NOVORAPID

Denominación genérica: Insulina aspártica 100 U/ml.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. Insulina aspártica* 100 U. Vehículo cbp 1 ml. * Producida por tecnología del ADN recombinante en Sacharomyces cerevisiae. Una unidad de insulina aspártica corresponde a 6 nmol, 0,035 mg de insulina aspártica anhidra.

Indicaciones terapéuticas: La insulina NOVORAPID®está indicada en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus.

Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacocinéticas:en NOVORAPID®la sustitución del aminoácido prolina por ácido aspártico en la posición B28, reduce la tendencia a formar hexámeros tal como se observa en la insulina humana soluble. Por lo tanto, NOVORAPID®se absorbe más rápidamente en la capa subcutánea que la insulina humana soluble. En promedio, el tiempo que se necesita para alcanzar la concentración máxima es la mitad de la insulina humana soluble. En pacientes con diabetes tipo 1 se alcanzó la concentración plasmática máxima de 492 ± 256 pmol/l a los 40 minutos (rango intercuartil: 30-40) de realizarse una inyección subcutánea de 0,15 U/kg de peso corporal. El retorno a los niveles basales de insulina se observó de 4 a 6 horas después de la inyección. La velocidad de absorción fue algo más lenta en los pacientes con diabetes tipo 2, produciendo un Cmáxmás baja (352±240 pmol/l) y un tmáxmás tardío (60 (rango intercuartil: 50-90) minutos). La variación intraindividual en el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima es significativamente menor para NOVORAPID®que para la insulina humana soluble, mientras que la variación intraindividual en Cmáxpara NOVORAPID®es superior. Niños y adolescentes:las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de NOVORAPID®se investigaron en niños (6-12 años) y adolescentes (13-17 niños) con diabetes tipo 1. La insulina aspártica se absorbió rápidamente en ambos grupos de edad, con un tmáxsimilar a los adultos. Sin embargo, Cmáxse mostró diferente entre los dos grupos, lo cual subraya la importancia de una titulación individual de NOVORAPID®. Ancianos:las diferencias relativas en las propiedades farmacocinéticas entre la insulina aspártica y la insulina humana soluble en pacientes ancianos (65-83 años, edad media 70 años) con diabetes tipo 2 fueron similares a aquellas observadas en sujetos sanos y en pacientes diabéticos jóvenes. Se ha observado una disminución en la tasa de absorción en pacientes ancianos, dando lugar a un tmáx(82 (rango del intercuartil: 60-120) minutos), mientras que la Cmáxfue similar a la observada en pacientes jóvenes con diabetes tipo 2 y ligeramente inferior que en pacientes con diabetes tipo 1. Insuficiencia hepática:se ha realizado un estudio farmacocinético de dosis única de insulina aspártica en 24 sujetos con una función hepática que iba desde normal a insuficiencia grave. En sujetos con insuficiencia hepática, la tasa de absorción estaba disminuida y era más variable, dando lugar a un retraso en la tmáxdesde aproximadamente 50 minutos en pacientes con función hepática normal hasta aproximadamente 85 minutos en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave. AUC, Cmáxy CL/F fueron similares en pacientes con una función hepática reducida al comparar con sujetos con una función hepática normal. Insuficiencia renal:se ha realizado un estudio farmacocinético de dosis única con insulina aspártica en 18 sujetos con la función renal que iba desde normal a insuficiencia grave. No se ha encontrado un efecto aparente de los valores de aclaramiento de creatinina sobre el área bajo la curva (AUC), Cmáx, CL/F y tmáxde la insulina aspártica. Los datos fueron