LIXIANA

Denominación genérica: Edoxabán

Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta de LIXIANA®contiene: Tosilato de edoxabán monohidratado 20.2 mg, 40.4 mg, 80.8 mg, Equivalente a 15 mg, 30 mg, 60 mg de Edoxabán, Excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: Edoxabán está indicado para: Reducir el riesgo de evento vascular cerebral (EVC) y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV). Para el tratamiento de tromboembolias venosas (TVE) incluida la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP) y la prevención de TVE recurrente (TVP y/o EP). Pacientes geriátricos (≥ 65 años de edad): Los estudios clínicos sobre la prevención de accidentes cerebrovasculares en pacientes con fibrilación auricular (FA), tratamiento de TEV y prevención de TVP y EP recurrentes incluyeron a pacientes ≥ 65 años de edad. Pacientes pediátricos < 18 años de edad: Todavía no se estableció la seguridad y la eficacia de LIXIANA en niños con menos de 18 años de edad. Por tanto, no se recomienda el uso de LIXIANA en dichos pacientes.

Contraindicaciones: El uso de LIXIANA está contraindicado en las siguientes condiciones: Sangrado activo clínicamente significativo, incluyendo el sangrado gastrointestinal. Lesiones o afecciones con mayor riesgo de sangrado clínicamente significativo, por ejemplo, infarto cerebral reciente (hemorrágico o isquémico), enfermedad ulcerosa péptica activa con sangrado reciente, pacientes con deterioro espontáneo o adquirido de la hemostasia. Enfermedad hepática asociada con coagulopatía y riesgo de sangrado clínicamente relevante. Tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante, incluidos: heparina no fraccionada (HNF), a excepción de las dosis utilizadas para mantener un catéter arterial o venoso central permeable, heparinas de bajo peso molecular (LMWH), como la enoxaparina y la dalteparina, derivados de la heparina, como fondaparinux, y los anticoagulantes orales, como warfarina, dabigatrán, apixabán, rivaroxabán, excepto en circunstancias de cambio de terapia para o desde LIXIANA. Embarazo. Mujeres lactantes. Hipersensibilidad a edoxabán o a cualquiera de los ingredientes de la formulación.

Precauciones generales: La discontinuación prematura de cualquier anticoagulante oral, incluyendo lixiana, aumenta el riesgo de eventos trombóticos. Para reducir este riesgo, considere la cobertura con otro anticoagulante, si se discontinúa LIXIANA por motivos diferentes de sangrado patológico o la finalización de un ciclo de terapia.Sangrado: LIXIANA aumenta el riesgo de sangrado y puede causar un sangrado grave y potencialmente fatal. Evaluar rápidamente cualquier signo o síntoma de pérdida de sangre. Discontinuar LIXIANA en pacientes con hemorragia activa clínicamente significativa. LIXIANA, al igual que otros anticoagulantes, debe usarse con precaución en pacientes con mayor riesgo de sangrado. A los pacientes con alto riesgo de sangrado no se les debe recetar LIXIANA. Si ocurre una hemorragia grave, se debe discontinuar el tratamiento con LIXIANA e investigar inmediatamente el origen del sangrado. Se recomienda una estrecha vigilancia clínica (en busca de signos de sangrado o anemia) durante todo el periodo de tratamiento, especialmente en presencia de múltiples factores de riesgo de sangrado (véase la Tabla 8 a continuación).Administración concomitante con Anticoagulantes, Antiplaquetarios y Trombolíticos: El uso concomitante de fármacos que afectan la hemostasia puede aumentar el riesgo de sangrado. Estos fármacos incluyen agentes antiplaquetarios, como la aspirina (ASA), los inhibidores de plaquetas P2Y12, otros agentes antitrombóticos, la terapia fibrinolítica y los antiinflamatorios crónicos no esteroideos (AINEs). Por tanto, no se recomienda el tratamiento concomitante a largo