicamente dentro de las primeras dos horas (en condiciones de ayuno). Anastrozol se elimina lentamente con una vida media de eliminación plasmática de 40-50 horas. La ingestión de alimento disminuye ligeramente la velocidad, pero no el grado de absorción. No se espera que el cambio menor en la tasa de absorción tenga un efecto clínicamente significativo sobre la concentración plasmática del estado estable para una dosis diaria de tabletas de anastrozol. Después de siete días se obtiene 90-95% de la concentración plasmática del estado estable de anastrozol en plasma. No existe evidencia de la dependencia en función del tiempo o de la dosis con base en parámetros farmacocinéticos de anastrozol. La farmacocinética de anastrozol es independiente de la edad en mujeres posmenopáusicas. En niños con ginecomastia en la pubertad, anastrazol fue rápidamente absorbido, ampliamente distribuido y eliminado lentamente, con una vida media de 2 días. Los parámetros farmacocinéticos en niños fueron comparables con los de mujeres posmenopáusicas. La depuración de anastrazol fue menor en niñas que en niños y la exposición fue más elevada. Anastrazol en niñas se distribuyó más ampliamente y se eliminó lentamente con una vida media estimada de 0.8 días. La unión a proteínas plasmáticas de anastrozol es de 40%. Anastrozol se metaboliza ampliamente en mujeres posmenopáusicas donde menos de 10% del compuesto original sin cambio se elimina por la orina dentro de las 72 horas siguientes a su administración. El metabolismo de anastrozol se realiza por N-dealquilación, hidroxilación y glucuronización. Los metabolitos son excretados principalmente por la orina. Triazol, el metabolito principal en plasma y orina, no inhibe a la aromatasa. Después de su administración oral, la absorción de anastrozol en voluntarios con cirrosis hepática estable o insuficiencia renal se mantuvo dentro del rango observado en voluntarios sanos. Farmacodinamia:Anastrozol es un potente y altamente selectivo inhibidor de aromatasa no esteroideo. En mujeres posmenopáusicas la producción de estradiol resulta de la conversión de androstenediona a estrona a través del complejo enzimático de la aromatasa en los tejidos periféricos. Estrona es subsecuentemente convertida en estradiol. La reducción de los niveles circulantes de estradiol ha demostrado que produce un efecto benéfico en mujeres con cáncer de mama. En mujeres posmenopáusicas, anastrozol en una dosis diaria de 1 mg produjo una supresión de estradiol mayor a 80% utilizando una prueba altamente sensible. Anastrozol no tiene actividad progestogénica, androgénica o estrogénica. Dosis diarias de hasta 10 mg de anastrozol no tienen ningún efecto sobre la secreción de cortisol o aldosterona con base en determinaciones anteriores y posteriores con pruebas de reto con ACTH. Por lo tanto, no se requiere de suplemento corticoide. Un amplio programa de estudios clínicos fase III mostró que anastrozol es un tratamiento efectivo para el cáncer de mama avanzado en mujeres posmenopáusicas susceptibles de tratamiento endocrino. Pediátricos:Se realizaron 3 estudios clínicos en pacientes pediátricos (2 en niños en pubertad con ginecomastia y 1 pediátrico en niñas con el síndrome McCune Albright). Estudio de ginecomastia:El estudio 0006 fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, en 80 niños púber con ginecomastia de más de 12 meses de duración (edades de 11 a 18 años) tratados con anastrozol 1 mg/día o placebo, diario hasta por 6 meses. Se observó una reducción ≥ 50% en volumen total de la mama, medido mediante ultrasonido, en 38.5% (15/39) del grupo de anastrozol y 31.4% (11/35) en el grupo tratado con placebo (proporción = 1.513, IC 95% 0.496 a 4.844, p = 0.4687). El estudio 0001 fue un estudio abierto, farmacocinético de dosis múltiple con anastrozol 1 mg/día en 36 niños púber con ginecomastia de menos de 12 meses de duración. Una reducción de 50% o más en el volumen total de la mama a los 6 meses, se observó en 55.6% (20/36) de los niños. Estudio del síndrome McCune Albright (SMA): El estudio 0046 fue un estudio exploratorio, abierto, multicéntrico e internacional de anastrozol en 28 niñas (2 a < 10 años de edad) con síndrome McCune-Albright (SMA). No se observaron cambios estadísticamente significativos en la frecuencia de los días de sangrado vaginal durante el tratamiento. De las pacientes con sangrado vaginal en la línea base, 28% experimentó una reducción ≥ 50% en la frecuencia de días de sangrado en el tratamiento; 40% cese sobre un periodo de 6 meses y 12% cese sobre un periodo de 12 meses. No hubo cambios clínicamente significativos en la clasificación Tanner, volumen ovárico medio o volumen uterino medio. No se observó ningún cambio estadísticamente significativo en la velocidad de incremento de la edad del hueso durante el tratamiento, en comparación con la velocidad de la línea base. La velocidad de crecimiento (en cm/año) se redujo significativamente (p < 0.05) a partir del pre-tratamiento de 0 a 12 meses y a partir del pre-tratamiento al segundo semestre (mes 7 a 12). La evaluación total de los EAs en niños menores de 18 años de edad, no generó preocupaciones de seguridad y tolerabilidad.

