LEVEMIR

Denominación genérica: Insulina Detemir, ADNr.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. Cada ml contiene: insulina Detemir, ADNr* 100 U (14,2 mg). Vehículo cbp 1 ml. *Producida por tecnología del ADN recombinante en Sacharomyces cerevisiae. Una unidad de insulina Detemir contiene 0,142 mg de insulina Detemir anhidra libre de sal. Una unidad (U) de insulina Detemir corresponde a una UI de insulina humana. 1 cartucho/pluma prellenada contiene 3 ml, equivalentes a 300 U.

Indicaciones terapéuticas: Tratamiento de la diabetes mellitus. LEVEMIR®es un análogo de insulina basal soluble, con un perfil de acción plano y predecible, con una duración prolongada del efecto. Comparada con otras insulinas, la terapia intensiva con LEVEMIR®está asociada con un menor aumento de peso. El menor riesgo de hipoglucemia nocturna comparada con otras insulinas permite una dosificación más intensiva para lograr los niveles deseados de glucosa en sangre. LEVEMIR®proporciona un mejor control glucémico, medido a través de los niveles de glucosa plasmática en ayunas, en comparación con el tratamiento con insulina NPH.

Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacodinámicas:grupo farmacoterapéutico: agente antidiabético. Insulinas y análogos de acción prolongada. Código ATC: A10AE05. LEVEMIR®es un análogo de insulina basal de acción prolongada, con un perfil de acción plano y una duración prolongada del efecto. El perfil del tiempo de acción de LEVEMIR®es significativamente menos variable que el de insulina NPH e insulina glargina. La acción prolongada de la insulina Detemir está mediada por la fuerte auto-asociación de las moléculas de la insulina Detemir en el sitio de la inyección y la unión a la albúmina por medio de la cadena lateral del ácido graso. La insulina Detemir se distribuye más lentamente a los tejidos periféricos blanco, en comparación con la insulina NPH. Esta combinación de mecanismos de prolongación proporciona a LEVEMIR®una absorción y un perfil de acción más reproducibles que la insulina NPH. El efecto hipoglucemiante de LEVEMIR®se debe a la captación facilitada de glucosa luego de la unión de la insulina a los receptores en las células musculares y de grasa y a la inhibición simultánea de la producción de glucosa por el hígado. La duración máxima de la acción es de hasta 24 horas, dependiendo de la dosis, lo cual permite la administración de una o dos dosis al día. Si LEVEMIR®se administra dos veces al día, el estado estacionario ocurrirá después de la administración de 2-3 dosis. Para las dosis en el intervalo de 0,2-0,4 U/kg, LEVEMIR®ejerce más del 50% de su efecto máximo entre 3-4 horas después de la administración de la dosis y hasta aproximadamente 14 horas después de la administración de la dosis. Después de la administración subcutánea se observa una proporcionalidad de la dosis en la respuesta farmacodinámica (efecto máximo, duración de la acción y efecto total). En los estudios clínicos a largo plazo se ha demostrado una menor variabilidad día-a-día en los niveles de Glucosa Plasmática en Ayunas (GPA) durante el tratamiento con LEVEMIR®, en comparación con el tratamiento con insulina NPH. Los estudios en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con insulina basal en combinación con antidiabéticos orales demostraron que el control glucémico (HbA1c) con LEVEMIR®es comparable al obtenido con la insulina NPH y al obtenido con la insulina glargina, y está asociado con un menor aumento de peso. Vea la Tabla 1.