limitados en los pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave. No se han estudiado pacientes con fallo en la función renal que necesitan tratamiento con diálisis. Farmacodinamia:grupo farmacoterapéutico: insulinas y análogos para inyección de acción rápida. Código ATC: A10AB05. El efecto hipoglucemiante de la insulina se produce cuando se une a los receptores de insulina en las células musculares y adiposas, facilitando la absorción de la glucosa e inhibiendo al mismo tiempo la producción hepática de glucosa. NOVORAPID®produce un inicio de la acción más rápido que la insulina humana soluble, así como una concentración de glucosa más baja, en evaluaciones realizadas durante las primeras 4 horas después de una comida. La duración de acción de NOVORAPID®es más breve que la de la insulina humana tras la inyección subcutánea. Cuando NOVORAPID®se inyecta por vía subcutánea, la acción se inicia a los 10 o 20 minutos de la inyección. El efecto máximo se alcanza entre 1 y 3 horas después de la inyección. La duración de acción es 3 a 5 horas. Adultos:los ensayos clínicos en pacientes con diabetes tipo 1 han demostrado una glucemia postpandial más baja con NOVORAPID®en comparación con la insulina humana soluble. En dos ensayos a largo plazo, abiertos, en pacientes con diabetes tipo 1, que incluían 1070 y 884 pacientes respectivamente, NOVORAPID®redujo la hemoglobina glucosilada en 0,12 [95% I.C. 0,03; 0,22] puntos porcentuales y en 0,15 [95% I.C. 0,05; 0,26] puntos porcentuales en comparación con la insulina humana; una diferencia de importancia clínica dudosa. Ancianos:se ha realizado un ensayo clínico randomizado, doble ciego, cruzado PK/PD, comparando insulina aspártica con insulina humana soluble, en pacientes ancianos con diabetes tipo 2 (19 pacientes con edades comprendidas entre 65 y 83 años, edad media 70 años). Las relativas diferencias en las propiedades farmacodinámicas (GIRmax, AUCGIR, 0-120 min) entre insulina aspártica e insulina humana soluble en ancianos fueron similares a aquéllas observadas en sujetos sanos y en sujetos diabéticos jóvenes. Niños y adolescentes:cuando se administra NOVORAPID®a niños, se observa un control de la glucosa a largo plazo similar al obtenido con la insulina humana soluble. Se realizó un ensayo clínico en niños pequeños (26 pacientes de 2 a menos de 6 años) en el que se comparó la insulina humana soluble preprandial, con la insulina aspártica postprandial y se realizó un ensayo de dosis única PK/PD en niños (6-12 años) y adolescentes (13-17 años). El perfil farmacodinámico de la insulina aspártica en niños fue similar al observado en adultos. Los ensayos clínicos en pacientes con diabetes tipo 1 han demostrado un menor riesgo de hipoglucemia nocturna con insulina aspártica en comparación con insulina humana soluble. El riesgo de hipoglucemia durante el día no aumentó significativamente. Embarazo:un ensayo clínico que comparaba la seguridad y eficacia de insulina aspártica frente a insulina humana en el tratamiento de mujeres embarazadas con diabetes tipo 1 (322 embarazadas expuestas (con insulina aspártica: 157 y con insulina humana: 165)), no mostró ningún efecto adverso de la insulina aspártica sobre el embarazo o sobre la salud de los fetos/recién nacidos. Además, se incluyeron los datos procedentes de un ensayo clínico realizado con 27 mujeres con diabetes gestacional, que fueron randomizadas para recibir tratamiento con insulina aspártica o insulina humana (insulina aspártica: 14 e insulina humana: 13) y que mostraron unos perfiles de seguridad similares entre los tratamientos. Insulina aspártica es equipotente a la insulina humana soluble en base molar.

