MARCATO

Denominación genérica: Olanzapina.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta contiene: Olanzapina 5 y 10 mg.

Indicaciones terapéuticas: Olanzapina está indicada para: 1. El tratamiento agudo y de mantenimiento de la esquizofrenia y de otras psicosis en las que los síntomas positivos son predominantes (ilusiones, alucinaciones, trastornos en el pensamiento, hostilidad y desconfianza) y/o síntomas negativos (disminución afectiva, aislamiento emocional y social, pobreza de lenguaje). Mejora también los síntomas afectivos secundarios frecuentemente asociados con la esquizofrenia y con otras alteraciones relacionadas. 2. Con un tratamiento continuo, Olanzapina es eficaz en el mantenimiento de la mejoría clínica de aquellos pacientes que muestran una respuesta inicial al mismo. 3. Olanzapina ya sea como monoterapia o en combinación con litio o con valproato está indicada para el tratamiento de manía aguda o episodios mixtos en pacientes adultos con trastorno bipolar, con o sin características psicóticas, con o sin un curso cíclico rápido. 4. Está indicada para la prevención de recurrencia de episodios maniacos, mixtos o depresivos, en pacientes adultos con trastorno bipolar. 5. Tratamiento agudo de la esquizofrenia en pacientes adolescentes (de 13 a 17 años de edad). 6. Tratamiento de episodios de manía aguda o episodios mixtos asociados con trastorno bipolar en pacientes adolescentes (de 13 a 17 años de edad).

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacodinamia:La olanzapina es un agente antipsicótico que demuestra poseer un perfil farmacológico amplio, en un número de sistemas de receptores. En los estudios preclínicos la olanzapina mostró afinidades por receptores serotoninérgicos 5-HT2A/C, 5 HT3, 5HT6; dopaminérgicos D1, D2, D3, D4,D5; muscarínicos M1-M5; 1adrenérgicos e histaminérgicos H1. Los estudios sobre el comportamiento realizados con olanzapina en animales, indican un antagonismo colinérgico, serotoninérgico (5 HT) y dopaminérgico, consistente con el perfil de unión a los receptores. La olanzapina demostró una mayor afinidad in vitro hacia los receptores de serotonina 5 HT2, así como una mayor actividad in vivo de serotonina 5HT2comparada con la afinidad y la actividad hacia los receptores D2de la dopamina. Los estudios electrofisiológicos demostraron que la olanzapina redujo selectivamente la excitación de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A 10), mientras que tenía un escaso efecto sobre las vías estriadas (A 9) involucradas en la función motora. En un estudio indicativo de actividad antipsicótica, la olanzapina redujo la respuesta de anulación condicionada a dosis inferiores a las que producen catalepsia, efecto indicativo de reacciones motoras secundarias. A diferencia de otros agentes antipsicóticos, la olanzapina aumentó la respuesta en un estudio "ansiolítico". En los dos estudios contra placebo y en dos de los tres estudios comparativos, controlados, con más de 2,900 pacientes esquizofrénicos que presentaban tanto síntomas positivos como negativos, la olanzapina se asoció a una mejoría estadísticamente significativa tanto de los síntomas negativos como de los positivos. Farmacocinética: La olanzapina se absorbe bien después de su administración oral alcanzando concentraciones plasmáticas máximas entre las 5 y las 8 horas. La absorción no se modifica con los alimentos. Las concentraciones plasmáticas de olanzapina fueron lineales y proporcionales a la dosis, en los estudios que evaluaron dosis de 1 a 20 mg. Es metabolizada en el hígado a través de vías de conjugación y de oxidación. El metabolito circulante más importante es el 10-N-glucurónido que teóricamente no atraviesa la barrera hematoencefálica. Las enzimas CYP1A2 y CYP2D6 del citocromo P450 contribuyen a la formación de los metabolitos N-desmetil y 2-hidroximetil, que en los estudios en animales, manifestaron una actividad farmacológica in vivosignificativamente menor que la olanzapina. La actividad farmacológica predominante es de la olanzapina original. Después de la administración oral, la vida media de eliminación promedio de olanzapina en sujetos sanos fue de 33 horas (21 a 54 horas del 5o al 95opercentil) y la depuración plasmática promedio fue de 26 l/hr (12 a 47 l/hr del 5o al 95opercentil). La farmacocinética de olanzapina varió con relación a tabaquismo, sexo, y edad. El siguiente cuadro resume los efectos:


