TRACTOCILE

Denominación genérica: Atosiban.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable y concentrado en solución para infusión. Cada frasco ámpula de solución inyectable contiene: Atosiban 6.75 mg. Vehículo cbp 0.9 ml. Cada frasco ámpula de concentrado en solución para infusión contiene: Atosiban 37.5 mg. Vehículo cbp 5 ml.

Indicaciones terapéuticas: TRACTOCILE está indicado para retrasar el parto prematuro inminente en mujeres embarazadas que presenten: Contracciones uterinas regulares de al menos 30 segundos de duración y con una frecuencia de ≥4 contracciones/30 minutos. Dilatación del cuello uterino de 1 a 3 cm (0 a 3 para las nulíparas) y borrado en 50%. Edad 18 años. Edad gestional de 24 a 33 semanas completas. Frecuencia cardíaca fetal normal.

Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacodinámicas: TRACTOCILE contiene atosiban (DCI), un péptido sintético ([Mpa, D-Tyr (Et), Thr, Orn]-oxitocina) que es un antagonista competitivo de los receptores de la oxitocina humana. En ratas y cobayas, se demostró que TRACTOCILE se une selectivamente a los receptores de la oxitocina y disminuye la frecuencia de las contracciones y el tono de la musculatura uterina, inhibiendo, como resultado las contracciones uterinas. También se ha demostrado la unión de TRACTOCILE a los receptores de vasopresina y a través de este mecanismo, la inhibición del efecto de la vasopresina. En animales TRACTOCILE no produjo efectos cardiovasculares. En el parto prematuro humano, TRACTOCILE, a la dosis recomendada, antagoniza las contracciones uterinas e induce el estado de reposo uterino. El inicio de la relajación del útero tras la administración de TRACTOCILE es rápido. Las contracciones uterinas se reducen significativamente a los 10 minutos y se alcanza un estado de reposo uterino estable (≤ 4 contracciones/hora) durante 12 horas. Los estudios clínicos de fase III (estudios CAP-001) incluyen datos de 742 mujeres con diagnóstico de parto prematuro entre las 23 y 33 semanas de gestación, asignadas aleatoriamente al tratamiento con TRACTOCILE (de acuerdo con este documento) o un agonista b(con titulación de la dosis). Criterio principal: El primer parámetro de valoración de la eficacia fue la proporción de mujeres en las que se logró impedir el parto y que no necesitaron una tocólisis alternativa durante los 7 días siguientes al inicio del tratamiento. Los datos demuestran que en el 59.6% (n=201) y en el 47.7% (n=163) de mujeres tratadas con TRACTOCILE y el agonista b(p=0.0004) respectivamente, se impidió el parto y no necesitaron de una tocólisis alternativa en los 7 días siguientes al inicio del tratamiento. La mayoría de los tratamientos fallidos en CAP-001 se produjeron por una mala tolerabilidad. Los tratamientos fallidos como consecuencia de la ineficacia fueron significativamente más frecuentes (p=0.0003) en las mujeres tratadas con TRACTOCILE (n=48, 14.2%) que con agonistas b(n=20, 5.8%). En el estudio CAP-001 se observó que la probabilidad de impedir el parto sin necesitar tocolíticos alternativos durante los 7 días siguientes al inicio del tratamiento en mujeres en edad gestacional de 24-28 semanas tratadas con TRACTOCILE y beta-miméticos era similar. Sin embargo, este hallazgo se basa en una muestra muy pequeña (n = 129 pacientes). Criterio secundario: Los parámetros secundarios de valoración de la eficacia incluye la proporción de mujeres en que se logró impedir el parto durante las 48 horas siguientes al inició del tratamiento. No se observó ninguna diferencia entre los grupos tratados con TRACTOCILE y con betamiméticos en relación con este parámetro. La edad gestacional media (DE) en el momento del parto fue igual en ambos grupos: 35.6 (3.9) y 35.3 (4.2) semanas con TRACTOCILE y el agonista b, respectivamente (p=0.37). La admisión a la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) fue similar en ambos grupos de tratamiento (aproximadamente un 30%), al igual que la duración de la estancia y el tratamiento de respiración asistida. El peso medio al nacer (DE) fue de 2.491 (813) g en el grupo de TRACTOCILE y de 2.461 (831) g en el de agonista b(p=0.58). Parece ser que no existen diferencias aparentes respecto al efecto en la madre y en el feto entre los grupos tratados con TRACTOCILE o el agonista b, aunque los estudios clínicos no son lo suficientemente significativos para demostrar una posible diferencia. De las 361 mujeres tratadas con TRACTOCILE en los estudios de fase III, 73 recibieron al menos un retratamiento, 8 recibieron al menos 2 retratamientos y 2 recibieron 3 retratamientos (véase Precauciones generales en precauciones especiales de empleo). Propiedades farmacocinéticas: En mujeres sanas no embarazadas que recibieron infusiones de TRACTOCILE (10 a 300 mg/min durante 12 horas), las concentraciones plasmáticas en estado de reposo aumentaron de forma proporcional a la dosis. Se observó que el aclaramiento, el volumen de distribución y la vida media eran independientes de la dosis. En mujeres con parto prematuro, tratadas con TRACTOCILE por infusión (300 mg/min, durante 6 a 12 horas), las concentraciones plasmáticas en estado de reposo se alcanzaron en una hora a partir del comienzo de la infusión (media 442 ± 73 ng/ml, rango 298 a 533 ng/ml). Una vez finalizada la infusión, la concentración plasmática disminuyó rápidamente con una vida media inicial (Ta) y terminal (Tb) de 0.21 ± 0.01 y 1.7 ± 0.3 horas, respectivamente, el valor medio del aclaramiento fue de 41.8 ± 8.2 1/h. El valor medio del volumen de distribución fue de 18.3 ± 6.81. La unión de TRACTOCILE a las proteínas plasmáticas fue del 46 al 48% en mujeres embarazadas. Se desconoce si la fracción libre difiere sustancialmente en el compartimiento fetal o maternal. TRACTOCILE no se une a los eritrocitos. TRACTOCILE atraviesa la barrera placentaria. Después de una infusión de 300 mg/min en mujeres sanas embarazadas a términos, el cociente de concentración fetal/materna de TRACTOCILE fue de 0.12. Se identificaron dos metabolitos en el plasma y la orina humana. La proporción entre las concentraciones plasmáticas del metabolito principal M1 (des-(orn, Gly-NH2)-[Mpa, D-Tyr(Et), Thr]-oxitocina) y de TRACTOCILE en plasma fue de 1.4 y 2.8 en la segunda hora y al final de la infusión, respectivamente. No se conoce si el M1 se acumula en los tejidos. TRACTOCILE sólo se encuentra en pequeñas cantidades en la orina; su concentración urinaria es aproximadamente 50 veces menor que la del metabolito M1. Se desconoce la proporción de TRACTOCILE que se elimina en las heces, el metabolito principal, M1 es aparentemente tan potente como el profármaco para inhibir las contracciones uterinas inducidas por la oxitocina in vitro. El metabolito M1 se excreta en la leche materna. No existen datos disponibles con relación al uso de TRACTOCILE en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Se desconoce si TRACTOCILE inhibe las isoformas hepáticas del citocromo P-450 en el humano.