plazo con LIXIANA y otros anticoagulantes a causa de un mayor riesgo de sangrado. La administración concomitante a corto plazo puede ser necesaria para pacientes en transición hacia o desde LIXIANA. No se recomienda el uso concomitante de LIXIANA con heparina no fraccionada (HNF), excepto en las dosis utilizadas para mantener un catéter venoso central o arterial permeable. En los estudios clínicos con LIXIANA, el uso concomitante de dosis bajas (≤ 100 mg/día) de ASA o las tienopiridinas (clopidogrel) y los AINEs dieron lugar a mayores tasas de sangrado clínicamente relevante. Otros inhibidores de la agregación plaquetaria, como prasugrel y ticagrelor, no se han estudiado con LIXIANA en ninguna población de pacientes, y no se recomiendan como terapia concomitante. Cardiovascular: Enfermedad Valvular: La seguridad y la eficacia de LIXIANA no se han estudiado en pacientes con válvulas cardiacas protésicas (mecánicas o biológicas) o en pacientes con enfermedad cardiaca reumática hemodinámicamente significativa, principalmente estenosis mitral. Por tanto, no se recomienda LIXIANA en dichos pacientes. Cabe señalar que el estudio ENGAGE AF-TIMI 48 que evaluó LIXIANA en SPAF, incluyó a pacientes con otras enfermedades cardiacas valvulares (ej., estenosis aórtica, regurgitación aórtica o mitral). Cardioversión: Los pacientes pueden mantenerse en el tratamiento con LIXIANA mientras se someten a cardioversión. Insuficiencia Hepática/Biliar: Insuficiencia Hepática: Los pacientes con enfermedad hepática significativa (ej., hepatitis aguda, hepatitis crónica activa, cirrosis) fueron excluidos de los estudios clínicos de LIXIANA. Por tanto, LIXIANA está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada con coagulopatía y riesgo de hemorragia clínicamente relevante.No se estudió LIXIANA en pacientes con insuficiencia hepática grave; por tanto no se recomienda. LIXIANA debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Monitoreo y Pruebas de Laboratorio: Un agente de reversión anticoagulante específico para LIXIANA no está disponible comercialmente.Los efectos farmacodinámicos medidos por el estudio anti-factor Xa (FXa) son predecibles y se correlacionan con la dosis y la concentración de LIXIANA. Como resultado de la inhibición de FXa, LIXIANA también prolonga el tiempo de coagulación en pruebas como el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). Sin embargo, los cambios observados en dichas pruebas de coagulación en la dosis terapéutica esperada son pequeños y están sujetos a un alto grado de variabilidad y no son útiles para monitorear el efecto anticoagulante de LIXIANA. Aunque la terapia con LIXIANA llevará a una RNI elevada, dependiendo del momento de la medición, la RNI no es una medida válida para evaluar la actividad anticoagulante de LIXIANA. La RNI está calibrada y validada solamente para los antagonistas de la vitamina K (VKA) y no debe utilizarse para ningún otro anticoagulante, incluida LIXIANA.Aunque no se necesite monitorear el efecto anticoagulante de LIXIANA durante la práctica clínica rutinaria, en determinadas situaciones infrecuentes como sobredosis, sangrado agudo, cirugía urgente, en casos de sospecha de incumplimiento o en otras circunstancias inusuales, la evaluación del efecto anticoagulante de LIXIANA puede ser apropiada. Por consiguiente, un estudio calibrado cuantitativo de anti-FXa puede ser útil para informar decisiones clínicas en dichas circunstancias para el nivel máximo de estado de equilibrio previsto y durante la actividad anti-FXa en distintas indicaciones y para distintas dosis de LIXIANA).Renal: Insuficiencia Renal: La concentración plasmática de LIXIANA aumentó con el grado de insuficiencia renal. Por tanto, la función renal: CrCL debe monitorearse al inicio del tratamiento en