ACOEXCEL

Denominación genérica: Paclitaxel.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. El frasco ámpula contiene: paclitaxel 30 mg, 100 mg, 150 mg y 300 mg. Excipiente cbp 5 ml, 16,7 ml, 25 ml y 50 ml.

Indicaciones terapéuticas: Paclitaxel está indicado en el tratamiento de carcinoma mamario y ovárico avanzados recurrentes o resistentes al tratamiento con otros fármacos citotóxicos. También está indicado para el tratamiento del carcinoma pulmonar de células no pequeñas.

Farmacocinética y farmacodinamia: Paclitaxel pertenece a la clase de medicamentos conocidos como antimicrotúbulos. Posee la característica de estimular y promover la formación de microtúbulos. Se liga a las subunidades b-tubulina de los microtúbulos impidiendo la despolimerización y actúa en la inhibición de la reorganización normal de la red de los microtúbulos, que es esencial para las funciones celulares y, como consecuencia, el ciclo celular se detiene en la fase G2 y M de la mitosis. El paclitaxel produce formaciones o haces anormales de microtúbulos a lo largo del ciclo celular y además múltiples ésteres de microtúbulos durante la mitosis. La farmacocinética de paclitaxel se ha evaluado sobre una amplia variación de dosis de hasta 300 mg/m² y sobre la base de un programa de infusiones que van de 3 a 24 horas. La depuración de paclitaxel es saturable y disminuye al aumentar la dosis o el tiempo y frecuencia de administración. En pacientes tratados con dosis de 135 y 175 mg/m² de superficie corporal administrados en infusiones de 3 a 24 horas, el promedio de vida media terminal varía de 5 a 17 horas y la eliminación total en el cuerpo varía de 42 a 162 lt/m², indicando una distribución extravascular extensa y/o unión a los tejidos o ambas. Después de 3 horas de infusión de 175 mg/m², el promedio de la vida media terminal se calculó en 9,9 horas, la media de eliminación total en el cuerpo fue de 12,4 lt/h/m². La farmacocinética de paclitaxel ha mostrado no ser lineal; al incrementar la dosis, existe desproporcionadamente un aumento de Cmáxy del área bajo la curva (AUC), acompañado de una disminución de la eliminación total del cuerpo aparentemente relacionada con la dosis. Estos hallazgos son los observados más fácilmente en aquellos pacientes en los que se han alcanzado altas concentraciones plasmáticas de paclitaxel. El proceso de saturación en la distribución y eliminación-metabolismo podría explicarse con estos hallazgos. La variabilidad en la exposición sistémica de paclitaxel, como lo mide el AUC para tratamientos sucesivos, fue mínima, no hubo evidencia de acumulación de paclitaxel en múltiples tiempos de tratamiento. En promedio, de 89 a 98% del medicamento se une a las proteínas séricas. Después de la administración intravenosa, paclitaxel muestra una disminución bifásica de las concentraciones en el plasma. La disminución inicial rápida representa la distribución en el compartimento periférico y su eliminación; esta última fase se debe, en parte, al flujo relativamente lento de paclitaxel al compartimento periférico. Los metabolitos hidroxilados que se han encontrado en la bilis han demostrado ser los metabolitos principales. Aproximadamente 20% de una dosis administrada de paclitaxel en un paciente se recuperó en la bilis como el compuesto principal y sus metabolitos, 24 horas después del tratamiento. El metabolismo hepático y la circulación biliar pueden ser los principales mecanismos para la obtención de paclitaxel. El paclitaxel es metabolizado en el hígado y la excreción biliar es su principal vía de eliminación. Menos de 10% de la dosis administrada es excretada sin cambio en la orina y probablemente no es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con la función renal afectada. Se han comunicado rangos extremadamente amplios para el aclaramiento total del paclitaxel. En estudios de fase I se ha informado de aclaramientos promedio desde 100 hasta 993 ml/minuto/m2sin que los valores de aclaramiento estuviesen correlacionados con la dosis. No obstante que no se han publicado estudios en humanos para evaluar el metabolismo del paclitaxel en pacientes con daño hepático, el paclitaxel deberá administrarse con precaución en estos casos, al igual que en pacientes que reciben fármacos que interfieren en el sistema enzimático del citocromo P450.

Contraindicaciones: No se debe administrar este medicamento en pacientes con historia de reacciones de hipersensibilidad al paclitaxel o a otros fármacos elaborados con aceite de ricino polioxietilado paclitaxel no deberá usarse en pacientes con tumores sólidos con un recuento de neutrófilos inferior a 1.500 células/mm3o en pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado al SIDA con un recuento de neutrófilos inferior a 1.000 células/mm3.