En los estudios clínicos que utilizaron la terapia combinada con insulina-antidiabéticos orales, el tratamiento con LEVEMIR®resultó en un 61-65% menor riesgo de hipoglucemia nocturna, en comparación con la insulina NPH. En estudios de tratamiento a largo plazo (≥6 meses) en pacientes con diabetes tipo 1, incluyendo niños y adolescentes de 6 a 17 años, el control de la glucosa plasmática en ayunas mejoró con LEVEMIR®, en comparación con la insulina NPH cuando se administró como una terapia bolo/basal. El control glucémico (HbA1c) con LEVEMIR®es comparable con el de la insulina NPH, con un menor riesgo de hipoglucemia nocturna y sin aumento de peso asociado. El perfil de glucosa nocturna es más parejo y uniforme con LEVEMIR®que con insulina NPH resultando en un menor riesgo de hipoglucemia nocturna. Se ha observado el desarrollo de anticuerpos con el uso de LEVEMIR®. Sin embargo, esto no parece tener un impacto en el control glucémico. Propiedades farmacocinéticas: absorción:la concentración sérica máxima es alcanzada entre 6 y 8 horas después de la administración. Cuando se administra dos veces al día, las concentraciones séricas en el estado estacionario se alcanzan después de la administración de 2-3 dosis. La variación intra-sujeto en la absorción es menor para LEVEMIR®que para otras preparaciones de insulina basal. No hay diferencias clínicamente relevantes entre los sexos en cuanto a las propiedades farmacocinéticas de LEVEMIR®. Distribución:el volumen de distribución aparente de LEVEMIR®(aproximadamente 0,1 l/kg) indica que la fracción de insulina Detemir en la sangre circulante es alta. Metabolismo:la degradación de LEVEMIR®es similar a la de la insulina humana; todos los metabolitos formados son inactivos. Los resultados de los estudios de unión a proteínas in vitroe in vivodemuestran que no existe una interacción clínicamente relevante entre la insulina Detemir y los ácidos grasos y otros fármacos que se unen a las proteínas. Eliminación:la vida media de la fase terminal después de la administración subcutánea está determinada por la magnitud de la absorción desde el tejido subcutáneo. La vida media terminal está en 5 y 7 horas, dependiendo de la dosis. Linealidad:después de la administración subcutánea se observa una proporcionalidad de la dosis en las concentraciones séricas (concentración máxima y extensión de la absorción). Población especial:las propiedades farmacocinéticas de LEVEMIR®fueron investigadas en niños (6-12 años de edad) y adolescentes (13-17 años de edad) y comparadas con las de los adultos con diabetes tipo 1. No hubo diferencia en las propiedades farmacocinéticas. No hubo una diferencia clínicamente relevante en la farmacocinética de LEVEMIR®entre los sujetos de edad avanzada y los sujetos jóvenes, o entre los sujetos con disfunción renal o hepática.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la insulina Detemir o a alguno de los excipientes.

