LINICETIL

Denominación genérica: Tigeciclina.

Forma farmacéutica y formulación: Solución Inyectable. El frasco ámpula con liofilizado contiene: Tigeciclina 50 mg. Excipientes cs.

Indicaciones terapéuticas: Antimicrobiano. La tigeciclina está indicada para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos: Infecciones de la piel y tejidos blandos complicadas. Infecciones intraabdominales complicadas. Neumonía adquirida en la comunidad. La tigeciclina no está indicada para el tratamiento de infecciones del pie diabético.

Farmacocinética y farmacodinamia: Absorción:La tigeciclina se administra vía intravenosa y por lo tanto tiene una biodisponibilidad del 100%. Distribución:En estudios in vitro, la unión a las proteínas plasmáticas fue de 71% a 89% para la tigeciclina cuando las concentraciones estuvieron entre 0.1 y 1 microgramo/mililitro. Tejidos y fluidos: Hueso: Después de una sola dosis de 100 miligramos, las concentraciones de tigeciclina fueron 0.35 veces más bajas en el hueso que en el suero. Colon: Después de una sola dosis de 100 miligramos, las concentraciones de tigeciclina fueron 2.1 veces más altas en el colon que en el suero. Vesícula biliar: Después de una sola dosis de 100 miligramos, las concentraciones de tigeciclina fueron 38 veces más altas en la vesícula que en el suero. Pulmón: Después de una sola dosis de 100 miligramos, las concentraciones de tigeciclina fueron 8.6 veces más altas en el pulmón que en el suero. Liquido sinovial: Después de una sola dosis de 100 miligramos, las concentraciones de tigeciclina fueron 0.58 veces más bajas en el líquido sinovial que en el suero. Cinética de Distribución:El volumen de distribución de tigeciclina en estado de equilibrio tuvo una variación de 7 a 9 litros/kilogramo (Intravenoso). Metabolismo:La tigeciclina no se metaboliza. Metabolitos: Glucurónido (menos del 10% de la dosis administrada). N-acetil tigeciclina (menos del 10% de la dosis administrada). Epímero de tigeciclina (menos del 10% de la dosis administrada). Niveles de concentración del fármaco:Concentración máxima vía intravenosa, 0.63 a 1.45 mcg/mL. Después de la administración de una dosis única de tigeciclina (100 miligramos), la media de la concentración plasmática máxima fue de 1.45 microgramos/mililitro (mcg/mL) después de una infusión de 30 minutos y de 0.9 mcg/mL después de una infusión de 60 minutos. Tras la administración de múltiples dosis de tigeciclina (100 mg inicialmente, seguidas de 50 mg cada 12 horas), la media de la concentración plasmática máxima fue de 0.87 mcg/mL para las infusiones en 30 minutos y de 0.63 mcg/mL para las infusiones en 60 minutos. Área bajo la curva:Vía intravenosa, 4.7 mcg x h/mL. La media del área bajo la curva (AUC) de 0 a 24 horas fue de 4.7 microgramos x hora/mililitro después de la administración de dosis múltiples de tigeciclina vía intravenosa (100 miligramos inicialmente, seguidos de 50 mg cada 12 horas). Eliminación: Renal: Aproximadamente el 33% de la tigeciclina se elimina a través de los riñones; un 22% de la dosis total se excreta como tigeciclina inalterada. Bilis: Aproximadamente el 59% de la tigeciclina se elimina por excreción biliar/fecal. Vida media de eliminación:La vida media fue de 42.4 horas después de la administración de múltiples dosis de tigeciclina 100 mg inicialmente, seguido de 50 mg cada 12 horas vía intravenosa. Mecanismo de acción:La tigeciclina, es un derivado de la minociclina, una glicilciclina bacteriostática. La tigeciclina como las tetraciclinas, interfiere con la síntesis bacteriana. Usualmente, los aminoácidos son activados y unidos al ARN-t (ARN de transferencia). El RNA-t aminoacil resultante migra hacia los ribosomas bacterianos para la síntesis de proteínas. La tigeciclina se une a las subunidades 30s de los ribosomas e inhibe la unión de las moléculas RNA-t aminoacil en el sitio A de los ribosomas. Esto impide la incorporación de residuos de aminoácidos a cadenas peptídicas en elongación. Acción antimicrobiana: La tigeciclina tiene actividad frente a una amplia gama de bacterias gram-positivas y gram-negativas, incluidos los microorganismos resistentes a las tetraciclinas, y algunos microorganismos anaerobios. La tigeciclina ha demostrado actividad in vitro y en infecciones clínicas por Staphylococcus aureus, sensible o resistente a la meticilina, Enterococcus faecalissensible a la vancomicina, y frente a algunos estreptococos. Entre los microorganismos gram-negativos sensibles se incluyen Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coliy algunos Klebsiella spp. Tigeciclina también es activa frente a algunas bacterias anaerobias como Bacteroides fragilisy otros Bacteroides spp, Clostridium perfringensy Peptostreptococcus micros. Patrones de resistencia:La eficacia de la tigeciclina no se afecta por la protección y eflujo ribosomal, dos grandes mecanismos de resistencia a tetraciclina. La tigeciclina no ha mostrado tener resistencia cruzada con otros antibióticos. Otros mecanismos de resistencia tales como beta-lactamasas, modificaciones del sitio objetivo, bombas de eflujo de macrólidos, o cambios del objetivo enzimático no afectan a la tigeciclina.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la tigeciclina. Menores de 18 años de edad.