Precauciones generales: La administración de paclitaxel debe ser bajo la supervisión de personal especializado en el manejo de agentes quimioterapéuticos y en la manipulación como en la eliminación de los antineoplásicos; se han sugerido algunas precauciones que a continuación se indican: utilizar una zona de seguridad biológica como una vitrina durante la reconstitución y dilución del medicamento, para uso parenteral, colocarse guantes y si es posible mascarilla desechable. Eliminar cuidadosa y correctamente las agujas, jeringas, viales ampolletas y el medicamento no utilizado. Además, se debe contar con lo necesario para el manejo de posibles reacciones anafilácticas, como es epinefrina, líquidos intravenosos, difenhidramina y corticosteroides para tratar las reacciones de hipersensibilidad graves. Paclitaxel debe ser administrado como una solución diluida. No es recomendable el contacto de paclitaxel sin diluir con los equipos o dispositivos que contienen PVC (cloruro de polivinilo) y que serán utilizados en la preparación de las infusiones. A todos los pacientes se les administrará previamente un corticosteroide difenhidramina y un antagonista de los receptores H2para prevenir las reacciones de hipersensibilidad. Quienes presentan reacciones de hipersensibilidad graves al paclitaxel no deben recibir de nuevo el medicamento. Se ha informado sobre efectos tóxicos en el sistema nervioso central en pacientes pediátricos que reciben dosis altas de paclitaxel en venoclisis durante tres horas. Es posible que ocurra supresión grave de médulas ósea (principalmente neutropenia) con la infección consiguiente. En general, no debe administrarse paclitaxel a enfermos con cuentas de neutrófilos de menos de 1.500/mm3. Se utilizará paclitaxel con cautela en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave y se tendrá cuidado de ajustar la dosis de paclitaxel en enfermos con insuficiencia hepática neutropenia grave o neuropatía periférica.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Hasta el momento no se han realizado estudios bien controlados en mujeres embarazadas. Se recomienda evitar el uso de agentes antineoplásicos, especialmente la quimioterapia de combinación, sobre todo en el primer trimestre del embarazo. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos seguros durante el tratamiento para evitar el embarazo. Aunque se desconoce si el paclitaxel se distribuye en la leche materna, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con paclitaxel. Por lo que no se recomienda el uso y administración de este medicamento durante el embarazo y la lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: La frecuencia y severidad de los eventos adversos, generalmente fueron similares entre los pacientes que recibieron tratamiento con paclitaxel por cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de células no pequeñas del pulmón; sin embargo, los pacientes con sarcoma de Kaposi asociado a SIDA pueden tener más severa y frecuentemente toxicidad hematológica, infecciones y neutropenia febril. Estos pacientes requieren de menor intensidad de dosis y de tratamiento de soporte. Hematológico:la supresión de la médula ósea fue la toxicidad limitante de la dosis de paclitaxel más importante. La neutropenia, la toxicidad hematológica más importante, fue dependiente de la dosis y del esquema utilizado y generalmente fue rápidamente reversible. Entre los pacientes tratados en el estudio fase III de segunda línea en ovario con 3 horas de infusión, la cuenta de neutrófilos disminuyó por abajo de 500 células/mm3en 14% de los pacientes tratados con una dosis de 135mg/m2, comparado con 27% de los pacientes tratados con una dosis de 175 mg/m2(p=0,05). En el mismo estudio, la neutropenia severa ( < 500 células/mm3) fue más frecuente en la infusión de 24 horas que en la de 3 horas; la duración de la infusión tuvo un mayor impacto que la dosis. La neutropenia no pareció incrementarse con la exposición acumulativa y no pareció ser más frecuente o severa en aquellos pacientes tratados previamente con radioterapia. La fiebre fue frecuente (12% de todos los cursos de tratamiento). Los episodios infecciosos ocurrieron en 30% de todos los pacientes y en 9% de todos los cursos de tratamiento; estos episodios fueron fatales en 1% de todos los pacientes e incluyeron sepsis, neumonía y peritonitis. Las infecciones del tracto urinario y respiratorio superior fueron las complicaciones infecciosas más frecuentemente reportadas. Se reportó por lo menos una infección oportunista en 61% de la población inmunosuprimida de pacientes con enfermedad de HIV avanzada y sarcoma de Kaposi relacionado a SIDA de bajo riesgo. En los pacientes que presentan neutropenia severa se recomienda tratamiento de soporte, incluyendo factor estimulante de colonias de granulocitos. Infecciones:en 5% de las administraciones ocurrió neutropenia febril y 30% de todas las administraciones fueron asociados con un episodio de infección. Las infecciones más comunes involucran el sistema respiratorio superior, el sistema urinario y sanguíneo (sepsis). Neurológico:la neuropatía periférica depende de la dosis y por lo general, se manifiesta como ligera parestesia, ha sido reportado que 60% de los pacientes experimentaron el grado I de la toxicidad, 10% el grado II y 2% el grado III en las dosis recomendadas. En dosis altas se reportó neuropatía en 87% de los pacientes. La incidencia de los síntomas severos (grado III) aumentaron de 4 a 10% de los pacientes, cuando se les administraron dosis altas. Sólo ocasionalmente son experimentados síntomas severos neurológicos, en general, en los pacientes que han