Precauciones generales: La dosificación inadecuada o la interrupción del tratamiento, especialmente en la diabetes tipo 1, pueden ocasionar hiperglucemia y cetoacidosis diabética. Los primeros síntomas de la hiperglucemia generalmente aparecen de forma gradual, durante un período de horas o días. Estos síntomas incluyen sed, aumento de la frecuencia urinaria, náusea, vómito, somnolencia, piel seca enrojecida, sequedad de boca, pérdida de apetito así como aliento con olor a acetona. En la diabetes tipo 1, los eventos hiperglucémicos no tratados finalmente pueden dar lugar a cetoacidosis diabética, la cual es potencialmente letal. Puede ocurrir una hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en comparación con el requerimiento de insulina. La omisión de una comida y el ejercicio físico intenso no previsto pueden producir hipoglucemia. Los pacientes cuyo control glucémico mejora en gran medida, por ejemplo, por medio de la terapia insulínica intensiva, pueden experimentar un cambio en sus síntomas usuales de aviso de hipoglucemia, y deben ser advertidos de esta posibilidad. Los síntomas de aviso habituales pueden desaparecer en los pacientes con diabetes de larga duración. Las enfermedades concomitantes, especialmente las infecciones y condiciones febriles, por regla general aumentan el requerimiento de insulina del paciente. El cambio de un paciente a otro tipo o marca de insulina se debe realizar bajo una estricta supervisión médica. Los cambios en la concentración, marca (fabricante), tipo, origen (insulina animal, insulina humana o análogo de insulina humana) y/o el método de fabricación (insulina ADN recombinante contra insulina de origen animal), pueden hacer que sea necesario un cambio en la dosis. Puede ser necesario para los pacientes bajo tratamiento con LEVEMIR®cambiar la dosis en comparación con la dosis usual de sus insulinas. Si es necesario un ajuste de la dosis, esto puede ocurrir con la primer dosis o durante las primeras semanas o meses. Al igual que con cualquier terapia con insulina, pueden ocurrir reacciones en el sitio de la inyección, las cuales incluyen dolor, picazón, urticaria, hinchazón e inflamación. La continua rotación del sitio de la inyección dentro de un área determinada puede ayudar a reducir o prevenir estas reacciones. Las reacciones normalmente desaparecen en unos pocos días a unas pocas semanas. En raras ocasiones, las reacciones en el sitio de la inyección pueden requerir la interrupción de LEVEMIR®. LEVEMIR®no debe administrarse por vía intravenosa, ya que puede causar hipoglucemia grave. La absorción después de la administración intramuscular es más rápida y mayor que la absorción después de la administración subcutánea. Si LEVEMIR®se mezcla con otros preparados de insulina, cambiará el perfil de acción de uno o de ambos componentes individuales. La mezcla de LEVEMIR®con un análogo de insulina de acción rápida, como insulina asparta, produce un perfil de acción con un efecto máximo más bajo y retardado, en comparación con las inyecciones separadas. LEVEMIR®no debe utilizarse en bombas para infusión de insulina. Efectos en la capacidad para conducir y utilizar máquinas:la capacidad de concentración y de reacción de los pacientes diabéticos puede verse afectada por una hipoglucemia. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones que precisen estas habilidades (por ej., conducir automóviles o manejar maquinaria). Debe advertirse a los pacientes que tomen las precauciones necesarias para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con capacidad reducida o nula para percibir los signos de advertencia de hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Se considerará la conveniencia de conducir en estas circunstancias.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No se tiene experiencia clínica con insulina Detemir durante el embarazo o la lactancia. Los estudios de reproducción en animales no han revelado diferencias entre la insulina Detemir y la insulina humana en cuanto a embriotoxicidad y teratogenicidad. En general, se recomienda un control glucémico intensivo y la monitorización de las pacientes diabéticas durante el embarazo y cuando se proyecta el mismo. Los requerimientos de insulina usualmente disminuyen durante el primer trimestre del embarazo y aumentan durante el segundo y tercer trimestre. Después del parto, normalmente los requerimientos de insulina vuelven rápidamente a los valores previos al embarazo. Las mujeres que amamantan pueden requerir ajustes de la dosis de insulina y de la dieta.

