EBEXEL

Denominación genérica: Paclitaxel.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. Cada frasco ámpula contiene: Paclitaxel 30 mg y 300 mg. Vehículo cbp 5 ml y 50 ml.

Indicaciones terapéuticas: Carcinoma de ovario:Terapia de primera línea: está indicado para el tratamiento del carcinoma ovárico epitelial y del carcinoma ovárico avanzado. Cuando se utiliza como terapia de primera línea, el paclitaxel se indica conjuntamente con cisplatino. Terapia de segunda línea:Asimismo, se indica en el tratamiento del carcinoma metastásico de ovario cuando ha fallado la terapia estándar con platino. Cáncer de mama:está indicado en el tratamiento del cáncer de mama avanzado o metastático en combinación con trastuzumab en pacientes con sobreexpresión de HER2/neu(+++), determinado por inmunocitoquímica. También se recomienda como terapia única en el tratamiento del cáncer de mama metastásico en pacientes refractarios a la terapia con antraciclina o que no son candidatos a terapias que contienen antraciclina. Se indica como tratamiento coadyuvante del cáncer de mama con nódulo positivo administrado secuencialmente en combinación con doxorubicina. Carcinoma pulmonar de células no pequeñas:Terapia de primera línea: Para el carcinoma pulmonar de células no pequeñas, se indica conjuntamente con cisplatino, en los pacientes que no son candidatos a radioterapia o cirugía potencialmente curativa. Sarcoma de Kaposi asociado a SIDA. Otros usos: Cáncer de cabeza y cuello y cáncer de próstata.

Farmacocinética y farmacodinamia: Después de la administración intravenosa de paclitaxel, se observa un descenso bifásico de las concentraciones plasmáticas, con una vida media promedio entre 3 y 50 horas. La farmacocinética no es lineal debido a la distribución y/o al metabolismo saturable, la cual es especialmente evidente cuando paclitaxel se administra en períodos más cortos (es decir 3 horas) en comparación con estudios iniciales de infusiones de 24 horas o mayores. Las implicaciones clínicas de la farmacocinética no lineal de paclitaxel incluyen el aumento desproporcionado en el área bajo la curva, concentraciones máximas plasmáticas y la toxicidad, esta última relacionada con la dosis. Mientras que las reducciones de la dosis pueden conducir a una citotoxicidad disminuida. Se ha observado que el volumen de distribución en un estado estacionario oscila entre 200 y 700 l/m2, lo que es indicativo de una extensa distribución extravascular y/o una amplia fijación tisular. Paclitaxel se distribuye extensamente en el organismo excepto en el cerebro y los testículos. Este fármaco se une ampliamente a proteínas plasmáticas (95-98%), especialmente a tubulina. Después de una infusión de tres horas del paclitaxel, la vida media de la porción alfa es de 16 minutos, la vida media de la beta es de 140 minutos y el período final de la eliminación es cerca de las 19 horas. Paclitaxel es metabolizado en el hígado y la principal vía de metabolización parece ser la del citocromo P450, isoenzima CYP2C8 y en menor grado la CYP3A4. Los metabolitos se excretan vía biliar a través de las heces, siendo el principal metabolito el 6 alfa-hidroxipaclitaxel. La eliminación es debida al metabolismo hepático, a la excreción biliar y fecal, y a la saturación de los tejidos. Aproximadamente, 70-80% de la dosis se elimina en 1 semana. Solamente 1-8% del paclitaxel se elimina como fármaco inalterado vía renal. Paclitaxel es un agente antimicrotúbulo que induce el ensamble de los dímeros de tubulina en los microtúbulos del núcleo celular e impide su despolimerización, lo que interrumpe la reorganización normal de la red de microtúbulos, fundamental para la interfase y las funciones mitóticas celulares. El efecto primario del paclitaxel es inhibir el ciclo celular durante la mitosis. Paclitaxel también inhibe la transición de G0a la fase de S por interrupción de la formación de tubulina en la membrana celular y/o la inhibición directa del desmontaje del citoesqueleto que interrumpe transporte y comunicaciones intracelulares.

Contraindicaciones: Pacientes con hipersensibilidad al principio activo y/o cualquier componente de la fórmula. Contiene aceite de ricino polietoxilado, por lo que no deberá administrarse en pacientes con hipersensibilidad a esta sustancia. No se use en el embarazo y la lactancia. Está contraindicado en pacientes con tumores sólidos y un recuento basal de neutrófilos < 1500 células/mm3, y en pacientes con sarcoma de Kaposi asociado a SIDA con cuenta basal o subsecuente de neutrófilos < 1000 células/mm3.