Contraindicaciones: Anastrozol no debe ser administrado durante el embarazo o la lactancia. Hipersensibilidad conocida a la sustancia activa o a cualquiera de los componentes del producto.

Precauciones generales: Anastrozol no se recomienda para el uso en niños o mujeres pre-menopáusicas ya que la seguridad y eficacia no han sido establecidas en este grupo de pacientes. Anastrozol no ha sido investigado en pacientes con insuficiencia hepática o renal severa. El potencial riesgo/beneficio para tales pacientes debe ser cuidadosamente considerado antes de la administración de anastrozol. Como anastrozol disminuye los niveles de estrógenos circulantes, puede ocasionar una reducción en la densidad mineral ósea teniendo como probable consecuencia un incremento en el riesgo de fracturas. Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria:Es poco factible que anastrozol altere la capacidad para conducir un vehículo u operar maquinaria. Sin embargo, astenia y somnolencia han sido asociadas al uso de anastrozol, por lo que se debe tener precaución al conducir un vehículo u operar maquinaria mientras tales síntomas persistan.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Anastrozol no debe ser administrado durante el embarazo o la lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: A menos que se especifique, las siguientes categorías de frecuencia fueron calculadas a partir del número de eventos adversos reportados en un estudio fase III realizado en 9,366 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama operable tratado durante 5 años y únicamente si se indica, bajo ningún concepto fue tomada de la frecuencia del grupo de tratamiento comparativo o si el investigador consideraba que estaba relacionado a la medicación en estudio.

En un estudio fase III conducido en 9,366 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama operable, en tratamiento durante 5 años, se reportaron eventos cardiovasculares isquémicos con más frecuencia en pacientes tratados con anastrozol en comparación con aquéllos tratados con tamoxifeno, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. La diferencia observada fue principalmente debida a más reportes de angina de pecho y estuvo asociada con un subgrupo de pacientes con enfermedad isquémica cardiaca preexistente.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Los estudios clínicos de interacción con antipirina y cimetidina indican que es poco probable que la coadministración de anastrozol con otros medicamentos produzca interacciones medicamentosas mediadas por el citocromo P-450 que sean clínicamente significativas. La revisión de los aspectos de seguridad en la base de datos clínicos no reveló evidencia de interacciones clínicas significativas en pacientes tratadas con anastrozol quienes también recibieron otros medicamentos comúnmente prescritos. No hubo interacciones clínicamente significativas con bifosfonatos. Medicamentos como tamoxifeno y otros tratamientos que contengan estrógenos no deben ser coadministrados con anastrozol debido a que disminuyen su acción farmacológica.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Con poca frecuencia (≥ 0.1 y < 1%) se ha reportado elevación de c-glutamiltransferasa (c-GT) y de bilirrubina.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Toxicidad aguda:En estudios con roedores la dosis letal mediana de anastrazol fue mayor de 100 mg/kg por V.O. y mayor de 50 mg/kg por vía intraperitoneal. En un estudio de toxicidad aguda en perros por V.O., la mediana de la dosis letal fue mayor de 45 mg/kg. Toxicidad crónica:Se realizaron múltiples estudios de toxicidad en ratas y perros y no se establecieron niveles sin efecto en estos estudios de toxicidad con anastrozol, pero aquellos efectos observados a dosis baja (1 mg/kg/día) y dosis media (perro 3 mg/kg/día; rata 5 mg/kg/día) estuvieron relacionados con las propiedades ya sea farmacológicas o bien inductoras de enzimas de anastrozol y no estuvieron acompañados de cambios tóxicos o degenerativos significativos. Mutagenicidad:Los estudios de toxicología genética con anastrozol muestran que no es mutagénico ni clastogénico. Toxicología reproductiva:La administración oral de anastrozol en ratas y conejas preñadas no produjo efectos teratogénicos con dosis de hasta 1.0 y 0.2 mg/kg/día, respectivamente. Efectos observados (aumento del tamaño de la placenta en ratas y embarazos mal logrados en conejas) estuvieron asociados con la farmacología del producto. La administración oral de anastrozol en ratas hembra produjo una alta incidencia de infertilidad con 1 mg/kg/día así como un incremento en la pérdida de pre-implantación con 0.02 mg/kg/día. Estos efectos estuvieron relacionados con la farmacología del compuesto y fueron revertidos completamente después de un periodo de suspensión del producto de cinco semanas. La supervivencia de las camadas de ratas a las que se les administró anastrozol 0.02 mg/kg/día y más (desde el día 17 de gestación hasta el día 22 posparto) estuvo comprometida. Estos efectos se relacionaron con los efectos farmacológicos del compuesto durante el parto. No hubo efectos adversos en el comportamiento o en la función reproductiva de la primera generación de críos atribuible al tratamiento materno con anastrozol. Carcinogenicidad:Resultados de dos años de estudios sobre oncogenicidad en ratas mostraron un aumento en la incidencia de tumores hepáticos, pólipos uterinos en hembras y adenomas tiroideos en machos solamente a dosis elevadas (25 mg/kg/día). Estos cambios ocurrieron con dosis que representan 100 veces las dosis terapéuticas en humanos y no son considerados clínicamente significativos en pacientes tratados con anastrozol. Resultados de dos años de estudios sobre oncogenicidad en ratones tuvieron como resultado la inducción de tumores benignos ováricos y variaciones en la incidencia de tumores linforreticulares (menos sarcomas histiocíticos en hembras y más muertes como resultado de linfomas). Estos estudios están considerados como efectos específicos en ratones por la inhibición de aromatasa y no son clínicamente significativos en pacientes tratados con anastrozol.

