GLUCOPHAGE

Denominación genérica: Metformina

Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta contiene: Clorhidrato de Metformina 500 mg y 850 mg, Excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: Tratamiento de la Intolerancia a la Glucosa y la Diabetes Mellitus tipo 2 y otras situaciones donde exista resistencia a la insulina; especialmente en los pacientes obesos, en quienes la restricción calórica y la activad física no son suficientes para controlar los niveles plasmáticos de glucosa. GLUCOPHAGE®también esta indicado en fallas primarias o secundarias a otros antidiabéticos orales. En adultos GLUCOPHAGE®puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros antidiabéticos orales o con insulina. En niños a partir de los 10 años y adolescentes GLUCOPHAGE®puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros antidiabéticos orales o con insulina. Se puede mostrar una disminución en las complicaciones diabéticas en pacientes adultos con sobrepeso y diabetes tipo 2 tratados con clorhidrato de Metformina como primera línea de terapia después de la falla con dieta.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacodinamia: La metformina es una biguanida provista de efectos antihiperglucemiantes. Disminuye los niveles plasmáticos basales y posprandiales de la glucosa. No estimula la secreción de insulina y, por lo tanto, no produce hipoglucemia ni hiperinsulinemia. La metformina actúa por tres mecanismos: 1. Reduce la producción hepática de glucosa mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenólisis. 2. En el músculo, aumenta la sensibilidad a la insulina, mejorando la captación y la utilización de glucosa. 3. Retrasa la absorción intestinal de la glucosa. La metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno, actuando sobre la glucógeno-sintetasa. La metformina incrementa la capacidad acarreadora de todos los tipos de transportadores de glucosa membranales (GLUT). Además de su acción sobre la glucemia, la metformina produce efectos favorables sobre el metabolismo de los lípidos. Este efecto se ha observado a dosis terapéuticas en estudios clínicos de mediano y largo plazo, en los cuales la metformina reduce los niveles de colesterol total, de colesterol LDL y de triglicéridos. Eficacia clínica: El estudio prospectivo aleatorizado (UKPDS) estableció los beneficios a largo plazo en el control de la glucosa en pacientes adultos con diabetes tipo 2.Se muestran el análisis de resultados para pacientes con sobrepeso tratados con metformina después de la falla con solo dieta. Una reducción significativa de los riesgos relacionados con complicaciones diabéticas en el grupo tratado con metformina (29.8 eventos/1000 pacientes-año) contra solo dieta (43.3 eventos/1000 pacientes-año), p = 0.0023, y contra el grupo de monoterapia de insulina y sulfonilurea (40.1 eventos/1000 pacientes-año), p=0.034. Una reducción significativa de los riesgos de mortalidad relacionados con diabetes: metformina 7.5 eventos/1000 pacientes-año, sólo dieta 12.7 eventos/1000 pacientes-año), p=0.017. Una reducción significativa de los riesgos total de mortalidad: metformina 7.5 eventos/1000 pacientes-año, solo dieta 12.7 eventos/1000 pacientes-año (p=0.011), y contra el grupo de combinación de sulfonilurea y monoterapia de insulina 18.9 eventos/1000 pacientes-año, p=0.017. Una reducción significativa en los riesgos de infarto al miocardio: grupo tratado con metformina 11 eventos/1000 pacientes-año, solo dieta 18 eventos/1000 pacientes año (p=0.01). Los beneficios respecto a los resultados del uso de metformina como segunda línea de terapia en combinación con una sulfonilurea no se muestran. En diabetes tipo 1, la combinación de metformina e insulina puede ser utilizada en determinados pacientes, pero los beneficios clínicos de esta combinación no han sido establecidos. Un estudio controlado en una población pediátrica con edades 10-16 años tratadas durante 1 año, demostraron una respuesta similar en control glucémico que el mostrado en adultos. Farmacocinética: Después de su administración por vía oral, la concentración (Cmax) es detectada en 2.5 horas (tmax). Su biodisponibilidad es de aproximadamente 50-60% en sujetos sanos y la fracción no absorbida se recupera en las heces en 20 a 30%. Después de la administración oral, la absorción de la metformina es incompleta. Se asume que la farmacocinética de la absorción de metformina es no lineal. Con los esquemas de dosificación usuales se alcanzan concentraciones plasmáticas estables dentro de las primeras 24 a 48 horas y resultan generalmente menores de 1 mg/mL. La concentración plasmática máxima es de 1.5 mg/mL y se alcanza una a tres horas después de su administración. En estudios clínicos controlados, la concentración plasmática máxima de metformina no excede los 4 mg/mL, incluso a dosis máximas. El alimento retrasa ligeramente la absorción de la metformina. Tras la administración de una dosis de 850 mg se disminuye en 40% la Cmáxy en 25% el ABC (área bajo la curva) e incrementa en 35 minutos el Tmáx. Se desconoce la relevancia clínica de esos datos. Distribución: La unión a proteínas plasmáticas es insignificante. La concentración máxima en sangre es más baja que en plasma y aparecen aproximadamente al mismo tiempo. Los eritrocitos parecen representar un compartimiento de distribución secundario. El volumen medio de distribución se encuentra entre 63 a 276 l. Metabolismo: El clorhidrato de metformina se excreta en la orina sin cambios. No se han identificado metabolitos en seres humanos. Eliminación: La depuración renal de metformina es >400 ml/min., lo cual indica que la metformina es eliminada por filtración glomerular y por secreción tubular. Siguiendo una dosis oral, la vida media de eliminación es de aproximadamente 6.5 horas. En pacientes con deterioro de la función renal (basada en la depuración de creatinina) la vida media plasmática de metformina se prolonga y la depuración renal disminuye en forma proporcional a la depuración de creatinina. Niños y adolescentes: Estudio de dosis simple: Después de una dosis simple de Clorhidrato de Metformina 500 mg los pacientes pediátricos muestra un perfil similar observado en adultos sanos. Estudio de múltiples dosis: Los datos son restringidos a un solo estudio. Después de repetidas dosis de 500 mg un dos veces al día por 7 días en pacientes pediátricos, los picos de concentración plasmática (Cmax) y la exposición sistémica (AUC0-t) se redujeron en aproximadamente 33% y 44%, respectivamente comparada con adultos diabéticos que recibieron dosis de 500 mg dos veces al día por 14 días. Como las dosis son individualmente valoradas en control glucémico, este es de relevancia clínica limitada.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco o alguno de los excipientes. Complicaciones agudas de la diabetes como cetoacidosis o estado hiperosmolar. Insuficiencia renal (depuración de creatinina < 60 mL/min) o en condiciones agudas que potencialmente afecten la función renal como: deshidratación, infección severa, shock, administración intravascular de agentes de contraste iodinados. Enfermedades agudas o crónicas que puedan causar hipoxia tisular severa como: infarto agudo al miocardio, Insuficiencia cardiaca o respiratoria severa. Insuficiencia hepática o alcoholismo. Intoxicación alcohólica o alcoholismo. Lactancia.