Precauciones generales: Deberá ser administrado bajo la supervisión de un médico con experiencia en el manejo de quimioterapia oncológica. Antes de iniciar el tratamiento con paclitaxel, todos los pacientes deben ser premedicados con corticosteroides, antihistamínicos y antagonistas H2. El recuento sanguíneo debe monitorizarse con frecuencia. En los pacientes con antecedentes de anomalías importantes en la conducción cardíaca, se debe monitorizar la función cardíaca de forma continua mientras reciben paclitaxel. En caso de que el paciente presente reacciones de hipersensibilidad, deberá discontinuarse de inmediato la administración de paclitaxel y el paciente no deberá ser expuesto nuevamente al medicamento. Los pacientes deben recibir premedicación con corticosteroides, antihistamínicos y antagonistas H2de la histamina. Dada la posibilidad de extravasación, es recomendable supervisar estrechamente el sitio de la infusión para prevenir una posible infiltración durante la administración de la quimioterapia. El preparado contiene alcohol y deben tenerse en cuenta los efectos de éste sobre el SNC. La seguridad y la eficacia de paclitaxel en pacientes pediátricos no han sido evaluadas.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: De acuerdo con la FDA, paclitaxel se encuentra clasificado dentro de la categoría D. Se ha demostrado que paclitaxel es embriotóxico y fetotóxico en conejos. No existen estudios ni información sobre el uso de paclitaxel en mujeres embarazadas. Como otros agentes citostáticos paclitaxel puede ocasionar daño fetal al ser usado durante el embarazo, por lo que se contraindica su uso durante este periodo. Se desconoce si este fármaco es excretado en leche materna. En estudios de balance de masas realizado con animales, 9-10 días posteriores al parto, se registraron concentraciones del fármaco mayores en leche en comparación con las obtenidas en plasma. Debido a que muchos fármacos se excretan en leche materna y a que tienen un potencial de reacciones adversas serias en lactantes, se recomienda suspender la lactancia durante la terapia con paclitaxel.

Reacciones secundarias y adversas: Cardiovasculares: Bradicardia (3%, transitoria). Condición anormal severa ( < 1%). Edema 21%, insuficiencia cardiaca (rara). Hipotensión durante la infusión (12%). Embolia pulmonar (rara). Infarto agudo del miocardio (raro). Anormalidades electrocardiográficas (13-23%). Dermatológicos: Alopecia (87-93%). Rash (raro, puede ser muy severo). Cambios en las uñas (2%). Reacción a exposición a radiaciones (raras). Gastrointestinales: Náusea y vómito (44-52%9). Anorexia (25%). Diarrea (25-38%). Pancreatitis, obstrucción, perforación (raro). Tiflitis (raro). Mucositis (20-31%). Hematológicos: Mielosupresión. Neutropenia grado 4 (27-50%). Trombocitopenia grado 3/4 (7%). Hipersensibilidad: Anafilactoide tipo I (41%) severa (1-2%). Pulmonares: Neumonitis (rara). Fibrosis (rara). Musculoesquelético Mialgias y artralgias (54-60%), severas (8-12%). Neurológicas: Neuropatía periférica (60-64%), severa (3-4%). Neuropatía autonómica (raro). Convulsiones, ataxia, encefalopatía (raras). Ototoxicidad (rara). Otras: Infección (20-30%). Fiebre (12%). Fatiga (17%). Aumento de la creatinina (rara). Flebitis y eritema en el sitio de aplicación (4-13%). Paclitaxel produce depresión grave de la médula ósea, que es limitante de la dosis. El nivel mínimo del recuento de leucocitos aparece normalmente pasados 11 días aproximadamente, y se restablece entre 15 y 21 días después de administrar la dosis. La mielosupresión es menos grave y menos frecuente cuando la infusión se administra en 3 horas, en lugar de durante 24 horas.

