OFOXEL

Denominación genérica: Paclitaxel.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. Cada frasco ámpula contiene: Paclitaxel 30 mg y 300 mg. Vehículo cbp 5 ml y 50 ml.

Indicaciones terapéuticas: OFOXEL®es un medicamento con acción antitumoral que está indicado en el tratamiento de carcinoma mamario, pulmonar de células no pequeñas y ovárico avanzados, recurrentes o refractarios al tratamiento convencional.

Farmacocinética y farmacodinamia: Paclitaxel, posee la característica de estimular y promover la formación de microtúbulos. Se liga a las sub-unidades b-tubulina de los microtúbulos impidiendo la despolimerización y actúa en la inhibición de la reorganización normal de la red de los microtúbulos, que es esencial para las funciones celulares y como consecuencia el ciclo celular se detiene, en la fase G2y M de la mitosis. El paclitaxel, produce formaciones o haces anormales de microtúbulos a lo largo del ciclo celular y además de múltiples ésteres de microtúbulos durante la mitosis. La farmacocinética de paclitaxel se ha evaluado sobre una amplia variación de dosis de hasta 300 mg/m² y sobre la base de un programa de infusiones que van de 3 a 24 horas. La depuración de paclitaxel es saturable y disminuye al aumentar la dosis o el tiempo y frecuencia de administración. En pacientes tratados con dosis de 135 y 175 mg/m² de superficie corporal administrados en infusiones de 3 a 24 horas, el promedio de vida media terminal varía de 5 a 17 horas y la eliminación total en el cuerpo varía de 42 a 162 L/m², indicando una distribución extravascular extensa y/o unión a los tejidos o ambas. Después de 3 horas de infusión de 175 mg/m², el promedio de la vida media terminal se calculó en 9.9 horas, la media de eliminación total en el cuerpo fue de 12.4 L/h/m². La farmacocinética de paclitaxel ha mostrado no ser lineal, al incrementar la dosis, existe desproporcionadamente un aumento de Cmáx. y del área bajo la curva (AUC), acompañado de una disminución de la eliminación total del cuerpo aparentemente relacionada a la dosis. Estos hallazgos son los observados más fácilmente en aquellos pacientes en los que se han alcanzado altas concentraciones plasmáticas de paclitaxel. El proceso de saturación en la distribución y eliminación/metabolismo podría explicarse con estos hallazgos. La variabilidad en la exposición sistémica de paclitaxel, como lo mide el AUC para tratamientos sucesivos fue mínima, no hubo evidencia de acumulación de paclitaxel en múltiples tiempos de tratamiento. En promedio, del 89 al 98% del medicamento se une a las proteínas séricas. En presencia de los siguientes medicamentos; cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina, no afecta la unión de paclitaxel a las proteínas plasmáticas. Después de la administración intravenosa, paclitaxel muestra una disminución bifásica de las concentraciones en el plasma. La disminución inicial rápida, representa la distribución en el compartimento periférico y su eliminación, ésta última fase se debe en parte, al flujo relativamente lento de paclitaxel al compartimento periférico. Los metabolitos hidroxilados, que se han encontrado en la bilis han demostrado ser los metabolitos principales. Aproximadamente el 20% de una dosis administrada de paclitaxel en un paciente se recuperó en la bilis como el compuesto principal y sus metabolitos 24 horas después del tratamiento. El metabolismo hepático y la circulación biliar pueden ser los principales mecanismos para la obtención de paclitaxel. El metabolismo de Paclitaxel se lleva acabo principalmente a nivel hepático, mediado por el citocromo P450 (y sus enzimas CYP3A y CYP2C) y menos del 10% de una dosis se excreta sin cambios por orina. Los valores medios para una recuperación urinaria acumulativa de paclitaxel intacto varían de 1.3 a 12.6% de la dosis, esto indica una eliminación extensa no renal.

Contraindicaciones: OFOXEL®está contraindicado administrarse, en aquellos pacientes que presenten historia de alguna reacción de hipersensibilidad severa al paclitaxel o al aceite de ricino (castor).

Precauciones generales: Se recomienda el uso de paclitaxel a dosis de 50 al 75% en caso de haber metástasis en hígado mayores de 2 cm. de diámetro o en sujetos con bilirrubinas sérica anormal, puesto que a dosis de 35 mg/m2/día por 96 horas, estas metástasis disminuyeron la eliminación de paclitaxel e hicieron que se acumularan niveles de este en plasma y los pacientes presentaran una mayor mielosupresión. No se deberá administrar a pacientes con neutropenia inicial (menor a 1,500 células por mm³).