Precauciones generales: Se deberá tener precaución cuando se considere la monoterapia con tigeciclina en pacientes con infecciones intraabdominales complicadas, secundarias a una perforación intestinal clínicamente aparente. Se han reportado reacciones de anafilaxia/anafilactoides. Se ha reportado insuficiencia hepática y disfunción hepática significativa. Deterioro hepático, grave (Child-Pugh C); se requiere reducción de la dosis; se recomienda monitoreo. Hipersensibilidad a antibióticos de la clase de las tetraciclinas. Los antibióticos de la clase glicilciclina son similares estructuralmente a los antibióticos de la clase tetraciclina y pueden tener efectos adversos similares. Tales efectos podrían incluir: fotosensibilidad, pseudotumor cerebral, pancreatitis y acción antianabólica (que ha llevado a un BUN incrementado, azoemia, acidosis, e hiperfosfatemia). No se ha establecido la seguridad y eficacia de tigeciclina en pacientes con neumonía adquirida hospitalariamente. Aumento del riesgo de mortalidad, en comparación con antibióticos similares, particularmente en la neumonía asociada a ventilación mecánica (uso no aprobado); causalidad incierta; alternativa recomendada para infecciones graves. Puede ocurrir sobrecrecimiento de microorganismos no susceptibles (por ejemplo: hongos), incluyendo sobreinfecciones. Se ha reportado pancreatitis aguda, (incluyendo casos fatales); considerar la interrupción del tratamiento si se sospecha de pancreatitis. Desarrollo dental (última mitad del embarazo, infantes, y niños); puede ocurrir la decoloración permanente de los dientes; evitar su uso a menos que no exista otra alternativa eficaz. La tigeciclina puede causar mareo, que puede alterar la capacidad para manejar y/u operar maquinaria. Se ha reportado colitis pseudomembranosa con el uso de tigeciclina, que puede variar en severidad. Es importante considerar este diagnostico en pacientes que presenten diarrea posterior a su administración.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: Hay evidencia positiva de riesgo fetal humano, pero los beneficios de su uso en mujeres embarazadas pueden ser aceptables a pesar del riesgo (por ejemplo: si el fármaco es necesario en una situación peligrosa para la vida o para una enfermedad grave en la que fármacos más seguros no se pueden utilizar o son ineficaces). La tigeciclina puede causar daño fetal cuando se administra durante el embarazo. Si la paciente se embarazó durante el tratamiento con tigeciclina, informe a la paciente de los riesgos potenciales para el feto. Debido a la falta de información sobre seguridad en humanos, la tigeciclina deberá utilizarse en mujeres embarazadas solo si los beneficios potenciales superan los riesgos potenciales para el feto. Adicionalmente, el uso de tigeciclina durante el desarrollo dental (última mitad del embarazo) puede causar una coloración permanente amarillo - gris - marrón de los dientes. Por lo tanto, este medicamento no debe usarse durante el desarrollo dental a menos que sea probable que otros fármacos sean ineficaces o estén contraindicados. No hay estudios adecuados o bien controlados en humanos sobre los resultados del embarazo después de la exposición a la tigeciclina que se hayan publicado, y los informes de los resultados después de la exposición inadvertida durante el embarazo son escasos. En estudios en animales, el fármaco radiomarcado atravesó la placenta y se detectó en el tejido fetal, incluyendo estructuras óseas fetales. En exposiciones sistémicas 5 veces y 1 vez la exposición humana fue equivalente a la dosis diaria en humanos basados en el AUC en ratas y conejos, respectivamente, la tigeciclina causó una ligera reducción del peso fetal y un aumento en la incidencia de anomalías esqueléticas menores (retraso en la osificación ósea). A dosis tóxicas para la madre en conejos (exposiciones equivalentes a la dosis diaria humana), hubo un aumento de la incidencia de pérdida fetal. Los estudios de tigeciclina en ratas han demostrado decoloración del hueso. Lactancia: La evidencia disponible y/o consenso de expertos no es concluyente o es insuficiente para determinar el riesgo infantil cuando se utiliza durante la lactancia. Evaluar los beneficios potenciales del tratamiento con el medicamento contra los riesgos potenciales antes de prescribir este medicamento durante la lactancia. No hay estudios adecuados o bien controlados en humanos de los resultados en neonatos o niños después de la exposición a tigeciclina a través de la leche materna que se hayan publicado. Se desconoce si tigeciclina afecta la cantidad o composición de la leche humana. La tigeciclina radiomarcada muestra que el fármaco se excreta en la leche de ratas lactantes. Sin embargo, debido a su biodisponibilidad oral limitada, hubo poca o ninguna exposición sistémica detectada en cachorros neonatos. Debido a la falta de información de seguridad en humanos, la tigeciclina debe utilizarse con precaución en mujeres lactantes.