Precauciones generales: Acidosis láctica: La acidosis láctica es un trastorno metabólico raro, pero grave, que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina. Se han reportado casos de acidosis láctica en pacientes diabéticos con trastornos significantes de la función renal. La incidencia de acidosis láctica puede, y debiera ser reducida mediante la evaluación de otros factores de riesgo asociados, como diabetes deficientemente controlada, cetosis, ayuno prolongado, consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier condición asociada con hipoxia. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguidos por coma. Los hallazgos de laboratorio son disminución del pH sanguíneo, niveles plasmáticos de lactato por arriba de 5 mmol/l e incremento del anión gap y del índice lactato/piruvato. Si se sospecha de acidosis metabólica, debe suspenderse la metformina y el paciente debe hospitalizarse de manera inmediata. Función renal: Dado que la metformina se elimina por los riñones, deberán determinarse los niveles séricos de creatinina antes de iniciar el tratamiento y posteriormente a intervalos regulares: Al menos anualmente en pacientes con función renal normal. Al menos de 2 a 4 veces por año en pacientes con niveles de creatinina sérica en el límite normal superior y en pacientes ancianos. La disminución de la función renal en ancianos es frecuente y asintomática. Debe tenerse especial precaución en situaciones en las cuales la función renal puede dañarse, como durante las terapias diuréticas o antihipertensivas y cuando se inicia la terapia con AINEs. Administración de medios de contraste iodinados: Dado que la administración intravascular de materiales de contraste iodinados en estudios radiológicos puede conducir a trastornos de la función renal, la metformina debe descontinuarse previamente o al inicio de dichos estudios, y no debe ser restituida hasta 48 horas después, y sólo tras la reevaluación de la función renal, y que se encuentre dentro de límites normales. Procedimientos quirúrgicos: El tratamiento con metformina debe suspenderse 48 horas antes de la cirugía electiva con anestesia general, y no debe restituirse antes de las 48 horas posteriores. Niños y adolescentes: El diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 debería ser confirmada antes de iniciar el tratamiento con metformina. No hay efecto de la metformina en el crecimiento y pubertad puede ser detectado durante estudios clínicos controlados de un año de duración, pero no hay datos a largo plazo en donde sean evaluados estos puntos específicos. Por lo tanto, se recomienda un cuidadoso seguimiento de estos parámetros en el tratamiento de niños con metformina, especialmente en niños preadolescentes.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Así como cualquier medicamento antidiabético oral, la metformina está contraindicada en el embarazo. A la fecha no se dispone de información epidemiológica relevante. Estudios en animales no indican efectos dañinos durante el embarazo, desarrollo embrionario o fetal, parto o desarrollo posnatal. Si las pacientes planean embarazarse y durante el propio embarazo, la diabetes no debe tratarse con metformina, sino que debe ser usada la insulina para mantener los niveles de glucosa lo más cercano a lo normal, con la finalidad de disminuir el riesgo de malformaciones fetales asociadas con los niveles anormales de glucosa. Se sabe que la metformina es secretada en la leche de ratas. No se dispone de datos similares en el humano, y la decisión de descontinuar el uso de la metformina debe tomarse de acuerdo con la importancia del compuesto para la madre.

