ANTHRACORD

Denominación genérica: Epirrubicina

Forma farmacéutica y formulación: Cada frasco ámpula contiene: Clorhidrato de epirubicina 10, 20, 50 y 200 mg Vehículo, c.b.p. 5, 25, 50 y 100 ml.

Indicaciones terapéuticas: Epirubicina está indicado en gran variedad de tumores sólidos y algunas neoplasias hematológicas. Dentro de las neoplasias hematológicas se indica en el tratamiento de la leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, linfoma de Hodgkin y no Hodgkin y en el mieloma múltiple. Además, también se indica contra cáncer de mama avanzado, cáncer de ovario, carcinoma gástrico, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de páncreas.

Farmacocinética y farmacodinamia: La epirubicina es un antibiótico antineoplásico derivado de la antraciclina con propiedades antitumorales contra una gran variedad de neoplasias y leucemias. Es producido por el hongo Streptomyces peucetius, y aunque es clasificado como antibiótico, no se utiliza como agente antimicrobiano. No se conoce por completo el mecanismo exacto de acción de los derivados de las antraciclinas, pero al parecer interfieren con la síntesis de ADN por medio de la unión de la antraciclina con el ADN donde produce ruptura de las cadenas simples y las dobles intercambiando las cromátides hermanas, lo que le confiere propiedades mutagénicas y carcinogénicas. La división del ADN es probablemente consecuencia de la acción de la topoisomerasa II, o bien por la generación de radicales libres. Las antraciclinas reaccionan con la citocromo P-450 reductasa microsomal en presencia de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducido (NADPH) para formar radicales semiquinonas intermedios que a su vez pueden reaccionar con el oxígeno para formar radicales aniónicos superóxidos, los cuales pueden producir radicales hidroxilos y peróxido de amonio que son altamente citotóxicos. La producción de radicales libres es estimulada significativamente por la interacción de las antraciclinas con el hierro. Además, interfieren también en la producción de otros radicales, las reacciones de transferencia de electrones intramoleculares de los intermediarios semiquinona dando como consecuencia la formación de agentes alquilantes potentes. Se cree que existen defensas enzimáticas como la superóxido dismutasa y la catalasa, las cuales juegan un rol citoprotector importante, este efecto citoprotector es incrementado por los antioxidantes exógenos, como el tocoferol ay la quelación del hierro ADR-529 o amifostina, los cuales protegen al corazón de la toxicidad de las antraciclinas.Las antraciclinas pueden también interactuar con las membranas celulares y alterar sus funciones, al parecer estas acciones juegan un rol importante en la actividad antitumoral y en la toxicidad cardiaca de este medicamento. Los derivados de la antraciclina son específicos de la fase S del ciclo celular. Sin embargo, en presencia de bajas concentraciones del medicamento, las células pasan por la fase S y mueren en la fase G2. Cuando se administra la epirubicina por inyección intravenosa se distribuye amplia y extensamente dentro del tejido corporal y exhibe un metabolismo hepático produciéndose el metabolito epirrubicinol (13-hidroxiepirubicina) y cantidades considerables de derivados de glucurónidos.La epirubicina no es absorbida en el aparato gastrointestinal. Dado que el fármaco es muy irritante para los tejidos, ha sido administrada por la vía I.V. Se ha demostrado que la administración intravesical es factible: siguiendo esta vía de administración, el paso de la epirubicina dentro de la circulación sistémica es mínimo. Después de la inyección intravenosa, la epirubicina es rápida y ampliamente distribuida dentro de los compartimientos extravasculares, como es indicado por una vida media de distribución muy rápida y un volumen de distribución en estado estacionario de más de 40 L/kg. A pesar de este amplio volumen de distribución, la epirubicina no cruza la barrera hematoencefálica en cantidades detectables. Se metaboliza principalmente por el hígado, los principales metabolitos que han sido identificados son el epirubicinol (13-OH epirubicina), el cual posee un cierto grado de actividad antitumoral, y los glucurónidos de epirubicina y epirubicinol. Los niveles en plasma del metabolito principal, el epirubicinol, son menores que los de la droga sin cambio. Desde el punto de vista metabólico, la 4-O-glucoribudación distingue la epirubicina de la doxorrubicina, y esto puede tomarse en cuenta para su reducida toxicidad. En pacientes con función hepática y renal normales, los niveles en plasma de la epirubicina después de la administración intravenosa de 60 a 150 mg/m2son seguidos de un patrón de decremento triexponencial, con una fase terminal lenta (T1/2g) de 30 a 40 horas. Estas dosis están dentro de los límites de la linealidad farmacocinética. La vida media terminal del epirubicinol es similar a la de la epirubicina. La depuración en plasma está en el rango de 0.9.a 1.4 L/min. La epirubicina es recuperada en 24 horas en la bilis, en la forma de epirubicina (aproximadamente 19%), epirubicinol y otros metabolitos. En el mismo periodo sólo de 9 a 12% de la dosis es excretada en la orina como la droga sin cambios o metabolitos. A las 72 horas se encuentra 43% en la bilis y aproximadamente 16% en la orina.

