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Denominación genérica: Candesartán.

Forma farmacéutica y formulación: Tableta. Cada tableta contiene: Candesartán cilexetilo 8 mg, 16 mg y 32 mg. Excipiente cbp 1 Tableta.

Indicaciones terapéuticas: Candesartán está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial de cualquier grado; en monoterapia o en combinación con otros fármacos antihipertensivos. Puede ser utilizado en combinación con medicamentos como calcioantagonistas y/o diuréticos.

Farmacocinética y farmacodinamia: Candesartán cilexetilo es el profármaco esterificado de Candesartán, un antagonista del receptor no peptídico tipo 1 (AT1) de la angiotensina II. Candesartán cilexetilo se hidroliza durante su absorción en el tubo digestivo a la forma activa Candesartán. La biodisponibilidad oral es cerca del 40% debido a su absorción incompleta y no se ve afectada con la ingesta de alimentos. La unión a las proteínas en plasma es de más del 99%. El volumen de distribución en los individuos sanos es de 0.13 L/kg. El Candesartán que alcanza la circulación sistémica es principalmente eliminado a través de los riñones y una cantidad menor por la vía biliar o intestinal. La eliminación terminal de la vida media permanece aún sin claridad, pero parece ser más prolongada que actualmente el rango de 4 a 9 horas. La función renal afecta el perfil de farmacocinética de Candesartán. Para los pacientes con depuración de creatinina >60 ml/min/1.73 m2, 30 a 60 ml/min/1.73 m2y 15 a 30 ml/min/1.73 m2, la vida media de eliminación es de 7.1, 10.0 y 15.7 horas respectivamente, después de una dosis de 8 mg/día. Sin embargo, con dosis de 12 mg por 7 días se evidenció un factor de acumulación de 1,71. Por lo tanto, una dosis diaria máxima de hasta 8 mg parece apropiada en pacientes con deterioro renal severo. La hemodiálisis no elimina significativamente al Candesartán. En pacientes con deterioro hepático de leve a moderado no se han observado alteraciones farmacocinéticas relevantes. Las dosificaciones de hasta 12 mg/día no requieren de precauciones en estos pacientes. A diferencia de todos los otros antagonistas del receptor AT1 actualmente disponibles (Valsartán, Losartán, Telmisartán, Eprosartán e Irbersartán; con excepción de Losartán), el efecto terapéutico de Candesartán cilexetilo depende solamente de la generación del metabolito activo Candesartán. El rango de dosificación clínica efectiva se encuentra entre 8 y 32 mg/día. Los antagonistas del receptor de la angiotensina II tienen ventajas potenciales sobre los inhibidores de la ECA (como Captopril y Enalapril) como resultado de su especificidad incrementada en el bloqueo de los efectos de la angiotensina II circulante y en los tejidos a nivel del receptor AT1. Los inhibidores de la ECA, los cuales previenen la partición enzimática de la angiotensina I y así la formación de angiotensina II, han probado ser efectivos en el tratamiento de la hipertensión o la insuficiencia cardiaca. Sin embargo, además del bloqueo del sistema renina-angiotensina estos agentes podrían causar la disrupción de bradicinina, taquicinina y la biosíntesis de prostaglandinas, dando como resultado, por ejemplo, tos. Así los antagonistas del receptor AT1 pueden ser usados para remplazar a los inhibidores de la ECA en pacientes que no toleran esta clase de compuestos, ni sus efectos como la tos o angioedema. Al igual que otros antagonistas del receptor AT1, el Candesartán cilexetilo se encuentra aprobado en muchos países para el tratamiento de pacientes con hipertensión. Otras indicaciones tales como la insuficiencia cardiaca actualmente se encuentran bajo investigación. Absorción y Biodisponibilidad: Después de la administración oral, Candesartán cilexetilo es rápida y completamente hidrolizado enzimáticamente a Candesartán durante la absorción