Dosis y vía de administración: Adultos (incluyendo pacientes de edad avanzada): Una tableta de 1 mg al día V.O. Niños:No se recomienda usar en niños, ya que su eficacia no ha sido establecida. Insuficiencia renal:No se recomienda modificar la dosis. Insuficiencia hepática:No se recomienda modificar la dosis.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Existe experiencia clínica limitada en relación con sobredosis de anastrozol. No hay reportes de que algún paciente haya tomado una dosis que exceda los 60 mg. No se ha observado toxicidad ni tampoco se ha visto ningún efecto clínico relevante. Se observó toxicidad aguda en animales con una dosis mayor de 45 mg/kg (equivalente a 2.7 g). Se han realizado estudios clínicos con dosis únicas de hasta 60 mg en voluntarios sanos hombres y hasta 10 mg diarios en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado; ambas dosis resultaron bien toleradas. No se ha establecido una dosis única de anastrozol que produzca síntomas que pongan en peligro la vida. No existe un antídoto específico para la sobredosis y su tratamiento debe ser sintomático. Durante el manejo de una sobredosis debe considerarse la posibilidad de que múltiples agentes hayan sido ingeridos. El vómito puede inducirse si el paciente se encuentra consciente. La diálisis puede ser útil debido a que anastrozol no se une fuertemente a proteínas. Cuidados generales, incluyendo la vigilancia frecuente de los signos vitales y la observación cercana del paciente, son medidas indicadas.

Presentación(es): Cajas con 7, 14, 28 o 56 tabletas.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni en la lactancia. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Literatura exclusiva para médicos.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en India por: Cadila Healthcare Limited. Plot 417, 419, 420. Sarkhej-Bavla National Highway No.8A. Village-Moraiya, Tal - Sanand. 382 210, Dist. Ahmedabad, India. Distribuido en México por: Zydus Pharmaceuticals México, S.A. de C.V. CPA Logistic Center Tlalnepantla, Edificio 1, Bodega 7, Almacén No. 7, San Pedro Barrientos. C. P. 54010, Tlalnepantla, México. Representante Legal e Importador en México: Zydus Pharmaceuticals México, S.A. de C.V. Carretera Picacho Ajusco No. 154, 601-B. Col. Jardines en la Montaña, C. P. 14210, Delegación Tlalpan, D. F., México.

Número de registro del medicamento: 266M2012 SSA IV