todos los pacientes y después, cuando esté clínicamente indicado. Hay datos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl < 30 mL/min) o en diálisis, ya que estos pacientes se excluyeron de los estudios pivotales de Fase III. Así que no se recomienda LIXIANA en dichos pacientes. Los pacientes que desarrollan insuficiencia renal aguda mientras están en tratamiento con LIXIANA deben discontinuar el tratamiento. Consideraciones Peri-Operativas/Procedimentales: Al igual que con cualquier anticoagulante, los pacientes con LIXIANA que se someten a cirugía o procedimientos invasivos tienen un mayor riesgo de sangrado. En dichas circunstancias, puede ser necesaria la discontinuación temporal de LIXIANA. Fase Pre-operativa: Si se requiere un procedimiento invasivo o una intervención quirúrgica, se debe interrumpir LIXIANA al menos 24 horas antes de la intervención, si es posible, a causa del mayor riesgo de sangrado, y basándose en el juicio clínico del médico. Si no se puede retrasar el procedimiento, el mayor riesgo de sangrado debe evaluarse en función de la urgencia de la intervención. Aunque los datos sean limitados en pacientes con mayor riesgo de sangrado o en cirugía importante que puede requerir hemostasia completa, considere la interrupción del tratamiento con LIXIANA al menos 48 horas antes de la cirugía, dependiendo de las circunstancias clínicas. LIXIANA debe reiniciarse después de la cirugía o de los procedimientos de intervención tan pronto como se haya determinado la hemostasia adecuada. Anestesia Peri-Operatoria Espinal/Epidural, Punción Lumbar: Cuando se lleva a cabo anestesia neuroaxial (epidural/espinal) o punción espinal, los pacientes tratados con antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas corren el riesgo de desarrollar un hematoma epidural o espinal que puede provocar una lesión neurológica a largo plazo o una parálisis permanente. El riesgo de dichos eventos aumenta aún más con el uso de catéteres permanentes o el uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia. Por consiguiente, los catéteres epidurales o intratecales permanentes deben retirarse al menos 5 horas antes de la primera dosis de LIXIANA. El riesgo también puede aumentar por punción epidural o espinal traumática o repetida. Si se ocurre una punción traumática, se debe retrasar la administración de LIXIANA por 24 horas.Los pacientes que se sometieron a una punción epidural y que reciben LIXIANA deben monitorearse con frecuencia para detectar signos y síntomas de deterioro neurológico (ej., entumecimiento o debilidad de las piernas, disfunción intestinal o vesical). Si se observan deficiencias neurológicas, se necesita un diagnóstico y tratamiento urgente. El médico debe considerar el beneficio potencial frente al riesgo antes de la intervención neuroaxial en pacientes anticoagulados o que deben estar anticoagulados para la tromboprofilaxis y usar LIXIANA sólo cuando los beneficios superen claramente los posibles riesgos. Un catéter epidural no debe retirarse antes de las 24 horas posteriores a la última administración de LIXIANA. Periodo Post-procedimiento: LIXIANA debe reiniciarse después de un procedimiento invasivo o intervención quirúrgica tan pronto como se haya establecido una hemostasia adecuada y la situación clínica lo permita, para evitar un aumento innecesario del riesgo de trombosis. Cirugía OrtopédicaNo se recomienda LIXIANA para la prevención del TEV en pacientes sometidos a cirugía total electiva de rodilla o cadera, ya que no se estableció la seguridad y la eficacia de LIXIANA en dichas situaciones clínicas. Pulmonar: No se recomienda LIXIANA como una alternativa a la heparina no fraccionada en pacientes con embolia pulmonar que son hemodinámicamente inestables o pueden recibir trombólisis o embolectomía