en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad oral en humanos es de aproximadamente un 40%. Los datos de la cinética derivados de las investigaciones en voluntarios sanos mostraron las siguientes características: Después de la administración oral de Candesartán cilexetilo, las concentraciones en plasma no son detectadas. El metabolito activo Candesartán aparece después de un tiempo de 1.0 hora (posterior a una dosis única, así como después de 8 días consecutivos de tratamiento). Su tiempo promedio de formación fue de 1.2 y 1.3 horas en los días 1 y 8. La concentración máxima (Cmax) fue alcanzada entre 3.5 y 6 horas. La Cmax y el área bajo la curva de la concentración-tiempo (ABC) se incrementaron en proporción a la dosis después de tres dosis bajas (1, 2 y 4 mg una vez al día) pero menos que lo esperado después de dosis altas (8 mg una vez al día). Distribución y Unión a Proteínas: La unión a las proteínas del plasma de Candesartán en humanos es de más del 99%, la mayoría de la cual se une a la albúmina. Candesartán no parece penetrar las células sanguíneas. El volumen de distribución de Candesartán en voluntarios sanos se estimó que era del 0.13 L/kg después de una dosis única intravenosa de 4 mg. Este valor bajo ha sido explicado mediante la elevada unión a las proteínas plasmáticas del medicamento. Las investigaciones en los pacientes han demostrado que el volumen de distribución está influenciado por la edad y el peso corporal. Metabolismo y eliminación:El profármaco esterificado de Candesartán cilexetilo se metaboliza por completo a Candesartán durante su absorción a partir de la pared gastrointestinal, debido a que no es detectable el Candesartán cilexetilo en el plasma humano no se tienen datos cinéticos disponibles. En un estudio, después de una dosis oral única de Candesartán cilexetilo marcada con (C14) en voluntarios sanos, el 33% de la radioactividad fue descubierta en la orina y el 68% en las heces fecales. Después de la administración intravenosa de Candesartán marcado con (C14), la radioactividad en la orina constituyó el 59% y en las heces se encontró el 36% de las dosis. Después de la administración intravenosa y la oral, el perfil metabólico indicó que la radioactividad excretada en la orina y en las heces estuvo principalmente representado por Candesartán (cerca de 75%) y su metabolito inactivo el CV-15959 (alrededor de 20 a 25%). Más del 90% de la radioactividad total fue excretada en las siguientes 72 horas después de la administración, lo cual coincide con la vida media de aproximadamente 9 horas. Estos datos demuestran que una gran cantidad de Candesartán cilexetilo no es absorbida, explicando así la biodisponibilidad del 40%. Cualquier cantidad de Candesartán que alcance la circulación sistémica es eliminada principalmente por los riñones y una cantidad menor es excretada por mecanismos biliares o intestinales. Candesartán no despliega afinidad clínicamente relevante por alguna de las enzimas del citocromo P450 (CYP). Candesartán se somete a un metabolismo hepático menor mediante de-etilación a un metabolito inactivo. Farmacocinética en poblaciones especiales:En personas de edad avanzada (mayores de 65 años) la Cmáx y el ABC de Candesartán aumentan en comparación con sujetos jóvenes. Sin embargo, debido a que la respuesta de la presión arterial y la incidencia de eventos adversos, son similares después de una dosis administrada de Candesartán en pacientes jóvenes y de edad avanzada, no es necesario ajustar la dosis en los mayores. En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, en comparación con los pacientes con función renal normal, se observó un incremento en la Cmáx y el ABC durante la dosificación repetida en aproximadamente 50 a 70% respectivamente, pero la vida media de Candesartán no fue alterada. Los cambios correspondientes a los pacientes con insuficiencia renal