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No se han realizado estudios bien controlados en mujeres embarazadas. Se recomienda evitar el uso de agentes antineoplásicos, especialmente la quimioterapia de combinación, sobre todo en el primer trimestre del embarazo. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos seguros durante el tratamiento para evitar el embarazo. Aunque se desconoce si el paclitaxel se distribuye en la leche materna, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con paclitaxel debido a la posibilidad de ocasionar efectos adversos (mutagénesis carcinogénesis), en el recién nacido. No se administre durante el embarazo y la lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: Trastornos Hematológicos: Depresión de la médula ósea, la cual es dosis dependiente y se manifiesta por trombocitopenia, leucopenia y neutropenia. El recuento más bajo de leucocitos ocurre el día 21 y la recuperación aparece hacia el día 30. El paclitaxel ejerce su efecto tóxico primario sobre la medula ósea, que limita la dosis, su principal efecto adverso es la neutropenia (recuento de neutrófilos menor a 500 células por mm³), que rara vez persiste por más de 7 días. El punto ínfimo del recuento de neutrófilos ocurre el día 11 después de iniciado el tratamiento y por lo general es rápidamente reversible con una recuperación dentro de 15 a 21 días. Si se utiliza con G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos) los pacientes toleran sin problemas dosis de incluso 250 mg/m² en 24 horas. La depresión hematológica ocurre con mayor frecuencia en pacientes con deterioro de la función renal y en pacientes en edad avanzada. Aunque estos trastornos pueden ser reversibles, se pueden presentar complicaciones hemorrágicas e infecciosas. Las siguientes reacciones se han reportado con el uso de Paclitaxel: Durante lapsos de goteo intravenoso de 3-24 horas, muchos pacientes sufren bradicardia asintomática y episodios ocasionales de taquicardia ventricular silenciosa que muestra resolución espontánea. Ante la administración de altas dosis la neuropatía periférica (palmar-plantar), puede ser incapacitante sobre todo en pacientes con neuropatía diabética o alcohólica subyacente. La aparición de efectos secundarios suelen ser severos y en algunos casos fatales e involucran principalmente a la médula ósea y al tracto gastrointestinal. La infusión intravenosa lenta puede reducir la toxicidad hematológica pero no así la toxicidad gastrointestinal. Se puede presentar con el uso de paclitaxel: diarrea severa, esofagofaringitis, sangrado de tubo digestivo, estomatitis, leucopenia, trombocitopenia, hemorragia en otros sitios y vómitos incontrolables, siendo necesaria la interrupción del medicamento. Además se han reportado náuseas, vómitos, anemia, neurotoxicidad central manifestada principalmente por ataxia cerebral, isquemia del miocardio, erupción cutánea, prurito, alopecia y el síndrome de eritrodistesia palmar-plantar. Aunque algunas de estas manifestaciones pueden remitir al interrumpir el tratamiento, la mayoría de ellas son inevitables y sirven como parámetro para titular las dosis subsecuentes del medicamento.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Se ha investigado el efecto de la pre-medicación con cimetidina en el metabolismo de paclitaxel, la depuración de paclitaxel no se vio afectada con el pre-tratamiento con este medicamento. Datos preliminares de experimentación animal en ex vivoindican que el metabolismo de paclitaxel puede ser inhibido por el ketoconazol. Asimismo reportes preliminares sugieren que los niveles plasmáticos de doxorrubicina (y su metabolito activo doxirrubicinol) puede incrementarse cuando Paclitaxel y Doxorrubicina son usados en combinación utilizando doxorrubicina antes de paclitaxel y se debe tener precaución pues en estudios realizados ocasiona mayor toxicidad y menor efecto terapéutico in vitro que la secuencia contraria. No se han precisado los planes de uso óptimo de Paclitaxel con Cisplatino, aunque la secuencia de Cisplatino antes de Paclitaxel en estudios realizados, reportan que produce mayor toxicidad, que la secuencia contraria.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: En algunos pacientes se pueden elevar los niveles de las bilirrubinas y transaminasas (TGO y TGP) y fosfatasa alcalina, con el uso de Ofoxel®.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No se han realizado estudios bien controlados en humanos sobre el posible efecto de carcinogénesis, aunque en ratas, el paclitaxel ha demostrado, tanto en estudios in vivocomo in vitroser mutagénico, embriotóxico y teratogénico. Cuando se utiliza quimioterapia combinada se ha presentado insuficiencia gonadal, dando como resultado anovulación y azoospermia interfiriendo con la fertilidad, pero no se ha asociado este efecto en especial a algún agente individual.