pulmonar, ya que no se estableció la seguridad y la eficacia de LIXIANA en estas situaciones clínicas. Poblaciones Especiales: Pacientes Pediátricos ( < 18 años de edad): Todavía no se estableció la seguridad y la eficacia de LIXIANA en niños menores de 18 años. Por tanto, no se recomienda el uso de LIXIANA en dichos pacientes. Pacientes Geriátricos ( >65 años de edad): Normalmente, no se requiere ningún cambio en la dosis en función de la edad. Pacientes con cáncer activo: No se estableció la eficacia y seguridad de edoxabán en el tratamiento y/o en la prevención del TEV en pacientes con cáncer activo. Por tanto, no se recomienda el uso de LIXIANA en dichos pacientes.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Uso durante el embarazo: No hay datos disponibles sobre el uso de LIXIANA en mujeres embarazadas. Basado en datos de animales, el uso de LIXIANA está contraindicado durante todo el embarazo. Si LIXIANA se va a utilizar en mujeres en edad fértil, se debe evitar el embarazo. La seguridad y la eficacia de LIXIANA durante el trabajo de parto y el parto no se han estudiado en los estudios clínicos. El riesgo de hemorragia relacionada con el embarazo y/o parto urgente aumenta con el uso de un anticoagulante que no es fácilmente reversible. Los estudios de toxicidad reproductiva y para desarrollo en animales mostraron toxicidades maternas y embriofetales en ratas y conejos en dosis más altas. El rendimiento reproductivo no se vio afectado tanto en ratas como en conejos.Uso durante la lactancia: No hay datos disponibles sobre el uso de LIXIANA en madres lactantes. En un estudio no clínico, LIXIANA se excreta en la leche materna de ratas. LIXIANA sólo debe administrarse después de discontinuar la lactancia.No se sabe si LIXIANA o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tener cautela y se debe decidir discontinuar la lactancia o el tratamiento con LIXIANA, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Reacciones secundarias y adversas: Visión General de la Reacción Adversa al Fármaco: FA: En el estudio pivotal doble ciego aleatorizado ENGAGE AF-TIMI 48, un total de 21.026 pacientes con fibrilación auricular (FA) documentada recibió al menos una dosis de LIXIANA 60 mg (N=7012), LIXIANA 30 mg (N=7002) o warfarina (N=7012). La duración de la exposición a LIXIANA fue ≥360 días para 11.479 pacientes y ≥720 días para 10.075 pacientes. La exposición al fármaco en el estudio mediana para el grupo de tratamiento con LIXIANA y warfarina fue de 2,5 años. En el estudio ENGAGE AF-TIMI 48, 2256 (32,2%) de los pacientes tratados con LIXIANA 60 mg (30 mg de dosis reducida) presentaron reacciones adversas. Los eventos adversos no relacionados con el criterio de valoración llevaron a la discontinuación del fármaco del estudio en el 11,2% y el 11,0% de los pacientes tratados con LIXIANA 60 mg y los grupos de tratamiento con warfarina, respectivamente. Tratamiento de TEV y Prevención de TVP y EP Recurrente: En el estudio pivotal doble ciego aleatorizado HOKUSAI-VTE, los pacientes con TVP aguda sintomática que afecta a las venas poplítea, femoral o ilíaca, o EP que requiere tratamiento anticoagulante fueron tratados con LIXIANA (N=4118) o warfarina (N=4122) después de tratamiento inicial a base de heparina de ≥5 días. Estos 8240 pacientes incluían la población de seguridad. El tiempo medio del tratamiento fue de 8,8 meses en ambos grupos. La duración de la exposición al fármaco para LIXIANA fue ≤ 6 meses para 1561 (37,9%) pacientes, >6 meses para 2557 (62,1%) de los pacientes y 12 meses para 1661 (40,3%) de los pacientes. En el estudio HOKUSAI-VTE, en total, 1249 (30,3%) de los pacientes tratados con LIXIANA 60 mg (30 mg de dosis reducida) presentaron reacciones adversas. La frecuencia de eventos adversos no relacionados