Contraindicaciones: NOVORAPID®está contraindicado en hipoglucemia, así como en los pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones generales: El uso de dosis inadecuadas o la interrupción del tratamiento, especialmente en pacientes diabéticos insulino-dependientes, puede resultar en hiperglucemia y cetoacidosis diabética, condiciones que son potencialmente letales. Los pacientes con buen control de glucemia, conseguido p. ej., mediante una terapia insulínica intensiva, pueden experimentar un cambio en sus síntomas usuales de aviso de hipoglucemia y es necesario advertirles de esta situación. Una consecuencia de las propiedades farmacodinámicas de los análogos de insulina de acción rápida, es que si se produce una hipoglucemia, ésta puede ocurrir más rápidamente después de la inyección que en el caso de la insulina humana soluble. NOVORAPID®debe administrarse en relación inmediata con una comida. Por lo tanto, debe tenerse en cuenta el rápido inicio de la acción en pacientes con enfermedades concomitantes o que reciben tratamiento con medicamentos, en los que puede esperarse una absorción retardada del alimento. Las enfermedades concomitantes, especialmente las infecciones, suelen aumentar la necesidad de insulina del paciente. Cuando los pacientes cambian entre diferentes tipos de insulina, los síntomas iniciales de aviso de hipoglucemia pueden cambiar o ser menos pronunciados que aquellos experimentados con su anterior insulina. El cambio a un tipo de insulina nuevo u otra marca de insulina debe realizarse bajo estricta supervisión médica. Los cambios de concentración, marca, tipo, origen (animal, humano, análogo de insulina humana) y/o el método de producción pueden requerir un cambio de la dosis. Puede ser necesario que los pacientes en tratamiento con NOVORAPID®aumenten el número de inyecciones diarias o cambien la dosis en comparación con la dosis utilizada con sus insulinas habituales. Si es necesario realizar un ajuste, la dosis puede ajustarse con la primera dosis o bien durante las primeras semanas o meses. Como con cualquier terapia insulínica, pueden producirse reacciones en la zona de inyección que incluyen dolor, picor, urticaria, hinchazón e inflamación. La continua rotación de la zona de inyección dentro de un área determinada puede ayudar a reducir o prevenir estas reacciones. Las reacciones normalmente desaparecen en unos pocos días e incluso semanas. En raras ocasiones, las reacciones en la zona de inyección pueden requerir la interrupción de NOVORAPID®. La omisión de una comida y el ejercicio físico intenso no previsto pueden producir hipoglucemia. Antes de realizar un viaje a una zona con diferente huso horario, el paciente debe informarlo a su médico ya que esto puede requerir cambios en el horario de administración de la insulina y en el horario de las comidas. Efectos sobre la capacidad de conducir y usar maquinaria:la capacidad de concentración y de reacción de los pacientes diabéticos puede verse afectada por una hipoglucemia. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones que precisen un estado especial de alerta (por ej., conducir automóviles o manejar maquinaria). Debe advertirse a los pacientes que extremen las precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con reducida o nula capacidad para percibir los síntomas de una hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Se considerará la conveniencia de conducir en estas circunstancias.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: NOVORAPID®(insulina aspártica) se puede utilizar durante el embarazo. Los datos procedentes de dos ensayos clínicos controlados randomizados (322 y 27 embarazadas expuestas a insulina aspártica, respectivamente) no mostraron ningún efecto adverso de la insulina aspártica sobre el embarazo o sobre la salud de los fetos/recién nacidos cuando se compararon a la insulina humana. Se recomienda intensificar el control de la glucemia y la monitorización de mujeres embarazadas con diabetes (diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 o diabetes gestacional) durante todo el embarazo y cuando se planifica el mismo. Los requerimientos de insulina normalmente caen en el primer trimestre y aumentan posteriormente durante el segundo y tercer trimestre. Después del parto, los requerimientos de insulina vuelven rápidamente a los niveles previos al embarazo. No hay restricciones en cuanto al tratamiento con NOVORAPID®en mujeres en período de lactancia. La insulinoterapia de la madre no presenta riesgos para el niño lactante. Sin embargo, puede resultar necesario ajustar la dosis de NOVORAPID®.