severa fueron un incremento de aproximadamente 50 a 110%, respectivamente. La vida media terminal de Candesartán fue aproximadamente el doble en pacientes con insuficiencia renal severa. La farmacocinética en pacientes sometidos a hemodiálisis fue similar a los pacientes con insuficiencia renal severa. En pacientes con leve a moderado daño en la función hepática, existió un incremento en el ABC de Candesartán en aproximadamente 20%, y en 80% en pacientes con daño en la función hepática de moderado a severo. No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática severa y colestasis. Farmacodinamia:La angiotensina II es la hormona vasoactiva primaria del sistema renina-angiotensina-aldosterona y juega un papel importante en la fisiopatología de la hipertensión y otros trastornos cardiovasculares. También tiene un papel importante en la patogénesis de hipertrofia y daño de órganos blancos. Los principales efectos fisiológicos de la angiotensina II, como vasoconstricción, estimulación de aldosterona, regulación de la homeóstasis de agua, sal y estimulación del crecimiento celular, son mediados por la vía del receptor tipo 1 (AT1). Candesartán cilexetilo por vía oral se convierte rápidamente en el fármaco activo, Candesartán, por hidrólisis del éster durante la absorción en el tracto gastrointestinal. El Candesartán es un antagonista de los receptores de Angiotensina II, selectivo para receptores AT1con fuerte afinidad y lenta disociación del receptor. No posee actividad agonista. Candesartán no inhibe a la ECA, la cual convierte la Angiotensina I en Angiotensina II y degrada la bradicinina. Debido a que no existe ningún efecto sobre la ECA y ninguna potenciación sobre la bradicinina o la sustancia P, es improbable que los antagonistas de los receptores de Angiotensina II estén asociados con la tos; esto ha sido confirmado en estudios clínicos controlados con Candesartán. Candesartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales o canales de iones conocidos que sean importantes en la regulación cardiovascular. El antagonismo de los receptores de la Angiotensina II (AT1) produce un incremento en la actividad de la renina plasmática relacionado con la dosis, las concentraciones de la angiotensina I y la angiotensina II, y una disminución de la concentración plasmática de la aldosterona. La concentración sérica de potasio no es afectada significativamente en pacientes tratados con Candesartán. En pacientes con hipertensión, Candesartán produce una reducción dosis-dependiente, de larga duración en la presión arterial. La acción antihipertensiva se debe a la disminución de la resistencia periférica sistémica, mientras que la frecuencia cardiaca, el volumen sistólico y el gasto cardiaco no son afectados. No hay indicios de hipotensión grave o exagerada con la primera dosis o efecto de rebote después de la suspensión del tratamiento. Después de la administración de una dosis única, el inicio del efecto antihipertensivo se presenta generalmente en el lapso de dos horas. Con el tratamiento continuo, la máxima reducción de la presión arterial con cualquier dosis, generalmente se alcanza en cuatro semanas y se sostiene durante el tratamiento a largo plazo. Esto proporciona reducción efectiva y sutil de la presión arterial, durante el intervalo de dosificación de 24 horas, con una relación valle-pico que confirma la dosificación de una vez al día. Candesartán es efectivo sin importar edad y/o sexo, incrementa el flujo sanguíneo renal y mantiene o incrementa la velocidad de filtración glomerular, en tanto se reducen la resistencia vascular renal y la fracción de filtración. En pacientes hipertensos con diabetes mellitus de tipo II, el tratamiento con Candesartán cilexetilo en dosis de 8 a 16 mg por 12 semanas, no presentó efectos adversos sobre la glucosa sanguínea o sobre el perfil de lípidos.