con el criterio de valoración que llevaron a la discontinuación permanente del fármaco del estudio fue del 5,7% en el grupo LIXIANA y del 5,4% en el grupo de warfarina. Estudio Clínico de Reacciones Adversas al Fármaco: Debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy específicas, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica y no deben compararse con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco. La información de reacciones adversas a los medicamentos de los estudios clínicos es útil para identificar eventos adversos relacionados con los medicamentos y para tasas aproximadas. Eventos de Sangrado: Las reacciones adversas más notables informadas con LIXIANA estaban relacionadas con el sangrado. El sangrado de cualquier tipo de gravedad ocurrió en una tasa del 14,2% al año entre los pacientes con FA tratados con LIXIANA en el estudio ENGAGE-AF TIMI 48 y del 21,7% en el estudio HOKUSAI-VTE. El sangrado puede ocurrir en cualquier sitio y puede ser grave, amenazante a la vida e incluso fatal. En ambos estudios, las reacciones adversas más comunes relacionadas con el sangrado con LIXIANA 60 mg (30 mg de dosis reducida) incluyeron hemorragia cutánea de tejido blando (≤ 5,9%) y epistaxis (≤ 4,7%), mientras la hemorragia vaginal (9,0%) fue la reacción adversa relacionada con el sangrado más común en el estudio HOKUSAI-VTE solo. Debido a que las poblaciones de pacientes tratados con LIXIANA para diferentes indicaciones no son intercambiables, a continuación se proporciona una descripción resumida del sangrado importante y total mediante la indicación y el estudio pivotal. Estudio ENGAGE AF-TIMI 48:

El sitio de sangrados importantes fue principalmente en el tracto gastrointestinal (GI), seguido de los sitios intracraneal e intraocular. Hubo más hemorragias GI Importantes en el grupo de LIXIANA 60 mg (reducción de dosis a 30 mg) que en el grupo de warfarina (1,5% y 1,2% por año, respectivamente). Una mayor proporción de pacientes tratados con LIXIANA informó eventos relacionados con la anemia; 8,2% (578/7012) de los pacientes con 60 mg (reducción de dosis a 30 mg) en comparación con el 5,6% (396/7012) de los pacientes tratados con warfarina. Similarmente, se informaron más eventos de anemia y relacionados con anemia como serios o graves para el grupo de LIXIANA 60 mg (reducción de dosis a 30 mg) (1,4%) en comparación con el grupo de warfarina (0,7%). La mayoría de los eventos de sangrado que ocurrieron en los pacientes tratados con LIXIANA 60 mg (reducción de dosis a 30 mg) con anemia/eventos relacionados con la anemia seria o grave fueron eventos en el tracto GI. Se han identificado varios factores de riesgo de aumentar el riesgo de hemorragia, lo que puede ocasionar anemia post hemorrágica y están asociados con ajustes de dosis. El porcentaje de pacientes que discontinuaron el fármaco del estudio a causa de eventos de sangrado informado por el Investigador fue del 3,9% y el 4,1%, respectivamente, para LIXIANA 60 mg (reducción de dosis a 30 mg) y los grupos de tratamiento con warfarina. Estudio HOKUSAI-VTE:

El porcentaje de pacientes que discontinuaron el fármaco del estudio a causa de eventos de sangrado informados por el Investigador fue del 1,4 % en ambos grupos. Reacción Adversa a Medicamentos más Común: Las reacciones adversas debidas al tratamiento de no sangrado más frecuentes informadas en el Estudio ENGAGE AF-TIMI 48 para el grupo de LIXIANA 60 mg (reducción de dosis a 30 mg) frente warfarina fueron erupción cutánea (4,2% vs. 4,1%) y pruebas de función hepática anormales (4,8% vs.4,6%), respectivamente. Los resultados se presentan a continuación en la Tabla 11.

Las reacciones adversas al fármaco debidas al tratamiento más comunes en el Estudio HOKUSAI-VTE se presentan a continuación en la Tabla 12.