Reacciones secundarias y adversas: Las reacciones adversas observadas en pacientes que usan LEVEMIR®dependen principalmente de la dosis y se deben al efecto farmacológico de la insulina. La hipoglucemia es un efecto adverso frecuente. Puede ocurrir si la dosis de insulina es demasiado alta en comparación con el requerimiento de insulina. De las investigaciones clínicas se sabe que la hipoglucemia severa, definida como la necesidad de asistencia en el tratamiento, ocurre en aproximadamente un 6% de los pacientes tratados con LEVEMIR®. La hipoglucemia severa puede llevar a la inconsciencia y/o convulsiones y puede dar como resultado una disfunción cerebral temporal o permanente o incluso la muerte. Las reacciones en el sitio de la inyección se han visto más frecuentemente durante el tratamiento con LEVEMIR®que con insulina humana. Estas reacciones incluyen enrojecimiento, inflamación, amoratamiento, hinchazón y escozor en el sitio de la inyección. La mayoría de las reacciones menores en el sitio de la inyección son de naturaleza transitoria, es decir que normalmente desaparecen durante el tratamiento continuado en unos cuantos días a unas cuantas semanas. Se estima que en general un 12% de los pacientes tratados experimentan reacciones adversas. A continuación se presenta la frecuencia de las reacciones adversas registradas en los estudios clínicos, consideradas como relacionadas con LEVEMIR®: trastornos metabólicos y nutricionales:comunes ( >1/100, < 1/10): hipoglucemia: los síntomas de la hipoglucemia generalmente se presentan de repente. Estos síntomas pueden incluir sudor frío, piel fría y pálida, fatiga, nerviosismo o temblor, ansiedad, cansancio o debilidad inusual, confusión, dificultad de concentración, somnolencia, apetito excesivo, trastornos en la visión, dolor de cabeza, náusea y palpitaciones. La hipoglucemia grave puede llevar a la inconsciencia y/o convulsiones y puede dar como resultado una disfunción cerebral temporal o permanente o incluso la muerte. Trastornos generales y condiciones en el lugar de la administración:comunes ( >1/100, < 1/10): reacciones en el sitio de la inyección: durante el tratamiento con insulina pueden aparecer reacciones en el sitio de la inyección (enrojecimiento, hinchazón y escozor en el sitio de la inyección). Estas reacciones generalmente son transitorias y normalmente desaparecen al continuar el tratamiento. Poco comunes ( >1/1.000, < 1/100): lipodistrofia: puede ocurrir lipodistrofia en el sitio de la inyección como consecuencia de no rotar el punto de inyección dentro de un área. Edema: al iniciar la terapia con insulina, puede ocurrir edema. Estos síntomas usualmente son de naturaleza transitoria. Trastornos del sistema inmunológico:poco comunes ( >1/1.000, < 1/100): reacciones alérgicas, reacciones potencialmente alérgicas, urticaria, sarpullido y erupciones. Estos síntomas pueden ser causados por una hipersensibilidad generalizada. Otros signos de hipersensibilidad generalizada pueden incluir escozor, sudoración, trastornos gastrointestinales, edema angioneurótico, dificultad para respirar, palpitaciones e hipotensión. Las reacciones de hipersensibilidad generalizada son potencialmente mortales (reacciones anafilácticas). Trastornos oculares:poco comunes ( >1/1.000, < 1/100): trastornos de la refracción: al iniciar la terapia con insulina, pueden presentarse anomalías en la refracción. Estos síntomas usualmente son de naturaleza transitoria. Retinopatía diabética: un buen control glucémico prolongado disminuye el riesgo de progresión de la retinopatía diabética. Sin embargo, la intensificación de la terapia insulínica con la consiguiente mejoría del control glucémico, puede asociarse con un empeoramiento temporal de la retinopatía diabética. Trastornos del sistema nervioso:raros ( >1/10.000, < 1/1.000): neuropatía periférica: la rápida mejoría del control glucémico puede estar asociada con la condición denominada "neuropatía dolorosa aguda", la cual usualmente es reversible.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Se sabe que ciertos medicamentos interaccionan con el metabolismo de la glucosa. Las siguientes sustancias pueden reducir los requerimientos de insulina: antidiabéticos orales, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), agentes beta bloqueadores no selectivos, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), salicilatos y alcohol. Las siguientes sustancias pueden aumentar los requerimientos de insulina: tiazidas, glucocorticoides, hormonas tiroideas y beta-simpaticomiméticas, hormona del crecimiento y danazol. La octreotida/lanreotida pueden tanto aumentar como reducir los requerimientos de insulina. Los agentes beta bloqueadores pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia y retrasar la recuperación de una hipoglucemia. El alcohol puede intensificar y prolongar el efecto hipoglucémico de la insulina.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se han observado a la fecha.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Las pruebas in vitroen líneas de células humanas que investigaron la unión a los sitios receptores de insulina e IGF-I han mostrado que insulina Detemir tiene una afinidad reducida para ambos receptores, así como un efecto reducido en el crecimiento celular, en comparación con la insulina humana. Los datos preclínicos no revelaron un riesgo especial para los humanos, con base en los estudios convencionales de farmacología de la seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción.

Dosis y vía de administración: Dosis: combinación con agentes antidiabéticos orales:se recomienda iniciar el tratamiento con LEVEMIR®con una administración una vez al día a una dosis de 10 U o de 0,1-0,2 U/kg. La dosis de LEVEMIR®se debe ajustar con base en las necesidades individuales de los pacientes. Con base en los resultados de los estudios, se recomienda la siguiente guía para la dosificación:

Cuando LEVEMIR®se utiliza como parte de un régimen de insulina basal-bolo, LEVEMIR®se debe administrar una o dos veces al día, dependiendo de las necesidades del paciente. La dosis de LEVEMIR®se debe ajustar individualmente. Para los pacientes que requieren dosificación dos veces al día para optimizar el control de glucosa en sangre, la dosis de la tarde puede administrarse con la comida de la tarde, al acostarse o 12 horas después de la dosis de la mañana. Cambio desde otras insulinas:el cambio a LEVEMIR®desde otras insulinas de acción intermedia o prolongada puede requerir un ajuste de la dosis y/o de la hora de administración. Al igual que con otras insulinas, se recomienda un estricto control glucémico durante el cambio y las primeras semanas después del cambio. La eficacia y seguridad de LEVEMIR®no han sido demostradas en niños menores de 6 años de edad. Puede resultar necesario ajustar el tratamiento concomitante con otros antidiabéticos (dosis y/u hora de administración de los antidiabéticos orales o insulinas de acción corta). Ajuste de dosis:tal como ocurre con todas las insulinas, es necesario intensificar el control glucémico y ajustar individualmente la dosis de insulina Detemir en pacientes de edad avanzada y en pacientes con disfunción renal o hepática. También puede resultar necesario ajustar la dosis si el paciente aumenta su actividad física, cambia su dieta habitual o durante una enfermedad concomitante. Administración:LEVEMIR®se administra subcutáneamente. LEVEMIR®se administra por vía subcutánea mediante inyección en el muslo, la pared abdominal o el brazo superior. Los sitios de inyección deben alternarse dentro de la misma región.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No es posible definir una sobredosificación específica para las insulinas; sin embargo, se puede desarrollar hipoglucemia en fases secuenciales si el paciente recibe una dosis superior a sus requerimientos: los episodios hipoglucémicos leves pueden tratarse con administración oral de glucosa o productos azucarados. Por consiguiente, se recomienda que los pacientes diabéticos lleven siempre productos que contienen azúcar. Los episodios hipoglucémicos severos con pérdida de la consciencia, pueden tratarse con inyección intramuscular o subcutánea de glucagón (0,5 a 1 mg) administrada por una persona entrenada, o bien glucosa por vía intravenosa administrada por un profesional médico. Además, se debe administrar glucosa intravenosa si el paciente no responde al glucagón dentro de 10 a 15 minutos. Se recomienda la administración de carbohidratos orales al paciente una vez recuperada la consciencia, a fin de prevenir una recaída.

Presentación(es): LEVEMIR®Penfill®100 U/ml, solución inyectable en un cartucho. Caja de cartón con 5 cartuchos de vidrio claro tipo I. LEVEMIR®FlexPen®100 U/ml, solución inyectable en una pluma prellenada. Caja de cartón con 1 o 5 plumas prellenadas.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Almacenar de 2°C a 8°C (en un refrigerador) no cerca del congelador. No congelar. Durante el uso: no refrigerar. Almacenar a no más de 30°C. LEVEMIR®[Penfill®o FlexPen®] en uso o cuando se llevan de repuesto, deben mantenerse a temperatura ambiente (a no más de 30°C) hasta por 6 semanas. Cartucho [Penfill®]: para proteger de la luz, mantener los cartuchos dentro de la caja de cartón externa. Pluma prellenada [FlexPen®]: para proteger de la luz, mantener el capuchón en su lugar cuando LEVEMIR®no se esté usando.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o si el cierre ha sido violado. No se use en bombas de infusión de insulina. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Léase instructivo anexo. LEVEMIR®es para usar por una sola persona. Si LEVEMIR®se ha congelado no debe utilizarse. Los cartuchos están diseñados para ser usados con los dispositivos de administración de Novo Nordisk (dispositivos duraderos para uso repetido) y con agujas NovoFine. Debe seguirse las instrucciones detalladas que acompañan al dispositivo de administración. El cartucho no debe rellenarse. El paciente debe ser advertido de desechar la aguja después de cada inyección.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Dinamarca por: Novo Nordisk A/S . Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd, Dinamarca. Hecho en Francia por: Novo Nordisk Production SAS . 45, Avenue d'Orléans 28002 Chartres Francia. Distribuido por: Novo Nordisk México S.A. de C.V. Amores 16-A, Col. Santa Inés, C.P. 02140, México, D.F.

Número de registro del medicamento: 372M2005 SSA IV.

Clave de IPPA: 093300CT050013