Contraindicaciones: Candesartán está contraindicado en caso de hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la fórmula, así como en el embarazo y el periodo de lactancia.

Precauciones generales: Embarazo:Informe a las mujeres en edad reproductiva a quienes se les prescribe Candesartan cilexetilo acerca del riesgo potencial para el feto si llegara a embarazarse. Si el embarazo es detectado durante la terapia, Candesartán debe suspenderse inmediatamente. Estenosis de la arteria renal:Fármacos que actúan en el sistema renina-angiotensina-aldosterona; como por ejemplo, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), pueden aumentar la creatinina sérica y la urea en sangre, en pacientes con estenosis bilateral o unilateral de las arterias renales. Potencialmente esto puede ocurrir también con los antagonistas de los receptores de angiotensina II. Disminución del volumen intravascular:En pacientes con disminución severa del volumen intravascular (aquellos que reciben altas dosis de diuréticos) se puede presentar hipotensión sintomática como se describe con otros agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, dichas condiciones deben ser corregidas antes de la administración de Candesartán. Insuficiencia renal:La experiencia hasta la fecha es muy limitada en pacientes con insuficiencia renal severa o terminal (depuración renal < 15 ml/min/1.73 m2de superficie corporal). Cuando se utilice Candesartán en esta población, debe considerarse el monitoreo periódico de los niveles séricos de potasio y creatinina. No hay experiencia con relación a la administración de Candesartán en pacientes con trasplante renal reciente, insuficiencia hepática y/o colestasis. Estenosis aórtica y mitral (cardiomiopatía hipertrófica obstructiva):Como con otros vasodilatadores, se debe tener especial precaución en los pacientes con estenosis valvular aórtica o mitral con repercusiones hemodinámicas relevantes, o cardiomiopatía hipertrófica obstructiva. Hipercaliemia:Basado en la experiencia con el uso de otros medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de sal conteniendo potasio u otros medicamentos que pueden incrementar los niveles de potasio (heparina) puede producir incrementos en los niveles de potasio sérico. General:En pacientes en los que el tono vascular y la función renal dependen predominantemente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con otros medicamentos que afectan este sistema, ha sido asociado con hipotensión aguda, azoemia, oliguria o raramente insuficiencia renal aguda. Aunque la posibilidad de efectos similares no puede ser excluida con los antagonistas de los receptores de angiotensina II, estos efectos no han sido reportados con Candesartán. Como con otros agentes antihipertensivos, las disminuciones excesivas de la presión sanguínea en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular isquémica puede resultar en un infarto del miocardio o en infarto cerebral.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: La administración de Candesartán durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, puede ocasionar morbimortalidad fetal y neonatal, puesto que las drogas que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona causan hipotensión, falla renal, anuria, hipoplasia craneal neonatal y muerte fetal o neonatal. También se ha reportado retardo del crecimiento intrauterino, prematuridad y persistencia del ductus arterioso, aunque no está claro que esto se relacione a la exposición del medicamento. Informe a las pacientes en edad fértil del riesgo potencial de daño al feto en caso de embarazo (ver Precauciones generales).

Reacciones secundarias y adversas: Candesartán fue bien tolerado en los estudios clínicos. Generalmente, los eventos adversos fueron leves y transitorios. En los estudios clínicos los eventos que más resultaron en la discontinuación del uso de Candesartán fueron: cefalea y mareos. La incidencia global de eventos adversos no mostró asociación alguna con la dosis, la edad o el género. Los eventos adversos reportados con una incidencia menor del 1% fueron cefalea, infección del tracto respiratorio alto, dolor de espalda y vértigos. No se ha establecido la relación causal entre dichos eventos adversos y Candesartán. Candesartán rara vez puede ocasionar reacciones adversas que requieren evaluación médica como angina de pecho, angioedema, hiperuricemia o gota, hipotensión, leucopenia, infarto agudo de miocardio, trombocitopenia, disfunción hepática, agranulocitosis, hepatitis, hiperpotasemia, hiponatremia, neutropenia, disfunción o falla renal y urticaria. Durante la terapia el paciente puede experimentar mareo o fatiga, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Interacciones medicamentosas y de otro género: No se conocen interacciones farmacocinéticas relevantes medicamento-alimento o medicamento-medicamento. En los estudios de farmacocinética clínica que se realizaron con diferentes compuestos (hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, anticonceptivos orales, glibenclamida y nifedipino), no se encontró ninguna interacción farmacológica clínicamente significativa. El uso concomitante de Candesartán y litio incrementa el riesgo de toxicidad del litio. El uso concomitante de Candesartán y fármacos Inhibidores de la enzima convertidora de Angiotensina (IECA) incrementa el riesgo de reacciones adversas.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se han reportado incrementos en S-ALAT (S-GPT) como efectos adversos ligeramente más frecuentes con el uso de Candesartán que con placebo (1.3% vs0.5%). En pacientes con insuficiencia renal severa, se requiere el monitoreo periódico de los niveles séricos de potasio y creatinina.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Se observó fetotoxicidad tardía en el embarazo. Se han reportado morbilidad fetal/neonatal en varias docenas de casos de mujeres embarazadas que recibieron inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. En caso de presentarse un embarazo durante el curso, Candesartán cilexetilo deberá ser descontinuado tan pronto como sea posible y se deberá usar una alternativa al tratamiento. No existen evidencias de mutagénesis, clastogénesis o carcinogénesis.