Trastornos Oculares: Hemorragia intraocular. Trastornos Cardiacos: Hemorragia pericárdica. Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos: Hemoptisis, Enfermedad Pulmonar Intersticial. Trastornos Gastrointestinales: Hemorragia Oral/Faríngea, Hemorragia Retroperitoneal. Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo: Intramuscular (sin síndrome compartimental), Hemorragia intraarticular. Sistema Reproductivo y Trastornos Mamarios: Hemorragia vaginal. Vascular: Otra hemorragia (incluido el subconjuntivo, del oído, pleural). General: Hemorragia en el sitio de punción.Lesiones, Intoxicaciones y Complicaciones de Procedimiento: Hemorragia en el sitio quirúrgico. Hokusai VTE: Trastornos Oculares: Conjuntiva/Hemorragia escleral, Hemorragia intraocular. Trastornos Cardiacos: Hemorragia pericárdica. Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos: Hemoptisis. Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo: Intramuscular (sin síndrome compartimental), Hemorragia intraarticular.Vascular: Otra hemorragia (incluyendo en el sitio quirúrgico, pleural).Lesión, Intoxicación y Complicaciones de Procedimiento: Hemorragia Subdural, Hemorragia de procedimiento.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Visión General: Los estudios in vitroindican que edoxabán es un sustrato del transportador de la glucoproteína-p (P-gp); por tanto, su concentración plasmática puede aumentar en presencia de inhibidores de la P-gp, como ciclosporina, dronedarona, eritromicina o ketoconazol (véase la Tabla 6). Edoxabán no inhibe las principales enzimas del citocromo P450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4) y no induce la CYP1A2, CYP3A4 o el transportador de la P-gp (MDR1). Los datos in vitrotambién indican que edoxabán no inhibe los siguientes transportadores en concentraciones clínicamente relevantes: P-gp, los transportadores de los aniones orgánicos OAT1 u OAT3; los transportadores de cationes orgánicos OCT1 u OCT2; o los polipéptidos transportadores de iones orgánicos OATP1B1 u OATP1B3. Interacciones Medicamentosas: Los fármacos enumerados en esta tabla se basan en los informes o estudios de casos de interacciones medicamentosas, o posibles interacciones debidas a la magnitud esperada y la gravedad de la interacción (es decir, aquellos identificados como contraindicados).Interacción Fármaco-Alimentos: LIXIANA puede administrarse con o sin comida. Interacción Fármaco-Hierba: No se han establecido interacciones fármaco-hierba. Interacción Fármaco-Laboratorio: No se han establecido interacciones fármaco-laboratorio. Interacciones fármaco-estilo de vida: LIXIANA tiene una influencia nula o insignificante en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se observaron cambios en las pruebas de laboratorio hepáticas (ALT, AST, Bilirrubina Total) durante los ensayos clínicos. Sin embargo, los datos no indicaron ningún signo clínicamente preocupante para la lesión hepática inducida por fármacos.

Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Los datos no clínicos no revelan riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico o fototoxicidad. Toxicidad a dosis Repetidas: En los estudios de toxicidad oral a dosis repetidas en ratas, se observó una pequeña cantidad de lesiones hemorrágicas focales en el páncreas, el pulmón y el timo de ratas que recibieron edoxabán tosilato hidrato a ≥20 mg/kg/día. En estudios de toxicidad oral a dosis repetidas en monos cynomolgus, se observaron hallazgos hemorrágicos y anemia en algunos animales que recibieron el fármaco a ≥15 mg/kg/día, lo que llevó a un deterioro del estado del animal o al óbito de animales con dosis crónicas en algunos monos. Se cree que dichos hallazgos están relacionados con el efecto anticoagulante del edoxabán tosilato hidrato (su principal acción farmacológica), que constituye la única toxicidad limitante de la dosis para este compuesto. Debido a que la actividad farmacológica del fármaco para el mono cynomolgus era comparable a aquella de los humanos, se