Interacciones medicamentosas y de otro género:

Varios estudios han apuntado hacia la combinación del paclitaxel semanal con otros antineoplásicos: por ejemplo, con trastuzumab en el cáncer de mama, estramustina en el cáncer de próstata y en combinación con compuestos de platino o gemcitabina en otros tumores sólidos como los de ovario o pulmón. Se está investigando la administración semanal de paclitaxel en combinación con radioterapia en el tratamiento del cáncer de pulmón y el glioblastoma multiforme.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Puede aumentar los valores de fosfatasa alcalina, de aspartato aminotransferasa y bilirrubina. Se ha reportado elevación de los triglicéridos. Se puede presentar neutropenia, misma que es reversible al suspender el tratamiento o disminuir la dosis de Paclitaxel.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: El poder carcinogénico de paclitaxel no se ha estudiado. Se ha demostrado in vitroque paclitaxel es clastogénico (aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos) e in vivo(prueba micronuclear en ratones). Paclitaxel no resultó mutágeno en la prueba de Ames o el análisis de mutación genética. Cuando el paclitaxel fue aplicado en ratas, la fertilidad, el número de implantaciones y el número de fetos vivos disminuyó. Cuando el paclitaxel fue aplicado en conejos durante la organogénesis resultó ser embriotóxico y fetotóxico.

Dosis y vía de administración: Intravenosa. Antes de iniciar el tratamiento con paclitaxel, todos los pacientes deben ser premedicados con corticosteroides, antihistamínicos y antagonistas H2.

Para el tratamiento de primera línea de carcinoma de ovario: El tratamiento combinado con paclitaxel y cisplatino es recomendado. Dependiendo de la duración de la infusión, se recomiendan dos diferentes dosis de paclitaxel: 175mg/m2de paclitaxel administrado por vía intravenosa durante 3 horas seguido de cisplatino a dosis de 75 mg/m2cada 3 semanas o paclitaxel a dosis de 135mg/m2, como infusión para 24 horas, seguida de cisplatino a dosis de 75 mg/m2, con un intervalo de 3 semanas en cada ciclo. Para el tratamiento de segunda línea del carcinoma de ovario: La dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m2 administrado durante un periodo de 3 horas y con un intervalo de 3 semanas entre cada ciclo. Para el tratamiento de primera línea del carcinoma de mama: En combinación con trastuzumab la dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m2administrado por vía intravenosa durante un periodo de 3 horas con un intervalo de 3 semanas entre cada ciclo. Cuando se combina con trastuzumab, la infusión de paclitaxel está indicada, debe iniciarse un día después de la primera dosis de trastuzumab o de las dosis subsecuentes de trastuzumab, previendo que la dosis de trastuzumab fue bien tolerada. Se recomienda administrar paclitaxel durante 6 ciclos. Para el tratamiento de segunda línea del carcinoma de mama: La dosis recomendada de paclitaxel es de 175mg/m2administrado durante un periodo de 3 horas con un intervalo de 3 semanas entre cada ciclo. Para el tratamiento del cáncer de mama metastásico después fallar la quimioterapia combinada o de la recaída en un plazo de 6 meses de quimioterapia ayudante: Adultos: 175 mg/m2por vía intravenosa durante 3 horas cada 3 semanas. Dosis de 135-175 mg/m2vía intravenosa durante 3 horas, hasta 250 mg/m2vía intravenosa durante 24 horas, o infusión intravenosa continua 120-140 mg/m2por 96 horas (20-35 mg/m2/día para la infusión continua intravenosa de 5 días) una vez cada 3 semanas y 80-100 mg/m2vía intravenosa durante 1 hora por semana en pacientes con enfermedad metastásica que hayan sido estudiadas. Para el tratamiento adyuvante del cáncer de mama con nódulo positivo administrado secuencialmente a la quimioterapia estándar combinada con doxorubicina: Adultos: 175 mg/m2vía intravenosa durante 3 horas cada 3 semanas para 4 ciclos que siguen a la quimioterapia combinada con doxorubicina. Para el tratamiento de primera línea de cáncer pulmonar de células no pequeñas en combinación con cisplatino, en pacientes que no son candidatos para la cirugía curativa y/o radioterapia: Adultos: 135 mg/m2por vía intravenosa durante 24 horas seguido con Cisplatino (cisplatino 75mg/m2vía intravenosa) cada 3 semanas, basándose en el estado clínico del paciente. Límites máximos de dosis: Adultos: 135-175 mg/m2vía intravenosa durante 3 horas hasta 250 mg/m2vía intravenosa durante 24 horas cada 3 semanas. El paclitaxel semanalmente a dosis de 80-100 mg/m2 vía intravenosa durante 1 hora está bajo investigación. Pacientes con Insuficiencia Hepática:En pacientes con insuficiencia hepática, se requiere el ajuste de la dosis de paclitaxel, aunque las pautas exactas no están disponibles. En general, se recomienda la reducción de la dosis por lo menos al 50% en pacientes con hiperbilirrubinemia moderada a severa o con niveles substancialmente crecientes de la transferasa sérica. Los resultados de un estudio de pacientes con enzimas hepáticas elevadas y/o bilirrubina sérica indican que la dosis del paclitaxel no debe exceder 50-75 mg/m2durante 24 horas o 75-100 mg/m2durante 3 horas. Además, los pacientes con niveles de aspartato amino transferasa 2 veces mayores a los valores normales no deben ser tratados con dosis mayores de 50 mg/m2durante 24 horas. Ajustes de la dosis para casos de toxicidad hematológica y no hematológica: Si la cuenta de neutrófilos es < 500/mm3 o fiebre por más de 7 días: Considere agregar al tratamiento factor estimulante de colonias para el siguiente ciclo y reducir la dosis de paclitaxel un 20%. En general, se debe programar el retraso de la quimioterapia hasta: El conteo plaquetario se haya recuperado a ≥100 x 109/l. La cuenta de neutrófilos/granulocitos se haya recuperado a ≥1,5 x 109/l.