Contraindicaciones: TRACTOCILE no se debe emplear en las siguientes situaciones: Edad gestacional menor de 24 o mayor de 33 semanas completas. Ruptura prematura de las membranas después de las 30 semanas de gestación. Retraso del crecimiento intrauterino y frecuencia cardíaca fetal anormal. Hemorragia uterina preparto que exija parto inmediato. Eclampsia y preeclampsia grave que exija el parto. Muerte intrauterina del feto. Sospecha de infección intrauterina. Placenta previa. Abruptio placenta (desprendimiento prematuro de la placenta). Cualquier otra condición de la madre o del feto por las que la continuación del embarazo sea peligrosa. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones generales: En los estudios de embriotoxicidad no se observaron efectos tóxicos con TRACTOCILE. Advertencias y precauciones especiales de empleo: Cuando TRACTOCILE se emplea en pacientes en las cuales no se puede excluir ruptura prematura de las membranas, se deben valorar los beneficios del retraso del parto frente al riesgo potencial de corioamnionitis. No existe experiencia con el tratamiento de TRACTOCILE en pacientes con insuficiencia hepática o renal. TRACTOCILE no se ha utilizado en pacientes con una localización anormal de la placenta. La experiencia clínica con el uso de TRACTOCILE en embarazos múltiples y en edades gestacionales entre 24 y 27 semanas es limitada debido al pequeño número de pacientes tratadas, por tanto, el beneficio de TRACTOCILE en estos subgrupos es incierto. El tratamiento con TRACTOCILE se puede volver a repetir, pero la experiencia clínica disponible con varios retratamientos es limitada, hasta un máximo de 3. En caso de retraso del crecimiento intrauterino, la decisión de continuar o reiniciar la administración de TRACTOCILE dependerá de la evaluación de la madurez fetal. Durante la administración de TRACTOCILE y en caso de persistencia de las contracciones uterinas se debe considerar la monitorización de las contracciones uterinas y de la frecuencia cardíaca fetal. TRACTOCILE, como antagonista de la oxitocina, puede facilitar teóricamente el relajamiento uterino y la hemorragia posparto, por lo que se debe controlar la pérdida de sangre después del parto, sin embargo, durante los estudios clínicos no se observó contracciones uterinas inadecuadas después del parto. No existen datos disponibles con relación a la necesidad de ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: TRACTOCILE sólo se debe utilizar cuando se ha diagnosticado parto prematuro entre las 24 y las 33 semanas completas de gestación. En los ensayos clínicos con TRACTOCILE no se observaron efectos sobre la secreción láctea. Se ha observado que pequeñas cantidades de TRACTOCILE pasan del plasma a la leche materna durante la lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: Durante los estudios clínicos, se observaron posibles efectos indeseables en la madre con el uso de TRACTOCILE. Estos efectos indeseables fueron, en general, de intensidad leve. En total, el 48% de las pacientes tratadas con TRACTOCILE presentaron efectos indeseables. Durante los estudios clínicos no se observaron efectos indeseables específicos en el recién nacido por el uso de TRACTOCILE. Los efectos adversos en los recién nacidos estuvieron dentro de un rango de variación normal y su incidencia fue similar a la observada en los tratados con placebo o con betamiméticos. Aparecieron los siguientes efectos indeseables en las madres: Muy frecuentes ( >10%):Náuseas. Frecuentes (1-10%): Trastornos del sistema nervioso central periférico: cefalea, vértigo. Organismo completo; trastornos generales; rubor. Trastornos del aparato gastrointestinal: vómitos. Trastornos cardiovasculares: taquicardia, hipotensión. Trastornos en el sitio de aplicación: reacción en el sitio de inyección. Trastornos metabólicos y nutricionales: hiperglucemia. Poco frecuentes (0.1-1%): Organismo completo: trastornos generales: fiebre.Trastornos psiquiátricos: insomnio. Trastornos de la piel y anexos: prurito, erupción. Raros ( < 0,1%): Se han descrito casos aislados de hemorragia o atonía uterina. Sin embargo su frecuencia no fue superior a la observada en los grupos control en los estudios clínicos. Se describió un caso de reacción alérgica, que se consideró probablemente relacionado con TRACTOCILE.