Reacciones secundarias y adversas: Las reacciones adversas observadas en pacientes que utilizan NOVORAPID®son generalmente dosis-dependientes y se deben al efecto farmacológico de la insulina. Al igual que ocurre con otros productos de insulina, la hipoglucemia es generalmente la reacción adversa que ocurre con más frecuencia. Puede ocurrir si la dosis de insulina es demasiado alta en relación al requerimiento de insulina. Una hipoglucemia grave puede resultar en inconsciencia y/o convulsiones y puede dar lugar a una disfunción cerebral temporal o permanente o incluso la muerte. En ensayos clínicos y durante la comercialización, la frecuencia varía según el tipo de paciente y el régimen de dosis, por lo que la frecuencia con que se presenta es variable. Durante los ensayos clínicos, la frecuencia general de hipoglucemias no difiere si consideramos pacientes tratados con insulina aspártica comparado con los tratados con insulina humana. Las reacciones adversas a medicamentos procedentes de ensayos clínicos, que se consideran relacionadas con insulina aspártica, se enumeran a continuación según su frecuencia. En cuanto a la frecuencia se pueden definir como: poco frecuentes ( >1/1.000, < 1/100) y raras ( >1/10.000, < 1/1.000). En casos espontáneos aislados se presentan definidas como muy raras ( < 1/10.000), incluyendo notificaciones aisladas. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Trastornos del sistema inmunológico:poco frecuentes: urticaria, rash, erupciones. Muy raros: reacciones anafilácticas. Síntomas de hipersensibilidad generalizada que pueden incluir rash cutáneo, escozor, sudor, trastornos gastrointestinales, edema angioneurótico, dificultad en la respiración, palpitaciones e hipotensión. Las reacciones de hipersensibilidad generalizada son potencialmente mortales. Trastornos del sistema nervioso:raros: neuropatía periférica. Rápida mejoría del control de la glucosa en sangre puede estar asociada con una condición denominada neuropatía dolorosa aguda, que es normalmente reversible. Trastornos oculares:poco frecuentes: trastornos de la refracción. Anomalías de la refracción que pueden ocurrir al iniciar la terapia insulínica. Estos síntomas son generalmente de naturaleza transitoria. Poco frecuentes: retinopatía diabética. Un buen control glucémico prolongado disminuye el riesgo de progresión de la retinopatía diabética. Sin embargo, intensificando la terapia insulínica con una repentina mejoría del control glucémico puede asociarse a un empeoramiento temporal de la retinopatía diabética. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:poco frecuentes: lipodistrofia. La lipodistrofia puede ocurrir en la zona de inyección como consecuencia del fallo al no rotar la zona de inyección dentro del área de inyección. Poco frecuentes: hipersensibilidad local: las reacciones de hipersensibilidad local (enrojecimiento, hinchazón y escozor en el lugar de la inyección) pueden ocurrir durante el tratamiento con insulina. Estas reacciones son generalmente de carácter transitorio y normalmente desaparecen al continuar el tratamiento. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: poco frecuentes: edema. El edema puede ocurrir al iniciar la terapia con insulina. Estos síntomas son normalmente de naturaleza transitoria.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Ciertos medicamentos influyen sobre el metabolismo de la glucosa. Las siguientes sustancias pueden reducir los requerimientos de insulina del paciente: hipoglucemiantes orales (HO), octeotrida, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), betabloqueadores adrenérgicos no selectivos, inhibidores (ECA) enzima conversora de la angiotensina, salicilatos, alcohol, esteroides anabolizantes y sulfonamidas. Las siguientes sustancias pueden aumentar los requerimientos de insulina del paciente: anticonceptivos orales, tiazidas, glucocorticoides, hormonas tiroideas, simpaticomiméticos y danazol. Los betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas hipoglucémicos. El alcohol puede intensificar y prolongar el efecto hipoglucemiante de la insulina.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se han reportado hasta la fecha.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción. En ensayos in vitro, que incluían el enlace a la insulina y a los puntos receptores de IGF-1 así como los efectos sobre el crecimiento celular, la insulina aspártica mostró más o menos el mismo comportamiento que la insulina humana. Los estudios mostraron también que la disociación de la insulina aspártica del enlace a los receptores de insulina es equivalente a la de la insulina humana.