Aunque el tabaquismo, el género y en menor grado la edad pueden afectar la vida media y la depuración de olanzapina, la magnitud del impacto de esos factores es pequeña en comparación con la variabilidad general entre individuos. Adolescentes (13 a 17 años de edad). La farmacocinética de olanzapina es similar entre adolescentes y adultos. En los estudios clínicos, la exposición promedio a olanzapina fue aproximadamente 27% mayor en adolescentes. Las diferencias demográficas entre los adolescentes y adultos incluyen un peso corporal promedio menor y un menor grado de tabaquismo. Ambos factores influyeron probablemente a la mayor exposición a la olanzapina observada en adolescentes. No hubo diferencias significativas en el promedio de la vida media de eliminación o en la depuración plasmática de olanzapina en pacientes con insuficiencia renal severa en comparación con sujetos con función renal normal. Aproximadamente el 57% de la olanzapina radiomarcada se excreta en la orina, principalmente en forma de metabolitos. Los pacientes fumadores con disfunción hepática leve presentaron disminución en la depuración en forma similar a los sujetos sanos no fumadores sin disfunción hepática. La unión a proteínas plasmáticas de la olanzapina fue de aproximadamente el 93% sobre el rango de concentración de alrededor de 7 hasta aproximadamente 1000 ng/ml. La olanzapina se une predominantemente a albúmina y a la glicoproteína-a-1-ácida.

Contraindicaciones: Olanzapina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento o a los componentes de la fórmula.

Precauciones generales: Pruebas de función hepática: Ocasionalmente se han observado elevaciones transitorias y asintomáticas de las transaminasas hepáticas TGP y TGO, especialmente en fases tempranas del tratamiento. Aunque raros, se han recibido reportes de hepatitis y muy rara vez se han reportado casos de lesión hepática colestásica o mixta con olanzapina después de iniciada su comercialización. Se debe de tener precaución en pacientes con elevaciones de TGO y/o TGP con signos y síntomas de lesión hepática, en pacientes con condiciones preexistentes asociadas con la reserva hepática funcional limitada y en pacientes que estén siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. En caso de elevación de TGO y/o TGP durante el tratamiento, se debe de realizar un monitoreo constante y considerarse la reducción de la dosis. Se han reportado Eventos Adversos Cerebrovasculares, EACV (por ejemplo, accidente vascular cerebral o ataque de isquemia transitoria) incluyendo muertes, en estudios de olanzapina en paciente ancianos con psicosis relacionada con demencia. Todos los pacientes que experimentaron un evento cerebrovascular tenían factores de riesgo preexistentes que se conoce están asociados con un mayor riesgo de EACV (por ejemplo, antecedentes de un EACV previo o ataque de isquemia transitoria, hipertensión, tabaquismo) y presentaban condiciones médicas y / o recibían medicamentos concomitantes que tenían una asociación temporal con EACV. La olanzapina no está aprobada para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia. La olanzapina se debe utilizar con precaución en aquellos pacientes que tienen antecedentes de convulsiones, o que están sujetos a factores que pueden disminuir el umbral convulsivo. En raras veces se han reportado convulsiones en dichos pacientes. La experiencia previa en estudios clínicos mostró una baja incidencia de efectos anticolinérgicos; sin embargo, y debido a que la experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se recomienda precaución al prescribirla en pacientes con hipertrofia de próstata, íleo paralítico, glaucoma de ángulo cerrado o condiciones clínicamente significativas. La olanzapina muestra in vitroun antagonismo frente a la dopamina, por lo que pudiera antagonizar los efectos de la levodopa, de los agonistas dopaminérgicos así como de otros agentes antipsicóticos. Se debe tener precaución adicional cuando se toma olanzapina en combinación con otros fármacos con acción en el SNC, incluyendo el alcohol. Existe un incremento en la prevalencia de diabetes en pacientes con esquizofrenia. Al igual que sucede con algunos otros antipsicóticos, se han reportado hiperglicemia, exacerbación de diabetes preexistente, cetoacidosis y coma diabético. Se recomienda una vigilancia clínica adecuada en todos los pacientes, principalmente en pacientes diabéticos y en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de diabetes. En pacientes con alteración de los lípidos se han observado alteraciones no deseables en pacientes tratados con olanzapina. Se debe de aconsejar a los pacientes que extremen las medidas de precaución al manejar maquinaria, incluyendo vehículos de motor, mientras están en tratamiento con olanzapina ya que esta puede producir somnolencia. Síndrome neuroléptico maligno (SNM) es un síndrome potencialmente fatal, se asocia con medicamentos antipsicóticos, incluyendo olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso y/o presión arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y arritmias cardiacas). Los signos adicionales pueden incluir elevación de la creatinfosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Las manifestaciones clínicas del SNM o la aparición de fiebre elevada sin manifestaciones clínicas del SNM obligan a la interrupción de todos los fármacos antipsicóticos, incluida la olanzapina. La olanzapina se asoció con una incidencia estadísticamente significativa menor de discinesia tardía derivada del tratamiento, en comparación con Haloperidol pero se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento en caso de que aparezcan signos o síntomas de discinesia tardía. Estos síntomas pueden empeorar con el tiempo o incluso aparecer después de la suspensión del tratamiento. No se ha establecido la eficacia de olanzapina en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia. En estudios clínicos de pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia, la incidencia de muerte en pacientes tratados con olanzapina fue significativamente mayor que la de los pacientes que recibieron placebo (3.5% vs 1.5% respectivamente). Los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de pacientes a un incremento en la mortalidad cuando se tratan con olanzapina incluyen: la edad igual o mayor a 80 años, sedación, uso concomitante de benzodiazepinas o la presencia de condiciones pulmonares (por ejemplo, neumonía con o sin aspiración).