Interacciones medicamentosas y de otro género: No se han realizado estudios de interacciones con otros fármacos. A falta de estudios de incompatibilidad, TRACTOCILE no debe combinarse con otros medicamentos. Si es necesaria la administración simultánea de otros fármacos intravenosos, es posible compartir la cánula intravenosa o bien, se puede utilizar otro sitio de administración intravenosa. Esto permite el control independiente de la velocidad de infusión.

Alteraciones de los resultados de pruebas de laboratorio: No se han reportado hasta la fecha.

Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Datos preclínicos sobre seguridad: No se observaron efectos sistémicos tóxicos durante los estudios de toxicidad intravenosa de dos semanas de duración (en ratas y perros), con dosis aproximadamente 10 veces más elevadas que la dosis terapéutica humana, ni durante los estudios de toxicidad de tres meses de duración en ratas y perros (hasta 30 mg/kg/día S.C). La dosis subcutánea más elevada de TRACTOCILE que no produjo efectos adversos fue de aproximadamente el doble de la dosis terapéutica humana. Los estudios de toxicidad en la reproducción no mostraron efectos en las madres ni en las crías. La exposición fetal en la rata fue de aproximadamente 4 veces la del feto humano durante las infusiones intravenosas en mujeres. Los estudios con animales han demostrado una inhibición de la secreción láctea, como se esperaba de la inhibición del efecto de la oxitocina. En las pruebas in vitroe in vivoTRACTOCILE no resultó carcinogénico ni mutagénico.