recibido dosis altas de paclitaxel. Por lo general, los síntomas empeoran cuando el paciente es expuesto al paclitaxel. La suspensión de la terapia de paclitaxel fue requerida en 2% de los pacientes debido a la neurotoxicidad periférica. Los síntomas sensoriales, por lo general, aumentan o se solucionan en un período de algunos meses después de la suspensión del paclitaxel. El efecto de la terapia de paclitaxel en las neuropatías ya existentes resulta de las terapias previas que no fueron determinadas. Existe un reporte de convulsiones en los pacientes que han recibido paclitaxel y que el ataque ocurrió después del tratamiento. Existe un segundo reporte de pacientes con importante daño hepático durante la infusión de paclitaxel. Otros reportes describen la neuropatía motora con resultados, debilidad distal menor y neuropatía autonómica resultando en Ileo paralítico e hipotensión ortostática. Cardiovascular:la hipotensión y la bradicardia asociadas con la infusión de paclitaxel han sido reportadas en 25 y 12% de los pacientes respectivamente, a menudo durante la administración actual del medicamento. Sin embargo, no han ocurrido ambos durante el mismo esquema de la terapia. La mayoría de los sucesos cardíacos fueron asintomáticos y manejados sin tratamiento alguno. Sin embargo, reacciones severas de hipotensibilidad han sido asociadas con las reacciones severas de hipersensibilidad y han requerido de intervención. Se ha reportado que incluyen arritmias taquicardia ventricular asintomática, bigemina, y episodios sincopales y bloqueo atrioventricular. Hepático:han sido reportadas más comúnmente elevación en las enzimas del hígado (bilirrubina 18% de los pacientes) fosfatasa alcalina (23%), aspartato transaminasa (AST (SGOTI) (15%) y alanin transaminasa (ALT (SGPT)) (53%) en los pacientes con función hepática renal basal, los cuales han sido tratados con paclitaxel. Todos los aumentos, excepto el de ALT, dependen de la dosis. La necrosis hepática y la encefalopatía hepática que dan como resultado la muerte, han sido reportado raras veces. Artralgia-mialgia:la artralgia o mialgia se observaron en 55% de los pacientes y estas, por lo general, se manifestaron como un dolor ligero en las articulaciones de los brazos y piernas. Los síntomas por lo general son de corta duración y aparecen 2 o 3 días después del tratamiento y desaparecen en un plazo de pocos días. Estos efectos dependen claramente de la dosis y parece ser que las incidencias más altas son en los pacientes que han sido tratados concurrentemente con filgrastim (factor de estimulación de colonias granulocitica, G-GSP). Gastrointestinal:los más comunes son náuseas-vómito (53% de los pacientes), diarrea (26%) y mucositis (26%). Se ha reportado perforación intestinal en varios pacientes que han recibido paclitaxel. La perforación intestinal debe ser excluida en los pacientes que han recibido paclitaxel y que presentan dolor abdominal.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Cisplatino:la administración de cisplatino antes del tratamiento de pacliltaxel conduce a una mayor mielosupresión de la que ha sido vista cuando se administra paclitaxel antes de cisplatino. En pacientes que han recibido cisplatino antes de paclitaxel, existe alrededor de un 33% de disminución en la eliminación del paclitaxel. Ketoconazol:como el ketoconazol puede inhibir el metabolismo del paclitaxel en los pacientes que han recibido paclitaxel y ketoconazol, éstos deben de ser monitoreados de cerca o la combinación de estos medicamentos debe de ser evitada. Medicamentos metabolizados en el hígado:debe de tenerse precaución con los medicamentos que son metabolizados en el hígado (por ejemplo la eritromicina) ya que dichos medicamentos pueden inhibir el metabolismo del paclitaxel.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: En algunos pacientes, se pueden elevar los niveles de bilirrubinas, de fosfatasa alcalina y de la ASAT (TGO). En algunas ocasiones se ha reportado elevaciones en concentraciones de suero para triglicéridos. La biometría hemática se altera al modificarse las cifras de neutrófilos y plaquetas. La supresión de la médula ósea es la mayor toxicidad del paclitaxel y es dosis-dependiente y limitante. La toxicidad hematológica más importante es la neutropenia, que es dosis-dependiente y esquema-dependiente y es, en general, rápidamente reversible. Se presenta en promedio a los 11 días. Paclitaxel no debería ser administrado a pacientes con recuento basal de neutrófilos de menos de 1.500 células/mm3. Durante el tratamiento con paclitaxel, deberá instituirse un frecuente monitoreo del recuento hematológico. Las pacientes no deben ser tratadas con ciclos subsecuentes de paclitaxel, hasta que los neutrófilos recuperen un nivel >1.500 células/mm3y un nivel de plaquetas >100.000 células/mm3.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No han sido revisados los estudios del potencial de carcinogenicidad con el paclitaxel; sin embargo, medicamentos parecidos al paclitaxel son carcinogénicos. Estudios in vitro(anormalidades de los cromosomas en los linfocitos humanos) y in vivo(pruebas micronucleares realizadas en ratones) en mamíferos han demostrado que el paclitaxel es mutagénico. Cuando se probaron las pruebas de Ames para el paclitaxel, estas no produjeron mutagenicidad. Seguida del tratamiento con paclitaxel por vía intravenosa en una dosis de 1 mg/kg (6 mg/m2), las ratas mostraron disminución en la fertilidad y toxicidad en los fetos. Administrado el paclitaxel por vía intravenosa a los ratones durante la organogénesis en dosis de 3 mg/kg (33 mg/m2), este fue tóxico en ambos, en las madres y fetos.