estimaron los márgenes de seguridad para el riesgo hemorrágico mediante la comparación de las exposiciones entre los monos cynomolgus y los humanos. Los valores medios de AUC0-24hen NOAEL en el estudio de toxicidad oral de dosis repetidas de 52 semanas en monos cynomolgus fueron aproximadamente 2,1 veces más altas que las exposiciones en pacientes humanos que recibieron edoxabán en la dosis clínica máxima recomendada de 60 mg. Carcinogénesis, Mutagénesis: Edoxabán no fue carcinogénico cuando se administró diariamente a ratones y ratas mediante sonda oral durante ≤104 semanas. La dosis más alta probada (500 mg/kg/día) en ratones machos y hembras fue 3 y 6 veces, respectivamente, la exposición humana (AUC) a la dosis humana de 60 mg/día, y las dosis más altas probadas en ratas machos (600/400 mg/kg/día) y hembras (200 mg/kg/día) fueron 8 y 14 veces, respectivamente, la exposición humana a la dosis humana de 60 mg/día. Genotoxicidad: Basado en el peso de la evidencia, no se consideró que el edoxabán tosilato hidrato y su metabolito M-4 específico para el ser humano presenten cualquier riesgo genotóxico para los humanos. Toxicología Reproductiva y Lactancia:Edoxabán mostró hemorragia vaginal a dosis más altas en ratas y conejos, pero no tuvo efectos en el rendimiento reproductivo de las ratas progenitoras. En ratas, no se observaron efectos sobre la fertilidad masculina o femenina. En los estudios de reproducción animal, los conejos mostraron una mayor incidencia de variaciones de la vesícula biliar a una dosis de 200 mg/kg [aproximadamente 65 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 60 mg/día en función del área de superficie corporal total en mg/m2]. Hubo aumento de las pérdidas en el embarazo después de la implantación en ratas a 300 mg/kg/día (aproximadamente 49 veces la MRHD) y en conejos a 200 mg/kg/día (aproximadamente 65 veces la MRHD), respectivamente. Se encontró edoxabán en fetos de ratas preñadas y se excretó en la leche materna de ratas lactantes.

Dosis y vía de administración: Consideraciones sobre dosificación: Al igual que cualquier fármaco anticoagulante oral no antagonista de la vitamina K (NOAC), antes de iniciar LIXIANA, se debe garantizar que el paciente comprende y está preparado para aceptar la adherencia a la terapia con NOAC, según las indicaciones.LIXIANA debe administrarse regularmente, según lo prescrito, para garantizar una eficacia óptima. Se deben evitar todas las discontinuaciones temporales, a menos que estén clínicamente indicadas. Determine la depuración estimada de la creatinina (eCrCl) en todos los pacientes antes de iniciar LIXIANA y monitoree la función renal durante el tratamiento con LIXIANA, según sea clínicamente apropiado. La determinación de la función renal por eCrCL debe ocurrir al menos una vez al año, y especialmente en circunstancias en las que se puede esperar que la función renal se vea comprometida, es decir, infarto agudo de miocardio (IAM), insuficiencia cardiaca aguda (ICA) descompensada, mayor uso de diuréticos, deshidratación, hipovolemia, etc. El deterioro clínicamente relevante de la función renal puede requerir un ajuste de la dosis o la discontinuación de LIXIANA. El método utilizado para estimar la función renal (CrCL en mL/min) durante el desarrollo clínico de LIXIANA fue el método de Cockcroft-Gault. La fórmula es la siguiente:Dosis Recomendada y Ajuste de Dosis: FA: La dosis normal recomendada de LIXIANA es 60 mg diariamente. El tratamiento de TEV y la Prevención de TVP y EP Recurrentes: La dosis recomendada de LIXIANA es 60 mg una vez al día después del uso inicial de un anticoagulante parenteral por 5-10 días. La duración del tratamiento debe ser individualizada después de una evaluación cuidadosa del beneficio del tratamiento en comparación con el riesgo de sangrado. La corta duración del tratamiento (al menos 3 meses) debe basarse en factores de riesgo transitorios (por ejemplo, cirugía, traumatismo, inmovilización), mientras la duración prolongada debe basarse en