Dosis y vía de administración: La vía de administración del paclitaxel es por infusión intravenosa continua y se recomienda que los pacientes que reciben paclitaxel estén en observación continua por los siguientes 30 minutos de la infusión y a intervalos frecuentes después de la infusión. *Dosis Recomendadas para Adultos: Cáncer de mama, Carcinoma de ovario y Carcinoma de pulmón de células no pequeñas.-175 mg por m² de superficie corporal total por infusión intravenosa continua administrada en 3 a 24 horas administrado cada 21 días. Preparación de la solución: Diluya el concentrado de paclitaxel previo a su administración en solución de cloruro de sodio al 0.9%, en solución glucosada al 5% o en solución de Hartmann con glucosa al 5% para obtener una concentración de paclitaxel de 0.3 a 1.2 mg/ml, paclitaxel deberá ser administrado únicamente atraves de un filtro no mayor de 0.22 micras. La solución de paclitaxel debe ser diluida y almacenada en frascos de vidrio, polipropileno o en bolsas de plástico (polipropileno, poliolefin) y administrarse a través de una venoclisis de polietileno. Pues se corre el riesgo de que si se usan equipos de PVC con paclitaxel, el paciente se exponga al desprendimiento del plastificante DEHP (Di-[2-etilexil] ftalato) cuando se usa o es extraído de este tipo de sets. Nota: Para prevenir las reacciones severas de hipersensibilidad, todos los pacientes deben premedicarse con Corticosteroides (dexametasona 20 mg oral ó I.V. aprox. 12 y 6 horas antes), difenhidramina (50 mg I.V. 30 a 60 minutos antes) o sus equivalentes. Agentes contra receptores H2: Cimetidina, (300 mg I.V. 30-60 minutos antes), Ranitidina (50 mg I.V. 30 a 60 minutos antes) Famotidina (20 mg I.V. 30-60 antes). Las siguientes precauciones son recomendables para la preparación de paclitaxel o cualquier otro medicamento oncológico: Uso de guantes y mascarillas desechables. Se recomienda utilizar una cabina de contención biológica durante la reconstitución y dilución de los medicamentos antineoplásicos. Uso de un área adecuada, utilizar una técnica correcta con personal capacitado en el manejo y preparación de quimioterapia antineoplásica durante la transferencia del contenido de los frascos para evitar la contaminación del medicamento. La disposición correcta y cautelosa de jeringas, agujas, frascos, frascos ámpula y del medicamento no utilizado en contenedores para residuos peligrosos.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Las principales manifestaciones clínicas de sobredosis o de ingesta accidental del paclitaxel están con relación al grado de depresión de la médula ósea, de la hepatotoxicidad y de la nefrotoxicidad. Se han reportado alteraciones de los perfiles renales, hepáticos y hematológicos cuando se utiliza el paclitaxel a dosis altas. Además, se ha reportado pérdida de la visión en raras ocasiones al utilizar el paclitaxel a dosis mayores de las recomendadas. Generalmente, estos efectos son reversibles cuando se suspende el tratamiento. No hay antídoto conocido para el manejo de sobredosis del paclitaxel. El manejo incluye medidas de soporte intrahospitalarias sobre todo los perfiles hematológico, renal y hepático.

Presentación(es): Caja con 1 frasco ámpula con 30 mg/5 ml (6 mg/ml). Caja con 1 frasco ámpula con 300 mg/50 ml (6 mg/ml). Caja con 1 frasco ámpula con 300 mg/50 ml (6 mg/ml) y equipo para venoclisis libre de polivinilcloruro (PVC) y filtro con membrana no mayor de 0.22 equipo original Infusomat ®Reg. No. 0610C97 SSA. Caja con 1 frasco ámpula con 300 mg/50 ml (6 mg/ml) y equipo para venoclisis libre de polivinilcloruro (PVC) y filtro con membrana no mayor de 0.22 equipo original Flebotek ®Reg. No. 0988C2006 SSA

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C. Protéjase de la luz dentro de su empaque. Una vez diluida la solución, adminístrese de inmediato y deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos o si el cierre ha sido violado. Leyendas de protección: Medicamento de alto riesgo. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Este medicamento debe ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología con experiencia en quimioterapia antineoplásica. No se use en el embarazo y la lactancia. Léase instructivo anexo. Equipo para venoclisis Flebotek®libre de PVC, Reg. No. 0988C2006 SSA.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Laboratorios PiSA, S.A. de C.V. Miguel Angel de Quevedo No. 555. Col. Romero de Terreros, C.P. 04310, Deleg. Coyoacán. México, D.F.

Número de registro del medicamento: 322M2000 SSA

Clave de IPPA: FEAR-07330022790002/RM 2007.