Instrucciones de uso y medidas de protección: Antes de la infusión, paclitaxel debe ser diluido con 9 mg/ml de solución para infusión, o 50 mg/ml de solución glucosada o 50 mg/ml de glucosa con 9 mg/ml de solución de cloruro de sodio a una concentración final de 0,3 a 1,2 mg/ ml, usando técnicas asépticas. Los preparados para infusión son física y químicamente estables durante 48 horas (incluyendo tiempo de preparación y de administración) a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) y luz artificial. Sobre la preparación, las soluciones pueden presentar opacidad, esto se atribuye al vehículo de formulación, mismo que no es removible por filtración. Paclitaxel debe ser administrado con un filtro de línea de membrana con microporos ≤0,22mm. Debido a la naturaleza tóxica de esta sustancia se deben de seguir las siguientes recomendaciones: El personal debe ser entrenado en una buena técnica para la preparación y manipulación del medicamento. El personal femenino en período de embarazo debe ser excluido de dicha actividad y debe evitar la manipulación de este tipo de medicamentos. El personal que va a manipular el medicamento debe usar el equipo adecuado para su protección: Anteojos, babero, guantes y máscaras disponibles. Se debe definir un área específica para la preparación de la infusión (preferentemente bajo un sistema de flujo laminar). La superficie de trabajo debe ser protegida con plástico y disponer de papel absorbente. Todos los artículos usados para la preparación, administración o limpieza, incluyendo los guantes, deben ser colocados en bolsas de plástico para incineración a alta temperatura. Si existe un contacto accidental con la piel u ojos deben ser tratados inmediatamente con lavados con abundante agua o jabón, o una solución de bicarbonato de sodio; buscar inmediatamente atención médica. Cualquier derramamiento del medicamento debe ser aseado con solución de hipoclorito de sodio, preferentemente colocar directamente y enjuagar con abundante agua. El manejo de este tipo medicamentos debe ser realizado de acuerdo a los lineamientos para fármacos citostáticos.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No hay antídoto conocido para la sobredosificación con Paclitaxel. Las complicaciones primarias de la sobredosificación consisten en la supresión de la médula, la neurotoxicidad sensorial, y mucositis.

Presentación(es): Caja con 1 frasco ámpula con 5 ml (6 mg/ml). Caja con frasco ámpula con 50 ml (300 mg/50 ml).

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C. Hecha la mezcla, el producto se conserva durante 48 horas a menos de 25°C. Protéjase de la luz.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. La administración de este medicamento debe ser realizada por un médico oncólogo con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Austria por: Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG. Mondseestrasse 11, A-4866 Unterach, Austria. Acondicionado y distribuido por: Laboratorios Alpharma, S.A. de C.V. Boulevard Pípila No 1, Esq. Av. del Conscripto, Col. Manuel Avila Camacho, Deleg. Miguel Hidalgo. C. P. 11610, México, D. F.

Número de registro del medicamento: 058M2008 SSA IV.