LEVEXX

Denominación genérica: Levetiracetam

Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta contiene: Levetiracetam 250 mg, 500 mg, 750 mg o 1000 mg, Excipiente cbp 1 tableta

Indicaciones terapéuticas: Levetiracetam está indicado como monoterapia en el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en pacientes mayores de 16 años con diagnóstico reciente de epilepsia. Levetiracetam está indicado como terapia de adición. En el tratamiento de las crisis parciales en niños mayores de 8 años y adultos con epilepsia. En el tratamiento de las crisis mioclónicas en adultos y adolescentes mayores a 12 años con epilepsia mioclónica juvenil. En el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y niños mayores de 8 años con epilepsia idiopática generalizada.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: El levetiracetam es un compuesto altamente soluble y permeable. Su perfil farmacocinético es lineal e independiente del tiempo con baja variabilidad intra e intersujetos. No se presenta modificación de la depuración después de la administración de varias dosis. Tampoco hay evidencias relevantes de variabilidad relacionadas con el género, la raza o el ritmo circadiano. El perfil farmacocinético es comparable en voluntarios sanos y en pacientes con epilepsia. Debido a su absorción completa y lineal, pueden predecirse los niveles plasmáticos en mg/kg a partir de una dosis de levetiracetam administrada por vía oral, por lo que no es necesario monitorear los niveles plasmáticos de levetiracetam. En niños y adultos se ha observado una correlación significativa entre las concentraciones plasmáticas y en saliva de levetiracetam (la relación de concentración saliva/plasma se encuentra en el rango de 1 a 1.7 para las tabletas orales y 4 horas después de administrar la solución oral). Adultos y adolescentes: Absorción: El levetiracetam se absorbe rápidamente después de su administración oral. Su biodisponibilidad absoluta oral es cercana a 100%. La concentración plasmática pico (Cmax) se alcanza 1.3 horas después de su administración. El estado estacionario se alcanza dos días después de iniciar la administración dos veces al día. Las concentraciones pico (Cmáx) son típicamente 31 y 43 mg/ml, siguiendo una administración de dosis única de 1,000 mg y la administración repetida de dosis de 1,000 mg dos veces al día, respectivamente. La tasa de absorción es independiente de la dosis y no se altera por la ingestión de alimentos. Distribución: No se cuenta con datos disponibles de distribución en tejidos humanos. Ni el levetiracetam ni su metabolito primario se unen significativamente a las proteínas plasmáticas ( < 10%). El volumen de distribución del levetiracetam es de aproximadamente 0.5 a 0.7 l/kg, un valor cercano al volumen corporal total de agua. Biotransformación: El levetiracetam no es metabolizado extensamente por los humanos. Su vía metabólica principal (24% de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. La producción del metabolito principal, ucb L057, no es mediada por las isoformas del citocromo P-450 hepático. La hidrólisis del grupo acetamida fue cuantificable en gran número de tejidos, incluyendo las células sanguíneas. El metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo. También se identificaron 2 metabolitos menores. Uno, obtenido por la hidroxilación del anillo pirrolidina (1.6% de la dosis) y el otro, por la apertura del anillo pirrolidina (0.9% de la dosis). Otros compuestos no identificados participaron únicamente con 0.6% de la dosis. No se evidenció interconversión enantiomérica in vivo para el levetiracetam o para su metabolito principal. En ensayos in vitro, el levetiracetam y su metabolito principal mostraron que no inhiben la actividad de las isoformas mayores del citocromo P-450 hepáticas (CYP3A4, 2A6, 2C8/9/10, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), de la glucuronil transferasa (UGT1*6, UGT1*1 y UGT[pl6.2]) y de la hidrolasa de epóxidos. Además, el levetiracetam no afecta la glucuronización in vitrodel ácido valproico. En cultivo de hepatocitos humanos, el levetiracetam no produjo inducción enzimática. Debido a todo lo anterior, la interacción de levetiracetam con otras sustancias o viceversa es muy improbable. Eliminación: La vida media plasmática en adultos es de 7 ± 1 hora y no varía con la dosis, vía de administración o administración repetida. El promedio de la depuración corporal total es de 0.96 ml/min/kg. La ruta