Reacciones secundarias y adversas: Efectos cardiovasculares:Hipertensión (incidencia 4.9%), Hipotensión (incidencia 2.3%), Shock séptico. Efectos dermatológicos:Fotosensibilidad con el uso de antibióticos glicilciclina, Transpiración (incidencia 2.3%), Prurito, Erupción cutánea, Reacciones severas de la piel incluyendo Síndrome de Steven-Johnson. Efectos Endocrino/Metabólicos:Hipoproteinemia (incidencia 4.5%), Elevación de la amilasa sérica (incidencia 3.1%), Aumento de niveles séricos de lactato deshidrogenasa (incidencia 4%), Hipoglucemia. Efectos gastrointestinales:Dolor abdominal (incidencia 6%), Diarrea (incidencia 12%), Indigestión (incidencia 2%), Náuseas (incidencia 26%), Pancreatitis aguda necrotizante, Pancreatitis aguda, Coloración dental, Vómitos (incidencia 18%), Anorexia. Efectos hematológicos:Anemia (incidencia 4.2%), Trastornos de la coagulación sanguínea, Leucocitosis (incidencia 3.7%), Flebitis (incidencia 1.8%), Trombocitosis (incidencia 6.1%), Tromboflebitis. Efectos hepáticos:Aumento de niveles de ALT/SGPT (incidencia 5%), Aumento de niveles de AST/SGOT (incidencia 4%), Aumento de niveles séricos de fosfatasa alcalina (incidencia 4%), Colestasis hepática, Hiperbilirrubinemia (incidencia 2%), Ictericia. Efectos inmunológicos:Reacciones anafilácticas / anafilactoides. Efectos neurológicos:Astenia (incidencia 2.5%), Mareos (incidencia 3.5%), Dolor de cabeza (incidencia 5.9%), Pseudotumor cerebral. Efectos renales:Elevación del nitrógeno ureico sanguíneo (incidencia 3%). Efectos respiratorios:Disnea (incidencia 2.9%), Neumonía. Otros:Abscesos (incidencia 3%), Empeoramiento en la curación de la herida (incidencia 4%); Enfermedades infecciosas (incidencia 8%), Muerte (aumento significativo de la mortalidad por todas las causas en pacientes tratados con tigeciclina en comparación con aquellos tratados con antibióticos de comparación).