Dosis y vía de administración: NOVORAPID®tiene un inicio de acción más rápido y una duración más breve que la insulina humana soluble. Debido al rápido inicio de la acción, NOVORAPID®debe administrarse inmediatamente antes de una comida. Si es necesario, NOVORAPID®puede administrarse inmediatamente después de una comida. Debido a la corta duración de acción, NOVORAPID®tiene menos riesgo de provocar eventos hipoglucémicos nocturnos. La dosis de NOVORAPID®es individual y se determina en base a la evaluación del médico de acuerdo con las necesidades del paciente. Normalmente, debe utilizarse en combinación con la insulina intermedia o insulina de acción prolongada administrada al menos una vez al día. El requerimiento individual de insulina en adultos y en niños suele estar entre 0,5 y 1,0 U/kg/día. En un tratamiento administrado en relación con las comidas, un 50-70% de este requerimiento puede proceder de NOVORAPID®y el restante proceder de una insulina de acción intermedia o prolongada. NOVORAPID®se administra por vía subcutánea en la pared abdominal, el muslo o la región deltoidea o glútea. Los puntos de inyección deben rotarse dentro de la misma zona. Cuando NOVORAPID®se inyecta por vía subcutánea en la pared abdominal, la acción de inicia a los 10-20 minutos de la inyección. El efecto máximo se presenta entre 1 y 3 horas después de la inyección. La duración de acción es de 3 a 5 horas. Al igual que ocurre con todas las insulinas, la duración de acción variará dependiendo de la dosis, el lugar de la inyección, la circulación sanguínea, la temperatura y el nivel de actividad física. Al igual que ocurre con todas las insulinas, la inyección subcutánea en la pared abdominal asegura una absorción más rápida que en otros lugares de inyección. Sin embargo, el inicio rápido de la acción en comparación con la insulina humana soluble se mantiene, cualquiera que sea el lugar de inyección. Si es necesario NOVORAPID®también se puede administrar por vía intravenosa lo que debe ser realizado por un profesional sanitario. NOVORAPID®puede utilizarse para la perfusión subcutánea continua de insulina (PSCI) en bombas de perfusión de insulina. PSCI se debe administrar en la pared abdominal. Las zonas para realizar la perfusión se deben rotar. Cuando se utiliza en una bomba de perfusión de insulina, NOVORAPID®no debe mezclarse con otros preparados de insulina. Los pacientes que utilizan PSCI deben ser instruidos en el uso de la bomba y utilizar el depósito y catéter correcto para la bomba. El equipo de perfusión (catéter y aguja) se debe cambiar de acuerdo con las instrucciones suministradas en el inserto que acompaña al equipo de perfusión. Los pacientes que se administran NOVORAPID®por PSCI deben tener siempre a mano insulina alternativa, para poder usarla si la bomba falla. La insuficiencia renal o hepática puede reducir el requerimiento de insulina del paciente. En estos pacientes se recomienda una cuidadosa monitorización de la glucosa así como un ajuste de la dosis de insulina aspártica. NOVORAPID®se puede administrar de preferencia a la insulina humana soluble en niños, en los casos en que un rápido inicio de la acción pueda resultar beneficioso. Por ej., en el momento de inyectarse en relación con las comidas. NOVORAPID®puede ser utilizado en el embarazo.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No es posible definir específicamente la sobredosis de insulina; sin embargo, se puede desarrollar hipoglucemia en fases secuenciales si se administran dosis muy altas en relación con los requerimientos del paciente: los episodios hipoglucémicos leves pueden tratarse con la administración por vía oral de glucosa o productos de alto contenido en azúcar. Por lo tanto, se recomienda que el paciente diabético lleve siempre productos que contengan azúcar. Los episodios hipoglucémicos graves con pérdida del conocimiento, pueden tratarse con inyección intramuscular o subcutánea de glucagón (0,5 a 1 mg) administrada por una persona entrenada, o bien glucosa intravenosa administrada por un profesional médico. También debe administrarse glucosa intravenosa si el paciente no responde al glucagón en 10 a 15 minutos. Cuando el paciente recupere la consciencia, se recomienda administrarle hidratos de carbono por vía oral para evitar una recidiva.

Presentación(es): Caja con un frasco ámpula con 10 ml (100 U/ml). Caja con 5 cartuchos Penfill®de 3 ml (100 U/ml). Caja con 1 pluma prellenada FlexPen®(100 U/ml). Caja con 5 plumas prellenadas FlexPen®(100 U/ml).

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese en refrigeración entre 2°-8°C. No se congele. Protéjase de la luz. El frasco ámpula en uso se conserva hasta 4 semanas a temperatura ambiente a no más de 30°C. NOVORAPID®en cartucho Penfill®y en pluma prellenada Flexpen®en uso se conservan a temperatura ambiente a no más de 30°C por 4 semanas.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión, sedimentos o si el cierre ha sido violado. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Lea instructivo anexo.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en E.U.A. por: Novo Nordisk Pharmaceutical Industries Inc. 3612 Powhatan Road, Clayton, NC 27520. Hecho en Dinamarca por: Novo Nordisk A/S. Brennum Park DK-3400 HillerØd, Dinamarca. Distribuido en México por: Novo Nordisk México S.A. de C.V. Amores 16-A, Col. Santa Inés, C.P. 02140, México, D.F.

Número de registro del medicamento: 102M2004 SSA IV.

Clave de IPPA: 083300RR010743