factores de riesgo permanentes o TVP idiopática o EP. Reducciones de la dosis para FA y TEV: La dosis recomendada de LIXIANA es 30 mg una vez al día en pacientes con uno o más de los factores clínicos a continuación: Insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina (CrCl) 30-50 mL/min. Bajo peso corporal ≤ 60 kg (132 Ibs). Uso concomitante de inhibidores de la P-gp, a excepción de amiodarona y verapamilo.Insuficiencia Renal: Los datos son limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl < 30 mL/min) o en diálisis, ya que dichos pacientes fueron excluidos de los estudios pivotales de Fase III. Por tanto, no se recomienda LIXIANA en estos pacientes.Insuficiencia Hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, la dosis recomendada de LIXIANA es de 60 mg una vez al día. No se estudió LIXIANA en pacientes con insuficiencia hepática grave. Por tanto, no se recomienda su uso en dichos pacientes. LIXIANA está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada con anomalías de la coagulación intrínsecas. Población Mayor: A menudo no se requiere reducción de la dosis. El envejecimiento puede estar asociado con el deterioro de la función renal. Cambiando a y de LIXIANA: La terapia anticoagulante continua es importante en pacientes con FA y en el tratamiento de TEV. Puede haber situaciones que justifiquen un cambio en la terapia con anticoagulantes.Dosis Omitida: Si se olvida una dosis de LIXIANA, se debe administrar la dosis lo antes posible el mismo día. No se debe duplicar la dosis de LIXIANA para compensar una dosis olvidada. Retome la programación normal de dosificación al día siguiente.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La sobredosis de LIXIANA puede provocar hemorragia. La experiencia con casos de sobredosis es muy limitada. En casos de sobredosis, según la situación clínica, se debe interrumpir LIXIANA o retrasar la dosis siguiente, teniendo en cuenta la vida media (t½) de LIXIANA (10-14 horas). En casos de sangrado, inicie las medidas apropiadas, como los glóbulos rojos empaquetados y/o la hemostasia.No hay un agente de reversión específico para LIXIANA. Aunque no se haya evaluado en pacientes, el concentrado de complejo protrombínico de 3 o 4 factores (CCP), los concentrados de complejo protrombínico activado (CCPas) o el factor VIIa recombinante podrían considerarse para la reversión del efecto anticoagulante de LIXIANA. Concentrado de complejo protrombínico de 4 factores (CCP): En pacientes sanos, la administración de CCP de 4 factores a 50 UI/kg revirtió el efecto anticoagulante de LIXIANA en los 30 minutos posteriores a la finalización de la infusión. CCP de 3 factores: En voluntarios sanos, un CCP de 3 factores restauró la generación de trombina, pero no normalizó el TP. En modelos animales, los agentes de CCP, CCPa y Factor VIIa recombinante revirtieron los biomarcadores de coagulación y el sangrado. No se espera que lo siguiente revierta los efectos anticoagulantes de LIXIANA: sulfato de protamina, vitamina K y ácido tranexámico. La hemodiálisis no contribuye significativamente para la depuración de LIXIANA.

Presentaciones: Caja con 14 tabletas con 15 mg. Caja con 28 tabletas con 30 mg. Caja con 28 tabletas con 60 mg. Léase instructivo anexo.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a no más de 30°C.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Mantener fuera del alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No usar en el embarazo y la lactancia. Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: [email protected] y [email protected]

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Brasil por: Daiichi Sankyo Brasil Farmacêutica Ltda. Alameda Xingú, No 766, Barueri, Sãn Paulo, Brasil Representante legal e Importador: A. MENARINI MÉXICO S.A. de C.V. Avenida Periférico Sur 4118, Interior 301, Col. Jardines del Pedregal, C. P. 01900, Álvaro Obregón, Ciudad de México, México.

Número de registro del medicamento: 017M2020, SSA IV

Clave de IPPA: 183300404N0021