Interacciones medicamentosas y de otro género: Desogestrel:Efecto de la interacción, se reduce la eficacia anticonceptiva. Dienogest:Efecto de la interacción, se reduce la eficacia anticonceptiva. Digoxina:Tigeciclina disminuye la Cmáxde digoxina en 13%, pero no afecta el ABC o depuración de digoxina. Este pequeño cambio en la Cmáxde digoxina no afecta los efectos farmacodinámicos en estado de equilibrio de digoxina, medidos por cambios en los intervalos del ECG. Además, la digoxina no afecto el perfil farmacocinético de tigeciclina. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis cuando se administra tigeciclina con digoxina. Drospirenona:Efecto de la interacción, se reduce la eficacia anticonceptiva. Cipionato de estradiol:Efecto de la interacción, se reduce la eficacia anticonceptiva. Valerato de estradiol:Efecto de la interacción, se reduce la eficacia anticonceptiva. Etinilestradiol:Efecto de la interacción, se reduce la eficacia anticonceptiva. Diacetato de etinodiol:Efecto de la interacción, se reduce la eficacia anticonceptiva. Etonogestrel:Efecto de la interacción, se reduce la eficacia anticonceptiva. Levonorgestrel:Efecto de la interacción, se reduce la eficacia anticonceptiva. Acetato de medroxiprogesterona:Efecto de la interacción, se reduce la eficacia anticonceptiva. Mestranol:Efecto de la interacción, se reduce la eficacia anticonceptiva. Norelgestromina:Efecto de la interacción, se reduce la eficacia anticonceptiva. Noretindrona:Efecto de la interacción, se reduce la eficacia anticonceptiva. Norgestimato:Efecto de la interacción, se reduce la eficacia anticonceptiva. Norgestrel:Efecto de la interacción, se reduce la eficacia anticonceptiva. Tacrolimus:Efecto de la interacción, aumento de los niveles séricos de tacrolimus. Warfarina:Efecto de la interacción, aumento de la exposición a la warfarina. Tigeciclina no inhibe el metabolismo mediado por cualquiera de las siguientes 6 isoformas del citocromo P- 450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2D6, y 3A4. Por lo tanto, no se espera que tigeciclina modifique el metabolismo de fármacos metabolizados por estas enzimas. Además debido a que la tigeciclina no se metaboliza extensamente, no se espera que la depuración de la tigeciclina se vea afectada por los fármacos que inhiben o inducen la actividad de estas isoformas de CYP - 450.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Elevación de la amilasa sérica, Aumento de niveles séricos de lactato deshidrogenasa, Leucocitosis, Trombocitosis, Aumento de niveles de ALT/SGPT, Aumento de niveles de AST/SGOT, Aumento de niveles séricos de fosfatasa alcalina, Hiperbilirrubinemia, Elevación del nitrógeno ureico sanguíneo.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogénesis:No se han realizado estudios en animales para evaluar el potencial carcinogénico de tigeciclina. Mutagénesis:En una serie de pruebas, incluyendo ensayos de aberración cromosómica, ensayos de mutación frontal, y ensayos de micronúcleo, no se encontró potencial mutagénico ni clastogénico. Trastornos de la fertilidad:La tigeciclina no afectó el apareamiento o fertilidad en ratas a exposiciones hasta 4.7 veces la dosis diaria en humanos basada en el ABC. En ratas hembras, no hubo efectos relacionados con el compuesto sobre los ovarios o ciclos estrales a exposiciones hasta 4.7 veces la dosis diaria en humanos basada en el ABC. Otros:Se han observado reducciones en eritrocitos, reticulocitos, leucocitos y plaquetas, en asociación con hipocelularidad de médula ósea, con tigeciclina a exposiciones 8.1 y 9.8 veces la dosis diaria en humanos basada en ABC en ratas y perros, respectivamente. Estas aberraciones mostraron ser reversibles después de 2 semanas de dosificación. La administración intravenosa en bolo de tigeciclina se ha asociado con una respuesta de histamina en estudios preclínicos:Estos efectos se observaron a exposiciones de 14.3 y 2.8 veces la dosis diaria en humanos basada en el ABC en ratas y perros, respectivamente. No se ha observado evidencia de fotosensibilidad en ratas después de la administración de tigeciclina.