Reacciones secundarias y adversas: Las siguientes reacciones adversas pueden ocurrir bajo el tratamiento con GLUCOPHAGE®. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: Muy común: >1/10; común >1/100; < 1/10; poco común: >1/1000, < 1/100; raro >1/10,000, < 1/1000; muy raro < 1/10,000 y reportes aislados. Gastrointestinal: Muy comunes, Náusea, Vómito, diarrea, dolor abdominal y pérdida del apetito. Estas reacciones adversas ocurren con mayor frecuencia cuando se inicia el tratamiento y se resuelven espontáneamente en la mayoría de los casos. Para prevenirlos, se recomienda que la metformina se tome en dos o tres dosis diarias. Un incremento gradual de la dosis también puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal. Sistema nervioso: Muy común: alteraciones del gusto. Piel y anexos: Muy raras: eritema, prurito y urticaria. Alteraciones en el metabolismo: Muy raras: acidosis láctica (ver Precauciones generales); disminución de la absorción y los niveles séricos de vitamina B12 con el uso prolongado de metformina, se debe considerar esta etiología en pacientes que presentan anemia megaloblástica. Hepáticos: Muy raras: alteraciones en las pruebas de función hepática o hepatitis las cuales se resuelven con la descontinuación del tratamiento.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Alcohol: La intoxicación aguda con alcohol incrementa el riesgo de acidosis láctica, particularmente en los casos de: Ayuno o desnutrición, Insuficiencia hepática, debe evitarse el consumo de alcohol y medicamentos que lo contengan. Agentes de contraste iodinados: La administración intravascular de medios de contraste iodinados puede conducir a insuficiencia renal, con acumulación de metformina y riesgo de acidosis láctica. La metformina debe ser suspendida antes de y al tiempo de la prueba, y no restituirse hasta 48 horas después de realizada la misma, y sólo después de reevaluar la función renal y ésta se encuentre normal. Combinaciones que requieren precauciones en el uso: Medicamentos con actividad hiperglucémica intrínseca (por ej.) (Glucocorticoides), beta-2-agonistas, danazol, y dosis altas de 100 mg por día de diuréticos. Frecuentemente el monitoreo de la glucosa en sangre puede ser requerida, especialmente al inicio del tratamiento, si es necesario, ajustar la dosis de metformina durante la terapia con el medicamento respectivo y hasta su descontinuación.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se han reportado casos aislados de alteraciones en las pruebas de función hepática que se resuelven con la descontinuación del tratamiento.

Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Estudios encaminados a la búsqueda de este tipo de alteraciones en animales como ratas, conejos, perros y monos, no mostraron ninguna de éstas.

Dosis y vía de administración: Adultos: Monoterapia y combinación con otros agentes antidiabéticos orales. Los esquemas de dosificación usuales consideran como dosis inicial 500 mg u 850 mg dos o tres veces al día, administrados antes o después de los alimentos. Después de 10 a 15 días la dosis puede ser ajustada en base a la medición de glucosa en sangre. Un lento incremento en las dosis puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal. La dosis máxima recomendada de metformina es de 3000 mg al día dividido en 3 dosis. Si se transfiere de otro agente antidiabético oral, debe descontinuar el otro agente e iniciar con el clorhidrato de metformina en las dosis indicadas anteriormente. Combinación con insulina: La metformina y la insulina pueden ser usadas en terapia combinada para un mejor control de la glucosa en sangre. El clorhidrato de Metformina usualmente se inicia en dosis de 500 mg u 850 mg 2 o 3 veces al día, las dosis de insulina se ajustan a partir de las mediciones de glucosa en sangre. Ancianos: En pacientes ancianos la dosis de metformina debe ajustarse basándose en la función renal.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La hipoglucemia no se ha visto incluso con dosis de metformina que alcanzan los 85 g. Existen reportes escasos de sobredosis con metformina. La manifestación importante corresponde a la acidosis láctica. El método más efectivo para la eliminación de metformina y lactato es la hemodiálisis. En casos de sobredosificación se recomienda lavado gástrico y medidas de apoyo de acuerdo a la sintomatología.

Presentaciones: GLUCOPHAGE®: Caja con 60 tabletas de 500 mg. Caja con 40 tabletas de 850 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a no más de 30°C.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo, lactancia, ni en niños menores de diez años. No se administre este medicamento sin leer el instructivo impreso en caja. Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: [email protected] También reporte las sospechas de reacciones adversas a través del centro de información médica y la unidad de farmacovigilancia de Roche: Tels: [55] 52585225, 52585099, 01800821887. Fax: [55] 52585475. Correo: [email protected]

Nombre y domicilio del laboratorio: Titular del Registro: F. Hoffmann- La Roche, Ltd. Grenzacherstrasse 124 4070 Basilea, Suiza Representante legal: PRODUCTOS ROCHE, S.A. de C.V. Cerrada de Bezares No. 9 Col. Lomas de Bezares, C.P. 11910, Deleg. Miguel Hidalgo Ciudad de México, México

Número de registro del medicamento: 391M93, SSA IV