Dosis y vía de administración: Vía de administración: infusión intravenosa; este medicamento debe ser diluido antes de su administración. Diluyente recomendado: solución de glucosa al 5% o solucion de cloruro de sodio al 0,9% Al igual que con otros medicamentos oncológicos potencialmente tóxicos, se debe tener cuidado en el manejo y preparación de las soluciones, en este caso paclitaxel, preparadas para infusión. Se recomienda usar guantes. Si el medicamento entra en contacto con la piel, lavar inmediata y abundantemente con jabón y agua. Si paclitaxel entra en contacto con las mucosas, lavar abundantemente con agua. Al inhalarse, se ha reportado disnea, dolor torácico, urencia ocular, dolor de garganta y náusea. En vista de que existe la posibilidad de extravasación, es aconsejable monitorizar cuidadosamente el sitio de la infusión por posibles infiltraciones durante la administración del medicamento. No es recomendable el contacto de paclitaxel sin diluir con los equipos o dispositivos que contienen PVC (cloruro de polivinilo) y que serán utilizados en la preparación de las infusiones. Los productos farmacéuticos parenterales se deben inspeccionar visualmente para detectar materia particulada y decoloración antes de su administración, siempre y cuando la solución y el contenedor lo permitan. Inspeccionar el contenido del vial para detectar materia particulada, y repetir la inspección al tomar el producto del vial con la jeringa. Para reducir el riesgo de severas reacciones de hipersensibilidad, todos los pacientes deben ser premedicados antes de administrarles este medicamento Dicha premedicación puede consistir en 20 mg de dexametasona por vía oral (o su equivalente) aproximadamente 12 y 6 horas antes, difenhidramina (50 mg) o clorfenamina (10 mg) IV, 30 a 60 minutos antes de cimetidina (300 mg) o ranitidina (50 mg) IV, 30 a 60 minutos antes de administar el medicamento. Carcinoma metastásico de ovario: esquema monofarmaco:en pacientes tratados previamente con quimioterapia, el régimen recomendado es de 175 mg/m2, administrado intravenoso en 3 horas cada 3 semanas. Carcinoma mamario:esquema monofarmaco, como primera línea de tratamiento después de recaída dentro de los primeros 6 meses después de un tratamiento adyuvante: 175 mg/m2, administrado intravenoso en 3 horas cada 3 semanas. Esquema monofármaco, como segunda línea de tratamiento después de falla terapéutica a esquema de combinación para enfermedad metastásica: 175 mg/m2, administrado intravenoso en 3 horas cada 3 semanas. Carcinoma pulmonar de celulas no pequeñas:esquema monofármaco puede ser administrado intravenoso a dosis de 135 mg/m2en 24 horas, seguido de un compuesto de platino, cada 3 semanas. Sarcoma de Kaposi asociado a SIDA: esquema en segunda línea de tratamiento:135 mg/m2, administrado intravenoso en 3 horas cada 3 semanas o 100 mg/m2, administrado intravenoso en 3 horas con un intervalo de 2 semanas entre cursos terapéuticos (intensidad de dosis de 45 a 50 mg/m2/semana). Sobre la base de la inmunosupresión observada en pacientes con enfermedad VIH avanzada, se recomiendan las siguientes modificaciones en estos enfermos: la dosis de dexametasona, como uno de los tres medicamentos de la premedicación, debe ser reducida a 10 mg por vía oral. El tratamiento con paclitaxel sólo deberá iniciarse o repetirse si la cuenta de neutrófilos es de por lo menos de 1.000 células/mm3. Administración:precauciones en la preparación y administración:paclitaxel es un medicamento citotóxico contra el cáncer y, como con otros medicamentos con alto potencial citotóxico, se debe observar precaución en el manejo. Deben de ser observados los procedimientos para un adecuado manejo y disposición de los medicamentos anticancerosos, que se han indicado al inicio de este numeral. Paclitaxel debe ser administrado a través de un filtro en línea de membrana porosa no mayor de 0,22 m, con el cual no se notó pérdida significativa de la potencia después de su administración. La utilización de equipos con filtros que incorporan tubería de entrada y salida corta, recubierta de PVC, no ha resultado en una extracción significativa del plastificante DEHP. Preparación para administración intravenosa:paclitaxel debe diluirse para obtener una concentración final de 0,3 a 1,2 mg/ml antes de su infusión por venoclisis. Se debe utilizar como diluyente solución de cloruro de sodio al 0,9% o solución de glucosa al 5%. La solución de paclitaxel debe ser diluida y almacenada en frascos de vidrio, polipropileno o en bolsas de plástico (polipropileno, poliolefin) y administrarse a través de una venoclisis de polietileno. Pues se corre el riesgo de que si se usan equipos de PVC, con paclitaxel, el paciente se exponga al desprendimiento del plastificante DEHP (Di-[2-etilexil] ftalato) cuando se usa o es extraído de este tipo de sets. En raras ocasiones, se ha reportado precipitación con infusiones de mayor duración a las de 3 horas recomendadas. La vibración, el sacudir o la agitación excesiva pueden inducir precipitación, por lo que deberán evitarse. El equipo de venoclisis deberá purgarse con una solución compatible antes de utilizarse.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No hay un antídoto conocido para la sobredosificación de paclitaxel. Las principales complicaciones que en forma primaria pudieran anticiparse con la sobredosis consistirían en supresión de la médula ósea, neurotoxicidad periférica y mucositis. La sobredosificación en pacientes pediátricos, puede estar relacionada con toxicidad aguda por alcohol.