Dosis y vía de administración: El tratamiento con TRACTOCILE debe ser iniciado y mantenido por un médico especialista en tratamientos de partos prematuros. TRACTOCILE se administra por vía intravenosa en tres etapas sucesivas: una dosis inicial 0.9 ml (6.75 mg) en bolo de TRACTOCILE Solución inyectable, seguida inmediatamente de una infusión continua de una dosis elevada (infusión de carga de 300 mg/min) durante 3 horas de TRACTOCILE 7.5 mg/ml concentrado en solución para infusión, seguida de una dosis menor de TRACTOCILE 7.5 mg/ml concentrado en solución para infusión (infusión de mantenimiento 100 mg/min) hasta 45 horas. La duración del tratamiento no debe superar las 48 horas. La dosis total administrada durante un ciclo completo de tratamiento con TRACTOCILE no debe superar preferiblemente los 330 mg de principio activo. Preparación de la solución inyectable intravenosa inicial: Extraer todo el contenido del frasco ámpula de 0.9 ml de TRACTOCILE 7.5 mg/ml, solución inyectable y administrar lentamente en bolo intravenoso durante un minuto, bajo la supervisión médica adecuada, en una unidad de obstetricia. TRACTOCILE 7.5 mg/ml solución inyectable una vez que el vial ha sido abierto debe utilizarse inmediatamente. Preparación de la solución para infusión intravenosa: Para la infusión intravenosa posterior a la administración en bolo, TRACTOCILE 7.5 mg/ml, concentrado en solución para infusión debe diluirse en una de las siguientes soluciones: Solución fisiológica (NaCl al 0.9%). Solución Ringer de lactato. Solución glucosada al 5%. Extraer 10 ml de la solución de una bolsa de infusión de 100 ml y desechar. Reemplazar con 10 ml de TRACTOCILE 7.5 mg/ml concentrado en solución para infusión de dos frascos ámpula de 5 ml para obtener una concentración de TRACTOCILE de 75 mg en 100 ml. La infusión de carga se administra aplicando la solución antes preparada a una velocidad de 24 ml/hora (es decir 18 mg/hora) durante el periodo de 3 horas, en una unidad de obstetricia. Después de este tiempo, la velocidad de infusión se reduce a 8 ml/hora (6 mg/hora). Preparar nuevas bolsas de 100 ml de la misma forma para continuar la infusión. Si se utiliza una bolsa de infusión con un volumen distinto, se debe realizar un cálculo proporcional para preparar la solución. Para lograr una dosis exacta, se recomienda utilizar un dispositivo de infusión controlada para ajustar la velocidad de flujo en gotas/min. Una cámara de microgoteo intravenosa puede porporcionar un intervalo de velocidades de infusión adecuada para los niveles de dosis de TRACTOCILE recomendados. La tabla siguiente indica la posología completa de la inyección en bolo, seguida por la infusión:

Nuevo tratamiento: Tan pronto se diagnostique un parto prematuro o sea necesario un nuevo retratamiento, se debe iniciar el tratamiento con la inyección intravenosa en bolo de TRACTOCILE 7.5 mg/ml solución inyectable, a continuación iniciar la infusión con TRACTOCILE 7.5 mg/ml concentrado en solución para infusión siguiendo el esquema completo de dosificación. En caso de que persistan las contracciones uterinas durante el tratamiento con TRACTOCILE, debe considerarse un tratamiento alternativo.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Se han descrito pocos casos de sobredosis con TRACTOCILE, que no manifestaron signos ni síntomas específicos, no se conoce ningún tratamiento específico en caso de sobredosis.

Presentación(es): Caja con 1 frasco ámpula conteniendo 0.9 ml de solución 6.75 mg para aplicación en bolo. Caja con 1 frasco ámpula conteniendo 5 ml de concentrado en solución para infusión 37.5 mg.

Recomendaciones para el almacenamiento: Consérvese en refrigeración entre 2-8°C, no se congele.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Una vez abierto el frasco ámpula utilizarse inmediatamente. Una vez abierto el frasco ámpula debe diluirse inmediatamente y utilizar la solución diluida dentro de las 24 horas siguientes a su preparación.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Suecia por: Ferring AB .Distribuido en México por: INDUSTRIAS QUIMICO FARMACEUTICAS AMERICANAS, S.A. de C.V.

Número de registro del medicamento: 549M2001, S.S.A.

Clave de IPPA: KEAR-202618/R2001