principal de excreción es por vía urinaria, con por lo menos 95% de la dosis (aproximadamente 93% de la dosis se excretó en un periodo de 48 horas). La excreción por vía fecal cuenta únicamente con 0.3% de la dosis. La excreción urinaria acumulativa del levetiracetam y su metabolito principal registró 66 y 24% de la dosis, respectivamente, durante las primeras 48 horas. La depuración renal de levetiracetam y de ucb L057 es de 0.6 y 4.2 ml/min/kg respectivamente, lo que indica que el levetiracetam es excretado por filtración glomerular con la subsecuente resorción tubular y que el metabolito principal también se excreta por secreción tubular activa, además de la filtración glomerular. La eliminación de levetiracetam se correlaciona con la depuración de creatinina. Ancianos: En los ancianos, la vida media se incrementa en aproximadamente 40% (10 a 11 horas). Esto se relaciona con la disminución de la función renal en esta población. Disfunción renal: La depuración corporal aparente de levetiracetam y su metabolito primario se correlaciona con la depuración de creatinina, por lo que se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de levetiracetam, basándose en la depuración de creatinina de los pacientes con disfunción renal moderada y severa. En pacientes con enfermedad terminal anúrica renal, la vida media fue aproximadamente de 25 y 3.1 horas durante los periodos interdialítico e intradialítico, respectivamente. La remoción fraccional de levetiracetam fue de 51% durante una sesión típica de diálisis de 4 horas. Disfunción hepática: No hubo modificación relevante de la depuración de levetiracetam en los pacientes con disfunción hepática leve y moderada. En la mayoría de los pacientes con disfunción hepática severa, la depuración de levetiracetam se redujo en más de 50% debido a la disfunción renal concomitante. Los pacientes con disfunción hepática leve o moderada no requieren ajustes de la dosis. En pacientes con daño hepático severo, la depuración de creatinina puede subestimar la insuficiencia renal, por lo que se recomienda una reducción de 50% de la dosis diaria de mantenimiento cuando la depuración de creatinina es < 70 ml/min. Farmacodinamia: Grupo farmacoterapéutico: Antiepiléptico, código ATC: N03AX14. La sustancia activa, levetiracetam, es un derivado de la pirrolidina (S-enantiómero de a-etil-2-oxo-1-pirrolidinace-tamida), no relacionado químicamente con las sustancias activas antiepilépticas existentes en la actualidad. Mecanismo de acción: El mecanismo de acción del levetiracetam no ha sido totalmente dilucidado, pero parece ser diferente a los mecanismos de los fármacos antiepilépticos actuales. Los experimentos in vivoe in vitro sugieren que el levetiracetam no altera las características celulares básicas y la neurotransmisión normal. Los estudios in vitromuestran que el levetiracetam afecta los niveles de Ca2+intraneuronal por inhibición parcial de las corrientes de Ca2+de tipo N y por reducción de la liberación de Ca2+de los almacenes intraneuronales. Adicionalmente, revierte parcialmente la reducción en la corriente generada por GABA y glicina inducidas por zinc y ß-carbolinas. Más aún, el levetiracetam ha mostrado en estudios in vitroque se une específicamente a sitios del tejido cerebral de los roedores. Este sitio de unión es la proteína de la vesícula sináptica 2A, que se cree está involucrada en la fusión de las vesículas y liberación de neurotransmisores. El levetiracetam y los análogos relacionados muestran un rango de afinidad para la unión de la proteína de la vesícula sináptica 2A que correlaciona con la potencia de su protección anticonvulsiva en el modelo audiogénico de epilepsia del ratón. Este hallazgo sugiere que la interacción entre levetiracetam y la proteína de la vesícula sináptica 2a parece contribuir al mecanismo de acción antiepiléptico del fármaco. Efectos farmacodinámicos: El levetiracetam induce protección contra las convulsiones en un amplio rango de modelos animales de convulsiones generalizadas primarias y parciales sin tener efecto proconvulsivo. Su metabolito principal es inactivo. En el hombre, la actividad en las condiciones epilépticas parciales y generalizadas (descargas epileptiformes/respuestas fotoparoxísticas) han confirmado el amplio espectro de su perfil farmacológico preclínico.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al levetiracetam, a otros derivados de la pirrolidina o a cualquiera de los componentes de la fórmula.