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No existen estudios adecuados ni bien controlados sobre la utilización de olanzapina en las mujeres embarazadas. Las pacientes deben ser advertidas para que notifiquen a su médico si quedan embarazadas o si tienen intención de embarazarse mientras están bajo tratamiento con olanzapina. La Olanzapina solo se debe utilizar durante el embarazo cuando los beneficios justifiquen el posible riesgo para el feto. La olanzapina se excreta en la leche materna por lo que se advertirá a las pacientes bajo tratamiento con olanzapina no amamantar a sus hijos.

Reacciones secundarias y adversas: La olanzapina puede eventualmente incrementar el peso corporal. De la misma manera, la olanzapina puede provocar un cambio promedio mayor que el placebo en los niveles de glucosa, especialmente en pacientes con evidencia de alteraciones en la regulación de glucosa basal (incluyendo a aquellos pacientes diagnosticados con diabetes mellitus o que cubrían los criterios sugestivos de hiperglucemia), estos pacientes tuvieron un mayor incremento de HbA1c en comparación con placebo. Pacientes tratados con olanzapina tuvieron un incremento promedio mayor en colesterol total, colesterol-LDL y triglicéridos en ayuno en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Los incrementos en el promedio de los valores de lípidos en ayuno (colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos) fueron mayores en los pacientes tratados con olanzapina sin evidencia de alteraciones en la regulación de los lípidos en la basal. Efectos adversos en poblaciones especiales. Efectos adversos muy frecuentes ( >10%) asociados con el uso de olanzapina en estudios clínicos en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia fueron marcha anormal y caídas. Efectos adversos frecuentes ( < 10% y >1%) asociados con el uso de olanzapina en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia fueron incontinencia urinaria y neumonía. En los estudios clínicos en los pacientes con psicosis inducida por medicamentos (agonistas dopaminérgicos) asociada con enfermedad de Parkinson se reportó frecuentemente y con mayor frecuencia que con placebo, el empeoramiento de la sintomatología del Parkinson. También se han reportado alucinaciones. En adolescentes (13 a 17 años de edad) el tipo de eventos adversos observados en este tipo de pacientes tratados con olanzapina fueron similares a los observados en pacientes adultos. El incremento promedio de peso en adolescentes (4.6 kg con una media de exposición de 3 semanas de duración) fue mayor que en los adultos (2.6 kg con una media de exposición de 7 semanas de duración). Los incrementos en glucosa en ayuno fueron similares en adolescentes y adultos tratados con olanzapina. Los incrementos en colesterol total, LDL de colesterol y triglicéridos en ayuno fueron por lo general mayores en adolescentes que en adultos tratados con olanzapina.