Dosis y vía de administración: Candesartán se debe administrar vía oral, una vez al día, con o sin alimentos. Se recomienda tomar el comprimido diariamente a la misma hora, por ejemplo, por la mañana. La dosis inicial recomendada de Candesartán es de 8 o 16 mg/día. El máximo efecto antihipertensivo se obtiene en el lapso de cuatro semanas después de iniciar el tratamiento. En los pacientes que inician con 8 mg y que requieren reducción adicional de la presión arterial, se recomienda aumentar la dosis a 16 mg. La dosis inicial de 16 mg también es bien tolerada. La tasa de respuesta de la monoterapia con Candesartán en pacientes con hipertensión se incrementa con la dosis, pero nunca excede del 60% a una dosis diaria de 16 mg de Candesartán. La dosis puede incrementarse hasta 32 mg/día, aunque las dosis de 32 mg/día no incrementan significativamente la tasa de respuesta. A los pacientes que obtengan una reducción de la presión arterial menor a la óptima, se les recomienda la combinación de un diurético tiazídico Uso en población geriátrica:No es necesario el ajuste de la dosis inicial para pacientes ancianos. Aunque en pacientes de 75 años o mayores con insuficiencia cardiaca existe la posibilidad de una sensibilidad incrementada a la terapia. Uso en función renal deteriorada:No es necesario el ajuste de la dosis inicial en pacientes con deterioro leve a moderado de la función renal (depuración de creatinina >30 ml/min/1.73 m2). En pacientes con deterioro severo en la función renal (depuración de creatinina < 30 ml/ min/1.73 m2), la experiencia clínica es limitada. Uso en función hepática deteriorada:Debe considerarse un inicio de dosis más baja, en pacientes con insuficiencia hepática moderada así como en el caso de colestasis. Uso en población pediátrica:La seguridad y eficacia de Candesartán no se ha establecido en niños. Terapia concomitante:Candesartán puede administrarse en combinación con otros fármacos antihipertensivos y/o diuréticos.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Síntomas:El vértigo y la hipotensión pueden ser las principales manifestaciones de una sobredosis de Candesartán. Manejo:En caso de presentarse hipotensión, debe tratarse sintomáticamente y monitorear los signos vitales. El paciente debe ser colocado en posición supina con las piernas elevadas. En caso de ser insuficiente, debe aumentarse el volumen plasmático, con infusión de solución salina isotónica. En caso de que las medidas anteriores no sean suficientes, pueden administrarse fármacos simpaticomiméticos. Es improbable que Candesartán sea removido mediante hemodiálisis.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a no más de 30° C y en un lugar seco.

Presentación(es): Caja con 14, 28 y 35 tabletas de 8 mg. Caja con 14, 28 y 35 tabletas de 16 mg. Caja con 14 tabletas de 32 mg.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. Prohibida la venta fraccionada del producto. Este medicamento puede producir mareo o fatiga, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo, ni la lactancia. Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: [email protected].

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Laboratorios PiSA, S.A. de C.V. Av. Miguel Ángel de Quevedo No. 555, Col. Romero de Terreros, C.P. 04310, Deleg. Coyoacán, D.F., México.

Número de registro del medicamento: 145M2013 SSA IV.