Presentación(es): Caja con 1, 5 y 10 frascos ámpula con 30 mg, venta público y genérico intercambiable. Caja con 1, 5 y 10 frascos ámpula con100 mg, venta público y genérico intercambiable. Caja con 1, 5 y 10 frascos ámpula con 300 mg, venta público y genérico intercambiable.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C en un lugar seco, en su empaque original, sin diluir el medicamento. Protéjase de la luz. Si los frascos ámpula sin abrir de paclitaxel, son refrigerados de 2°C a 8°C, se pueden formar pequeños depósitos que una vez alcanzada la temperatura ambiente, se disolverán nuevamente con una pequeña o ninguna agitación. La calidad del producto no se verá afectada. Si la solución continúa turbia o se nota la presencia de un precipitado insoluble, el frasco ámpula deberá ser desechado. El congelamiento no afecta adversamente al producto. Las soluciones una vez diluidas no deben ser refrigeradas.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. Este medicamento debe ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplasica. No se use en el embarazo ni en la lactancia. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Medicamentos de alto riesgo.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en la India por: Intas Pharmaceutical Limited. Plot N° 457,458, Sarkhej-Bavla, Highway. Matoda - 382210 Gujarat India. Para: Innovare R & D, S.A. de C.V. Calle 2 # 13 Col. San Pedro de los Pinos. México,D.F., C.P. 03800. Distribuido por Av. Oriente 171, No. 296, local 4, Col Ampliación San Juan de Aragón, México, D.F., C.P. 07470.

Número de registro del medicamento: 155M2008 SSA.

Clave de IPPA: FEAR-07330060101676/R2008