Interacciones medicamentosas y de otro género: El metabolismo de la olanzapina puede verse afectado por los inhibidores o inductores de las isoformas del citocromo P450, específicamente con actividad CYP1A2. La depuración de olanzapina se incrementó con el tabaquismo y la coadministración de carbamacepina. El tabaquismo y la carbamacepina inducen actividad de CYP1A2. Los inhibidores potentes conocidos de la actividad CYP1A2 pueden disminuir la depuración de olanzapina. La olanzapina no es un inhibidor potente de la actividad CYP1A2. Pueden ocurrir efectos aditivos farmacológicos como un incremento en la sedación cuando se ingieren etanol y olanzapina en forma concomitante. La administración concomitante de carbón activado redujo la biodisponibilidad oral de olanzapina entre un 50 y un 60%. La fluoxetina (dosis única de 60 mg o dosis diaria de 60 mg durante 8 días) ocasiona una media de incremento del 16% en la concentración máxima de olanzapina, y una media de disminución del 16% en la depuración de olanzapina. La fluvoxamina, un inhibidor de CYP1A2, disminuye la depuración de olanzapina. Esto origina un incremento promedio después de la administración de fluvoxamina del 54% en la concentración máxima de olanzapina en mujeres no fumadoras y del 77% en hombres fumadores. El incremento promedio en el AUC de olanzapina es 52% y 108% respectivamente. Se deben de considerar dosis menores de olanzapina en pacientes que reciben tratamiento concomitante con fluvoxamina. La absorción de la olanzapina no se ve afectada por los alimentos.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Ocasionalmente se observaron elevaciones transitorias y asintomáticas de las transaminasas hepáticas ALT/TGP y AST/TGO. Las concentraciones plasmáticas de prolactina se elevaron en el 34% de los pacientes tratados con olanzapina, pero dichas elevaciones fueron leves y transitorias y fueron raras las manifestaciones clínicas asociadas (ginecomastia, galactorrea y agrandamiento de mamas). En la mayoría de los pacientes, los niveles volvieron a lo normal sin suspender el tratamiento. Ocasionalmente se ha observado eosinofilia asintomática.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No se conoce que la olanzapina tenga efectos carcinogenéticos. Los hallazgos significativos en los estudios de oncogenicidad se limitaron a un incremento en la incidencia de adenocarcinoma mamario en ratas y ratones hembra pero esto es común en roedores tratados con agentes que incrementan la secreción de prolactina y no tiene ninguna importancia directa en humanos. La olanzapina no mostró ser mutagénica. La olanzapina tampoco mostró efectos teratogénicos. La sedación afectó el desempeño durante el apareamiento en ratas macho.