Precauciones generales: De acuerdo con las prácticas clínicas actuales, si levetiracetam debe descontinuarse, se recomienda que el retiro se realice gradualmente (por ejemplo, en adultos, disminución de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas; en niños, la disminución de dosis no debe exceder el decremento de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas). La administración de levetiracetam a pacientes con disfunción renal puede requerir que se adapte la dosis. En los pacientes con disfunción hepática severa se recomienda un estudio de la función renal antes de seleccionar la dosis. Efectos en la habilidad para manejar y el uso de maquinaria: Hasta el momento no se han realizado estudios sobre los efectos de levetiracetam en la habilidad para el manejo y/o uso de máquinas. Debido a las diferencias en la sensibilidad de cada individuo, algunos pacientes experimentan somnolencia u otros síntomas asociados al sistema nervioso central, tanto al inicio del tratamiento como después de un incremento de la dosis. Se recomienda su aplicación con las recomendaciones de precaución necesarias a aquellos pacientes que realicen actividades de riesgo como manejo de vehículos o maquinaria.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No hay datos disponibles del uso de levetiracetam en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo potencial para humanos. levetiracetam no debe administrarse en el embarazo, a menos que sea claramente necesario. La discontinuación del tratamiento con antiepilépticos puede provocar el empeoramiento de la enfermedad y dañar a la madre y al feto. El levetiracetam se excreta en la leche materna, por lo que no se recomienda amamantar durante su uso.