Contraindicaciones: No se debe administrar este medicamento en pacientes que han presentado complicaciones de hipersensibilidad a los derivados de la antraciclina. No se administre en pacientes que han desarrollado mielosupresión previamente con el uso de otros agentes antineoplásicos o con radioterapia ni en aquellos que han recibido tratamientos acumulativos completos previos con epirubicina u otra antraciclina, ya que se incrementa el riesgo de cardiotoxicidad. Así también en aquellos pacientes con presencia de infecciones generalizadas, daño severo de la función hepática, arritmias actuales o historia de arritmias previas e insuficiencia miocardial, anterior infarto de miocardio.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No se han realizado estudios bien controlados de este medicamento en mujeres embarazadas, aunque algunos estudios indican que la epirubicina cruza la barrera placentaria. La epirubicina en animales ha demostrado ser teratogénica, embriotóxica. Por lo que se deberá recomendar a las pacientes utilizar métodos anticonceptivos durante el tratamiento, indicados por el médico para evitar el embarazo. En el caso de la lactancia se tienen indicios de que la epirubicina es secretada en la leche materna, por lo tanto las mujeres tratadas con epirubicina deberán ser instruidas para que no den leche materna a sus hijos, ya que podrían provocarle serios problemas al lactante. Por lo anterior se sugiere no administrar este medicamento durante el embarazo ni la lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: Las reacciones adversas son similares a las presentadas con otras antraciclinas, aunque la cardiotoxicidad y la mielotoxicidad suelen ser menos frecuentes que con la doxorrubicina: Cardiotoxicidad:Se manifiesta principalmente por dos entidades: una aguda pero no grave que incluye cambios electrocardiográficos con alteraciones del segmento ST y en la onda T y otra forma crónica, acumulativa y más grave que se manifiesta por insuficiencia cardiaca congestiva y que limita el tratamiento. Estomatitis y esofagitis:Se pueden presentar de 5 a 10 días posteriores al inicio del tratamiento y causar ulceraciones, las cuales se pueden infectar. Mielosupresión:Se caracteriza principalmente por leucopenia y trombocitopenia, aunque por lo general estos trastornos son asintomáticos, se pueden presentar datos de infección y hemorragia. Manifestaciones locales:Si ocurre extravasación, se puede presentar celulitis, vesicación y necrosis. Generalmente se presenta dolor en el sitio de la aplicación. Manifestaciones gastrointestinales:Se ha reportado dolor epigástrico como consecuencia de ulceración gastrointestinal. Manifestaciones renales:Nefropatía por ácido úrico, hiperuricemia que ocurre con mayor frecuencia durante el tratamiento inicial de pacientes con linfoma y leucemias como resultado de una rápida destrucción celular, lo que conduce a una elevación de las concentraciones de ácido úrico. Reacciones alérgicas: En muy pocas ocasiones se puede presentar erupción cutánea, prurito, fiebre, escalofríos y anafilaxia. Otras reacciones:Náuseas y vómitos, los cuales pueden ser severos; diarrea, alopecia que puede ser completa e irreversible y coloración rojiza de la orina que puede persistir por 1 a 2 días.

Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No se cuenta con datos suficientes acerca de cómo epirubicina puede afectar de manera adversa la fertilidad o producir teratogenicidad; sin embargo, en los estudios experimentales se observó un efecto teratógeno y embriotóxico, por lo que es necesario advertir a las mujeres de este riesgo y evitar el embarazo durante el tratamiento. Epirubicina, al igual que otras antraciclinas, puede ser considerada teratogénica y potencialmente carcinogenética.

Interacciones medicamentosas y de otro género: La epirubicina es principalmente utilizada en combinación con otros fármacos citotóxicos y una toxicidad aditiva puede ocurrir especialmente involucrando a la médula ósea, la función hematológica y efectos gastrointestinales. En resumen, el uso concomitante de epirubicina con otros medicamentos antitumorales, las cuales han sido reportadas como potencialmente cardiotóxicas (por ejemplo 5-fluorouracilo, ciclofosfamida, cisplatino, taxanos), así como también el uso de otros compuestos cardioactivos (por ejemplo, bloqueadores de los canales de calcio), requiere un constante monitoreo de la función cardiaca durante el tratamiento. La epirubicina es extensivamente metabolizada por el hígado. Los cambios en la función hepática inducidos por las terapias concomitantes pueden afectar el metabolismo de la epirubicina, la farmacocinética, la eficacia terapéutica y/o la toxicidad. El contacto prolongado con cualquier solución con un pH alcalino deberá ser evitado, ya que esto puede dar como resultado hidrólisis del medicamento. La epirubicina no deberá ser mezclada con heparina debido a incompatibilidad química, lo cual puede degenerar en precipitación cuando se encuentran en ciertas proporciones. Cuando se haya evaluado la opción de que sea utilizado, en combinación con otros agentes antitumorales, no se recomienda que se mezcle con otros fármacos en la misma jeringa.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Puede presentarse hiperuricemia, la cual puede ser consecuencia de la lisis celular. No se han reportado hasta el momento otras alteraciones de pruebas de laboratorio. Durante el tratamiento con epirubicina se pueden observar alteraciones respecto a los valores normales de diversos exámenes de laboratorio, por ejemplo, disminución importante de leucocitos y plaquetas por su acción mielosupresora, alteración en el ECG por su cardiotoxicidad, hiperuricemia.

Precauciones generales: La administración de epirubicina debe ser bajo la supervisión de personal especializado en el manejo de agentes quimioterapéuticos y en la manipulación y eliminación de los antineoplásicos; se han sugerido algunas precauciones que a continuación se indican: utilizar una zona de seguridad biológica como una vitrina, colocarse guantes y si es posible mascarilla desechable. Eliminar cuidadosa y correctamente las agujas, jeringas, viales ampolletas y el medicamento no utilizado. Previo al inicio del tratamiento se recomienda una valoración cardiológica completa. La dosis debe ser ajustada individualmente de acuerdo con la respuesta clínica de cada paciente o a la presencia de toxicidad. A los pacientes que se les administrará epirubicina deberán estar bajo supervisión médica especializada. Es aconsejable administrar el medicamento por medio de una canalización intravenosa de una solución salina de libre flujo para minimizar el riesgo de extravasación y asegurarse de que la vena está llena con solución salina después de la administración del medicamento. La extravasación del medicamento durante la inyección puede dar como resultado severas lesiones tisulares, incluso necrosis. La esclerosis venosa puede resultar de la inyección dentro de pequeños vasos o por repetidas inyecciones dentro de la misma vena.