Dosis y vía de administración: Oral. Esquizofrenia y trastornos relacionados en adultos: La dosis inicial recomendada de Olanzapina es de 10 mg una vez al día. El rango de dosificación de Olanzapina varía de 5 a 20 mg por día. La dosis diaria se debe ajustar en función del estado clínico del paciente. Solo se recomienda aumentar la dosis por encima de la dosis habitual de 10 mg, después de realizar una evaluación clínica adecuada. Esquizofrenia en adolescentes: La dosis inicial recomendada de Olanzapina es de 2.5 o 5 mg administrados una vez al día. El rango de dosificación de Olanzapina en adolescentes varía de 2.5 a 20 mg por día. La dosis diaria se debe ajustar en función del estado clínico del paciente. Cuando se requiera ajustar la dosis, se recomiendan incrementos / decrementos de 2.5 o 5 mg. Manía aguda asociada con trastorno bipolar en adultos: La dosis inicial recomendada de Olanzapina es de 15 mg administrados una vez al día como monoterapia o 10 mg una vez al día en terapia combinada con litio o valproato. La dosis se puede administrar independientemente de las comidas dado que su absorción no se afecta por los alimentos. El rango de dosificación varía de 5 a 20 mg por día. La dosis diaria se debe ajustar en función del estado clínico del paciente. Solo se recomienda aumentar la dosis por encima de la dosis inicial después de realizar una evaluación clínica adecuada y por lo general se debe de realizar en intervalos no menores de 24 horas. Manía aguda o episodios mixtos asociados con trastorno bipolar en adolescentes: La dosis inicial recomendada de Olanzapina es de 2.5 o 5 mg administrados una vez al día. El rango de dosificación de Olanzapina en adolescentes varía de 2.5 a 20 mg por día. Cuando se requiera ajustar la dosis, se recomiendan incrementos/decrementos de 2.5 o 5 mg. Terapia de mantenimiento en trastorno bipolar en adultos: Los pacientes que han estado recibiendo Olanzapina para manejo de manía aguda, deben, en un inicio, continuar con la misma dosis como terapia de mantenimiento en trastorno bipolar. Para pacientes ya en remisión, la dosis de inicio sugerida de Olanzapina, es de 10 mg una vez al día. La dosis diaria debe ser ajustada posteriormente en función del estado clínico del paciente dentro de un rango de 5 a 20 mg por día. Consideraciones generales para dosificación en poblaciones especiales: En pacientes geriátricos o cuando la situación clínica lo justifica puede considerarse una dosis menor de inicio, de 5 mg diarios. Se debe de considerar una dosis inicial de 5 mg para pacientes con insuficiencia renal severa o insuficiencia hepática moderada. Se debe de considerar disminuir la dosis de inicio en pacientes que presentan una combinación de factores (sexo femenino, edad geriátrica, no fumadores), los cuales pueden disminuir el metabolismo de la olanzapina. La olanzapina no se ha estudiado en menores de 13 años de edad. La olanzapina oral no está indicada para el tratamiento de pacientes con demencia. Olanzapina se puede administrar independientemente de las comidas dado que su absorción no se afecta por los alimentos. La dosis diaria se debe ajustar en función del estado clínico del paciente.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Los síntomas que más frecuentemente se reportan con la sobredosis de olanzapina (incidencia >10%) incluyen taquicardia, agitación / agresividad, disartria, diversos síntomas extrapiramidales y disminución en los niveles de consciencia que van de la sedación al coma. Otras secuelas de importancia médica de la sobredosis de olanzapina incluyen delirio, convulsiones, probable síndrome neuroléptico maligno (SNM), depresión respiratoria, aspiración, hipertensión o hipotensión, arritmias cardiacas ( < 2% de los casos de sobredosis) y falla cardiopulmonar. Se han reportado muertes por casos agudos de sobredosis de olanzapina tan bajos como 450 mg, pero también se ha reportado sobrevida después de sobredosis aguda de aproximadamente 2 g de olanzapina oral. Manejo de la sobredosis: No hay un antídoto específico para la olanzapina. No se recomienda la inducción del vómito. Los procedimientos estándar para el manejo de la sobredosis que pueden estar indicados son lavado gástrico, administración de carbón activado. La administración concomitante decarbón activado ha demostrado reducir la biodisponibilidad oral de la olanzapina entre un 50% a 60%. El tratamiento sintomático y el monitoreo de la función de los órganos vitales deben ser instituidos de acuerdo con las condiciones clínicas, incluyendo el tratamiento del colapso circulatorio, hipotensión y el soporte de la función respiratoria. No se deben utilizar epinefrina, ni otros agentes simpaticomiméticos con acción beta-agonista dado que la estimulación beta puede empeorar la hipotensión.

Presentación(es): Caja con 14 y 28 tabletas de 5 mg. Caja con 7, 14 y 28 tabletas de 10 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco. Protéjase de la luz y la humedad.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco. La administración de este medicamento durante el embarazo queda bajo responsabilidad del médico. Literatura exclusiva para médicos.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Canadá por: APOTEX INC. 150 Signet Drive, Toronto, Ontario. M9L 1T9, Canadá. Acondicionado y distribuido por: PROTEIN, S.A. DE C.V., Añil 865 Col. Granjas México, C.P 08400, Deleg Iztacalco D.F., México,

Número de registro del medicamento: 260M2011 SSA IV.