Reacciones secundarias y adversas: Levetiracetam ha sido administrado a más de 3,000 voluntarios sanos y pacientes. 1,023 de estos pacientes con diagnóstico de epilpesia participaron en estudios clínicos controlados. Los resultados obtenidos de estos estudios realizados en adultos mostraron que 46.4% de los pacientes en el grupo levetiracetam y 42.2% de los pacientes del grupo placebo experimentaron efectos indeseables, de éstos, los efectos indeseables serios fueron experimentados por 2.4% de los pacientes tratados con levetiracetam y 2.0% de los pacientes tratados con placebo. Los eventos adversos reportados más comúnmente fueron somnolencia, astenia y mareos. En la recopilación del análisis de seguridad, no hubo evidencia de relaciones dosis-respuesta aunque la incidencia y severidad de eventos adversos relacionados con el sistema nervioso central disminuyó con el tiempo. En un estudio clínico de monoterapia, 49.8% de los pacientes tratados con levetiracetam experimentaron cuando menos un efecto adverso indeseable. Los efectos adversos más frecuentemente reportados fueron fatiga y somnolencia. Un estudio conducido con pacientes pediátricos (de 4 a 16 años de edad) mostró que 55.4% de los pacientes en el grupo tratado con levetiracetam y 40.2% de los pacientes en el grupo placebo experimentaron efectos indeseables. Los eventos adversos serios fueron experimentados por 0.0% de los pacientes en el grupo tratado con levetiracetam y 1.0% de los pacientes del grupo placebo. Los efectos indeseables más comúnmente reportados en la población pediátrica fueron somnolencia, hostilidad, nerviosismo, debilidad emocional, agitación, anorexia, astenia y cefalea. Los resultados de seguridad en los pacientes pediátricos fueron consistentes con el perfil de seguridad del levetiracetam en los adultos con excepción de los eventos adversos conductuales y psiquiátricos que fueron más comunes en niños que en adultos (38.6% contra 18.6%). Sin embargo, el riesgo relativo fue similar en niños al compararse con los adultos. Un estudio realizado en adolescentes y adultos (12 a 65 años) con convulsiones mioclónicas mostró que 33.3% de los pacientes en el grupo de levetiracetam y 30.0% de los pacientes en el grupo placebo experimentaron efectos indeseables que se consideraron relacionados con el tratamiento. Los efectos adversos más comúnmente reportados fueron cefalea y somnolencia. La incidencia de efectos indeseables en pacientes con convulsiones mioclónicas fue menor que en los pacientes adultos con epilepsia parcial (33.3% contra 46.4%). Los eventos adversos más frecuentemente reportados con levetiracetam fueron cefalea y mareos. La incidencia de los eventos no deseados (eventos adversos considerados por el investigador como una posibilidad de aparición relacionados con el uso de levetiracetam). Eventos no deseados muy comunes ( >10%): Trastornos del organismo en general:astenia. Trastornos del sistema nervioso:somnolencia/fatiga. Eventos no deseados comunes ( >1%, ≤ 10%): Padecimientos del sistema sanguíneo: trombocitopenia. Experiencia postmarketing: leucopenia, neutropenia, pancitopenia (con supresión medular en algunos casos). Trastornos gastrointestinales: Diarrea, dispepsia, náusea, vómito, dolor abdominal. Experiencia postmarketing: pancreatitis. Alteraciones hepatobiliares: Experiencia postmarketing: hepatitis, insuficiencia hepática. Sistema nervioso central: Amnesia, ataxia, convulsiones, mareos, cefalea, hipercinesia, temblor, trastornos del equilibrio, problemas de atención, pérdida de la memoria. Experiencia postmarketing: parestesias. Padecimientos psiquiátricos: Agitación, depresión, debilidad emocional, hostilidad, agresión, insomnio, nerviosismo, irritabilidad, trastornos de la personalidad, pensamiento anormal. Experiencia postmarketing:conducta anormal, enojo, ansiedad, confusión, alucinaciones, padecimientos psicóticos, suicidio, intento de suicidio e ideas suicidas. Trastornos del metabolismo y la nutrición: Anorexia, incremento de peso. El riesgo de anorexia es mayor cuando se administra topiramato en combinación con levetiracetam. Padecimientos del oído y del laberinto: Vértigo. Trastornos de la visión: Diplopía y visión borrosa. Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo: Mialgia. Heridas, intoxicaciones y complicaciones del procedimiento: Heridas accidentales. Infecciones e infestaciones: Infección, nasofaringitis. Padecimientos respiratorios, torácicos y mediastinales: Exacerbación de la tos. Padecimientos de la piel y tejido subcutáneo: Rash, eccema, prurito. Experiencia postmarketing:alopecia (en muchos casos se observa recuperación, al discontinuar el tratamiento con levetiracetam).

Interacciones medicamentosas y de otro género: Los resultados de los estudios clínicos previos a la comercialización indican que levetiracetam no influye en las concentraciones séricas de los medicamentos antiepilépticos conocidos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona) y estos medicamentos no influyen en la farmacocinética de levetiracetam. La depuración de levetiracetam fue 22% superior en niños que toman antiepilépticos inductores de enzimas, al compararse con aquellos tratados con antiepilépticos no inductores enzimáticos. No se recomienda el ajuste de dosis. El levetiracetam no afecta las concentraciones plasmáticas de carbamazepina, valproato, topiramato y/o lamotrigina. Se ha comprobado que probenecid (500 mg cuatro veces al día), bloqueador de la secreción tubular renal, inhibe la depuración renal del metabolito primario, pero no del levetiracetam, pero los niveles del metabolito se mantienen bajos. Es de esperar que otros fármacos que se excretan por secreción tubular activa puedan reducir también la depuración renal del metabolito. No se ha estudiado el efecto del levetiracetam sobre el probenecid y no se conoce el efecto de levetiracetam sobre otros fármacos secretados activamente, por ejemplo AINEs, sulfonamidas y metotrexato. Dosis diarias de 1,000 mg de levetiracetam no influyen en la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel); no se modifican los parámetros endocrinos (hormona luteinizante y progesterona). Dosis diarias de 2,000 mg de levetiracetam, no influyeron en la farmacocinética de la digoxina y de la warfarina; no se modificó el tiempo de protrombina. La coadministración con digoxina, anticonceptivos orales y warfarina no tuvo influencia sobre la farmacocinética del levetiracetam. No hay información disponible de la influencia de antiácidos en la absorción del levetiracetam. De la misma manera, la absorción de levetiracetam no se ve afectada por alimentos; sin embargo, la tasa de absorción se encuentra sustancialmente disminuida. No se dispone de datos sobre la interacción del levetiracetam con alcohol.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se han reportado hasta la fecha, aunque en estudios clínicos se han observado resultados anormales en las pruebas de funcionamiento hepático.

Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Basándose en los estudios convencionales de seguridad, farmacología, genotoxicidad y carcinogenicidad, los resultados preclínicos no muestran riesgo especial en los humanos. Se realizaron estudios en animales de experimentación (ratas) con dosis de levetiracetam en la dieta durante 104 semanas a dosis de 50, 300 y 1,800 mg/kg/día. La dosis más alta corresponde a 6 veces la dosis más alta recomendada para su uso diario en humanos de 3,000 mg con base a dosis de mg/m2, la que también presenta una exposición sistémica (AUC) aproximadamente 6 veces más alta que la alcanzada por humanos que reciben la dosis máxima recomendada para uso en humanos, los resultados obtenidos no demuestran evidencia de carcinogenicidad. Se han realizado dos estudios en ratones. En el primero, los ratones recibieron levetiracetam en su dieta durante 80 semanas a dosis de 60, 240 y 960 mg/kg/día (la dosis más alta es la equivalente a dos veces la dosis máxima recomendada por día para su uso en humanos en mg/m2 o base de exposición). En el segundo estudio los ratones recibieron levetiracetam por sonda durante dos años a dosis de 1,000, 2,000 y 4,000 mg/kg/día. Debido a la pobre supervivencia a la dosis más alta, 4,000 mg/kg/día en este estudio, la dosis más alta fue reducida a 3,000 mg/kg/día (equivalente a 12 veces la dosis máxima recomendada diariamente para su uso en humanos). Sin embargo, ningún estudio demostró evidencia de carcinogenicidad. En los estudios de toxicidad reproductiva en la rata, el levetiracetam indujo toxicidad durante el desarrollo (incremento en las variaciones o anomalías menores del esqueleto, crecimiento retardado, aumento en la mortalidad fetal) a niveles de exposición similares o mayores a los de exposición humana. En el conejo, los efectos fetales (muerte embrionaria, incremento de anormalidades esqueléticas y de malformaciones) se observaron en los casos de toxicidad materna. La exposición sistémica a nivel de no efecto observado en el conejo fue aproximadamente de 4 a 5 veces el nivel de exposición en el humano. Los estudios en animales neonatos y jóvenes (ratas y perros) demostraron que no se observaron efectos adversos en ninguno de los puntos clave de desarrollo o madurez a dosis mayores de los 1,800 mg/kg/día correspondiente a 30 veces el máximo de la dosis humana recomendada.