Dosis y vía de administración: La tigeciclina se administra por perfusión intravenosa en 30 a 60 minutos con una dosis de carga inicial de 100 mg seguida de 50 mg cada 12 horas. Dosis adultos: Neumonía adquirida en la comunidad: La dosis recomendada de tigeciclina para el tratamiento de la neumonía bacteriana adquirida en la comunidad ocasionada por Streptococcus pneumoniae(cepas sensibles a penicilina), incluyendo casos con bacteriemia concurrente, Haemophilus influenzae(cepas betalactamasa negativas), y Legionella pneumophila, es de 100 mg por vía intravenosa una vez (dosis de carga inicial), seguidos de 50 mg por vía intravenosa cada 12 horas durante 7 a 14 días dependiendo de la severidad, el lugar de la infección, y la evolución clínica y bacteriológica. Infecciones complicadas de la piel y/o tejidos subcutáneos: La dosis recomendada de tigeciclina es de 100 mg por vía intravenosa, seguidos de 50 mg cada 12 horas para el tratamiento de las infecciones complicadas de la piel y de las estructuras de la piel ocasionadas por Escherichia coli, Enterococcus faecalis(solamente cepas sensibles a vancomicina), Staphylococcus aureus(cepas resistentes y sensibles a meticilina), Streptococcus agalactiae, Streptococcus grupo anginosus(incluye S. anginosus, S. intermedius, y S. constellatus), Streptococcus pyogenes, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, y Bacteroides fragilis. La duración del tratamiento es por 5 a 14 días, dependiendo de la severidad, el lugar de la infección, y de la evolución clínica y bacteriológica del paciente. Enfermedades infecciosas complicadas del abdomen: La dosis recomendada es de 100 mg por vía intravenosa, seguidos de 50 mg cada 12 horas para el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas ocasionadas por Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis(solamente cepas sensibles a vancomicina), Staphylococcus aureus(cepas resistentes y sensibles a meticilina), Streptococcus grupo anginosus(incluye S. anginosus, S. intermedius, y S. constellatus), Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Clostridium perfringens, y Peptostreptococcus micros. La duración del tratamiento es por 5 a 14 días, dependiendo de la severidad, el lugar de la infección, y de la evolución clínica y bacteriológica del paciente. Dosis en insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis de tigeciclina en pacientes con insuficiencia renal o en pacientes sometidos a hemodiálisis. Dosis en insuficiencia hepática: La dosis recomendada de tigeciclina es de 100 mg por vía intravenosa seguidos de 25 mg por vía intravenosa cada 12 horas en la insuficiencia hepática grave (Child Pugh C). No es necesario ajustar la dosis de tigeciclina en la insuficiencia hepática leve a moderada (Child Pugh A y Child Pugh B). Dosis en pacientes geriátricos: No se requieren ajustes de la dosis de tigeciclina por razones de edad. Ajuste de la dosis durante la diálisis: No es necesario el ajuste de la dosis de tigeciclina en pacientes sometidos a hemodiálisis. Dosis en otras enfermedades o condiciones: No se requiere ajuste de la dosis de tigeciclina por raza o género. Dosis pediátrica: La seguridad y eficacia de tigeciclina no se ha establecido en pacientes menores de 18 años de edad. Por lo tanto, no se recomienda el uso en pacientes menores de 18 años de edad. Almacenamiento y estabilidad: Preparación:Reconstituir la tigeciclina del frasco vial con 5.0 mL de cloruro de sodio al 0.9%, dextrosa al 5%, solución Ringer Lactato o agua inyectable para obtener una concentración de 10 mg/mL. El frasco vial con la solución reconstituida puede almacenarse a temperatura ambiente hasta por 6 horas. Diluir la solución reconstituida en 100 mL de cloruro de sodio al 0.9% o dextrosa al 5% a una concentración máxima de 1 mg/mL. La solución de infusión diluida deberá tener un color amarillo a naranja y debe ser utilizada dentro de 24 horas (incluyendo las 6 horas de almacenamiento en el frasco vial) cuando se almacene a temperatura ambiente. Alternativamente, si la solución reconstituida es mezclada inmediatamente con dextrosa al 5% o cloruro de sodio al 0.9% para infusión por vía intravenosa, la mezcla es estable hasta por 48 horas cuando se refrigera entre 2°C y 8°C. Polvo para solución: Almacenar los frascos sin abrir a no más de 30°C. Una vez reconstituida, la solución es estable a temperatura ambiente por hasta 24 horas (hasta 6 horas en el frasco vial y el tiempo restante en la bolsa por vía intravenosa). Si la solución reconstituida es mezclada inmediatamente con dextrosa al 5% o cloruro de sodio al 0.9% para infusión intravenosa, la mezcla es estable hasta por 48 horas cuando se refrigera entre 2°C y 8°C.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No hay información específica sobre el tratamiento de la sobredosificación con tigeciclina. La administración intravenosa de tigeciclina a una dosis única de 300 mg durante 60 minutos en voluntarios sanos aumentó la incidencia de náuseas y vómitos. En estudios de toxicidad de dosis única intravenosa realizados con tigeciclina en ratones, la mediana de la dosis letal (DL50) estimada fue de 124 mg/kg en machos y 98 mg/kg en hembras. En ratas la DL50 estimada fue de 106 mg/kg para ambos sexos. La tigeciclina no se elimina en cantidades significativas por hemodiálisis.

Presentación(es): Caja con 1 ó 10 frascos ámpula.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Antes de su reconstitución, consérvese a no más de 30°C. Hecha la mezcla consérvese de acuerdo a los tiempos y temperaturas señalados en la siguiente tabla y deséchese el sobrante.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Hecha la mezcla, adminístrese de inmediato y deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos, o si el cierre ha sido violado. No se use durante el embarazo y la lactancia.

Antibiótico. El uso incorrecto de este producto puede causar resistencia bacteriana. Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: [email protected].

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Laboratorios PiSA, S.A. de C.V. Av. Miguel Ángel de Quevedo No. 555. Col. Romero de Terreros, C.P. 04310, Deleg. Coyoacán. D.F., México.

Número de registro del medicamento: 265M2014 SSA.