Dosis y vía de administración: La administración de este medicamento es recomendada generalmente por vía I.V. Administración intravenosa:La dosis es usualmente calculada en base a la superficie corporal del individuo (mg/?m2). La dosis total de epirubicina que va a ser recibida por ciclo puede diferir de acuerdo con su uso dentro de un régimen específico de tratamiento (por ejemplo, administrada como un solo agente o en combinación con otras drogas citotóxicas, y de acuerdo con la aplicación terapéutica [por ejemplo, en los tratamientos de cáncer de mama y pulmón, la epirubicina es utilizada a dosis mayores que las convencionales]). La administración intravenosa de epirubicina debe ser realizada con precaución. Es recomendable administrar la epirubicina por medio de una cateterización intravenosa de libre flujo (cloruro de sodio isotónico o solución de glucosa a 5%) por un periodo de 3 a 5 minutos. Esta técnica es aplicada para minimizar el riesgo de trombosis o extravasación perivenosa, la cual puede degenerar en una severa celulitis, vesicación o necrosis del tejido. Una inyección directa no es recomendable debido al riesgo de extravasación, el cual puede ocurrir aun en presencia de retorno de sangre adecuado por medio de una aspiración con aguja. Dosis convencional:Cuando la epirubicina es utilizada como un solo agente, la dosis recomendada por ciclo en adultos es de 60 a 90/mg/m2de área de superficie corporal. La dosis total por ciclo puede ser administrada como una sola dosis o dividida en 2 a 3 días sucesivos. Bajo condiciones de recuperación normal a partir de toxicidad inducida por la droga (particularmente depresión de la médula ósea y estomatitis), cada ciclo de tratamiento podría ser repetido cada tres semanas. Cáncer de mama:Se ha probado que dosis arriba de 135 mg/m2como un solo agente y 120 mg/m2en combinación cada 3 a 4 semanas son efectivas y bien toleradas en el tratamiento de cáncer de mama. En el tratamiento adyuvante para pacientes de la tercera edad con nódulos linfáticos positivos, son recomendadas las dosis de 100 a 120 mg/m2cada 3 a 4 semanas. Dosis inferiores:(60 a 75 mg/m2para programas de dosis convencionales o de 105 a 1.20 mg/m2para programas de dosis altas) o a intervalos más largos entre los ciclos, son recomendadas para pacientes severamente pretratados, para pacientes de la tercera edad o en la presencia de infiltración neoplásica de la médula ósea. Si la epirubicina es utilizada en combinación con otras drogas citotóxicas con toxicidades potencialmente sobrepuestas, la dosis recomendada por ciclo deberá ser reducida por consiguiente. El daño renal moderado no parece requerir una reducción en la dosis, en vista de la limitada cantidad de epirubicina excretada por esta vía. Sin embargo, dado que la principal vía de eliminación de la epirubicina es el sistema hepatobiliar, la dosificación deberá ser reducida en pacientes con función hepática dañada, para evitar un incremento en la toxicidad promedio.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Las manifestaciones clínicas de la sobredosis con epirubicina se caracterizan por la acentuación de los efectos tóxicos, principalmente mucositis y mielosupresión. El manejo incluye medidas de soporte intrahospitalario, tratamiento sintomático de la mucositis, transfusión de plaquetas, granulocitos y antibioticoterapia profiláctica.

Presentaciones: Caja con un frasco ámpula de solución inyectable con 10 mg/5 ml. Caja con un frasco ámpula de solución inyectable con 20 mg/10 ml. Caja con un frasco ámpula de solución inyectable con 50 mg/25 m. Caja con un frasco ámpula de solución inyectable con 200 mg/100 ml. Para la presentación venta al público y genérico intercambiable.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Protéjase de la luz. Consérvese en refrigeración (2-8°C). No se congele.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Medicamento de alto riesgo. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento debe ser administrado únicamente bajo supervisión de médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. No se use en el embarazo ni en la lactancia. Léase instructivo.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en la India por: Intas Pharmaceuticals Limited Para: Innovare R & D, S. A. de C. V. Distribuido por: ACCORD FARMA, S. A. de C. V.

Número de registro del medicamento: 199M2007, SSA