Dosis y vía de administración: Levetiracetam en tabletas se administra por vía oral, con una cantidad suficiente de líquido y pueden administrarse con o sin alimentos. La posología diaria se divide en dosis iguales repartidas en dos tomas al día. Monoterapia: En pacientes de reciente diagnóstico, el tratamiento puede iniciarse con 250 mg dos veces al día e incrementarse diariamente con dos tomas de 500 mg, después de dos semanas de iniciado el tratamiento. La dosis puede modificarse posteriormente con incrementos de 250 mg, 2 veces al día, dependiendo de la respuesta clínica observada. La dosis máxima recomendada es de 1,500 mg 2 veces por día. Adultos (de 18 años y mayores) y adolescentes (de 12 a 18 años) con 50 kg de peso o más: La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta dosis puede ser iniciada el primer día del tratamiento. Dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerancia, la dosis diaria se puede incrementar hasta 1,500 mg dos veces al día. La modificación de la dosis se puede realizar en incrementos o decrementos de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas. Ancianos (desde 65 años): Se recomienda el ajuste de dosis en pacientes ancianos con función renal comprometida (véase Pacientes con insuficiencia renal). Niños de 8 a 11 años de edad y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso menor a 50 kg: La dosis terapéutica inicial es de 10 mg/kg dos veces al día. Dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad, la dosis puede incrementarse hasta 30 mg/kg dos veces por día. Los cambios de dosis no deben exceder los incrementos o decrementos de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas. Debe utilizarse la menor dosis efectiva. La dosis para los niños que pesen 50 kg o más es la misma que para los adultos. El médico deberá prescribir la forma farmacéutica y las concentraciones apropiadas de acuerdo al peso y la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal: La dosis diaria de levetiracetam debe individualizarse de acuerdo con la función renal. Refiérase a la siguiente tabla y ajuste la dosis como se indica. Para usar esta tabla, es necesaria una estimación de la depuración de creatinina del paciente (CLcr) en ml/min. La CLcr en ml/min puede ser estimada a partir de la determinación de creatinina sérica (mg/ml) utilizando la siguiente ecuación:

Si el paciente es mujer, el resultado debe multiplicarse por 0.85.

Para niños con disfunción renal, la dosis de levetiracetam debe ajustarse de acuerdo con la función renal, ya que ésta se relaciona con la depuración del levetiracetam. Esta recomendación se basa en un estudio realizado en pacientes adultos con disfunción renal. Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, no es necesario ajustar la dosis. En insuficiencia hepática grave, la depuración de creatinina puede subestimar el grado de insuficiencia renal. Se recomienda una reducción de 50% de la dosis de mantenimiento diario cuando la depuración de creatinina sea menor de 70 ml/min.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Síntomas: Se han observado casos de somnolencia, agitación, agresión, depresión del nivel de conciencia, depresión respiratoria y coma por la sobredosis de levetiracetam. Tratamiento de la sobredosificación: En la sobredosis aguda puede vaciarse el contenido del estómago por lavado gástrico o por inducción de la emesis. No hay antídoto específico para el levetiracetam. El tratamiento será sintomático y puede incluir hemodiálisis. La eficacia de la eliminación por diálisis es de 60% para levetiracetam y de 74% para el metabolito primario.

Presentaciones: Caja con 10, 20, 30 ó 60 tabletas de 250 mg. Caja con 10, 20, 30 ó 60 tabletas de 500 mg. Caja con 10, 20, 30 ó 60 tabletas de 750 mg. Caja con 10, 20, 30 ó 60 tabletas de 1,000 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a 25°C.

Leyendas de protección: No se use en el embarazo, la lactancia ni en niños menores de 8 años. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en India por: Cadila Healthcare Limited Plot 417, 419, 420 Sarkhej-Bavia National Highway No. 8ª, Village-Moraiya, Tal_Sanand 382 210, Dist. Ahmedabad, India, Representante Legal e Importador: ZYDUS PHARMACEUTICALS MÉXICO, S.A. de C.V. Carretera Picacho Ajusco No. 154, 601B, Col. Jardines en la Montaña, C.P. 14210, Deleg. Tlalpan, D.F., México. Distribuidor por: Zydus Pharmaceuticals México, S.A. de C.V. CPA Logistic Center Tlalnepantla, Edificio 1, Bodega 7, Almacén No. 7, Col. San Pedro Barrientos, C.P. 54010, Tlalnepantla, México

Número de registro del medicamento: 371M2014 SSA IV