LANSDOXIL

Denominación genérica: Atosiban.

Forma farmacéutica y formulación: Cada frasco ámpula contiene: Atosiban 6.75 mg. Vehículo cbp 0.9 ml. Concentrado en solución para infusión. Solución Inyectable. Cada frasco ámpula contiene: Atosiban 37.5 mg. Vehículo cbp 5.0 ml. Concentrado en solución para infusión. Solución Inyectable.

Indicaciones terapéuticas: Atosiban está indicado para retrasar el parto prematuro inminente en mujeres embarazadas que presenten: Contracciones uterinas regulares de al menos 30 segundos de duración y con una frecuencia ≥ 4 contracciones/30 minutos. Dilatación del cuello uterino de 1 a 3 cm (0 a 3 para las nulíparas) y borrado ≥ 50 %. Edad gestional de 24 a 33 semanas completas. Frecuencia cardíaca fetal normal. Edad ≥18 años.

Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacodinámicas: Atosiban (DCI) es un péptido sintético ([Mpa1, D-Tyr (Et)2, Thr4, Orn8]- oxitocina), que es un antagonista competitivo de los receptores de la oxitocina humana. En ratas y cobayas, se demostró que Atosiban se une selectivamente a los receptores de la oxitocina y disminuye la frecuencia de las contracciones y el tono de la musculatura uterina, inhibiendo como resultado las contracciones uterinas. También se ha demostrado la unión de Atosiban a los receptores de vasopresina y, a través de este mecanismo, la inhibición del efecto de la vasopresina. En animales, Atosiban no produjo efectos cardiovasculares. En el parto prematuro humano, Atosiban, a la dosis recomendada, antagoniza las contracciones uterinas e induce el estado de reposo uterino. El inicio de la relajación del útero tras la administración de Atosiban es rápido. Las contracciones uterinas se reducen significativamente a los 10 minutos y se alcanza un estado de reposo uterino estable (≤4 contracciones/hora) durante 12 horas. Propiedades farmacocinéticas:En mujeres sanas no embarazadas que recibieron infusiones de Atosiban (10 a 300 mcg/min durante 12 horas), las concentraciones plasmáticas en estado de reposo aumentaron de forma proporcional a la dosis. Se observó que el aclaramiento, el volumen de distribución y la vida media eran independientes de la dosis. En mujeres con parto prematuro, tratadas con Atosiban por infusión (300 mcg/min, durante 6 a 12 horas), las concentraciones plasmáticas en estado de reposo se alcanzaron en una hora a partir del comienzo de la infusión (media 442 ng73 ng/ml, rango 298 a 533 ng/ml). Una vez finalizada la infusión, la concentración plasmática disminuyó rápidamente con una vida media inicial (Ta) y terminal (Tb) de 0.21 ± 0.01 y 1.7 ± 0.3 horas, respectivamente, el valor medio del aclaramiento fue de 41.8 ± 8.2 l/h. El valor medio del volumen de distribución fue de 18.3 ± 6.8 l. La unión de Atosiban a las proteínas plasmáticas fue de 46 a 48% en mujeres embarazadas. Se desconoce si la fracción libre difiere sustancialmente en el compartimiento fetal o maternal. Atosiban no se une a los eritrocitos. Atosiban atraviesa la barrera placentaria. Después de una infusión de 300 mcg/min en mujeres sanas embarazadas a término, el cociente de concentración fetal/materna de Atosiban fue de 0.12. Se identificaron dos metabolitos en el plasma y la orina humana. La proporción entre las concentraciones plasmáticas del metabolito principal M1 (des-(Orn8, Gly- NH29)-[Mpa1, D-Tyr (Et)2, Thr4]-oxitocina) y de Atosiban en plasma fue de 1.4 y 2.8 en la segunda hora y al final de la infusión, respectivamente. No se conoce si el M1 se acumula en los tejidos. Atosiban sólo se encuentra en pequeñas cantidades en la orina; su concentración urinaria es aproximadamente 50 veces menor que la del metabolito M1. Se desconoce la proporción de Atosiban que se elimina en las heces, el metabolito principal, M1 es aparentemente tan potente como el profármaco para inhibir las contracciones uterinas inducidas por la oxitocina in vitro. El metabolito M1 se excreta en la leche materna. No existen datos disponibles con relación al uso de Atosiban en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Es improbable que el Atosiban inhiba las isoformas hepáticas del citocromo P-450 en el humano.

Contraindicaciones: LANSDOXIL no se debe emplear en las siguientes situaciones: Edad gestacional menor de 24 o mayor de 33 semanas completas. Ruptura prematura de las membranas después de las 30 semanas de gestación. Retraso del crecimiento intrauterino y frecuencia cardiaca fetal anormal. Hemorragia uterina, preparto que exija parto inmediato. Eclampsia y preeclampsia grave que exija el parto. Muerte intrauterina del feto. Sospecha de infección intrauterina. Placenta previa. Abruptio placentae (desprendimiento prematuro de la placenta). Cualquier otra condición de la madre o del feto por las que la continuación del embarazo sea peligrosa. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones generales: En los estudios de embriotoxicidad no se observaron efectos tóxicos con Atosiban. Advertencias y precauciones especiales de empleo:Cuando Atosiban se emplea en pacientes en las cuales no se puede excluir ruptura prematura de las membranas, se deben valorar los beneficios del retraso del parto frente al riesgo potencial de corioamnionitis. No existe experiencia con el tratamiento de Atosiban en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Atosiban no se ha utilizado en pacientes con una localización anormal de la placenta. La experiencia clínica con el uso de Atosiban en embarazos múltiples y en edades gestacionales entre 24 y 27 semanas es limitada debido al pequeño número de pacientes tratadas; por tanto, el beneficio de Atosiban en estos subgrupos es incierto. El tratamiento con Atosiban se puede volver a repetir, pero la experiencia clínica disponible con varios retratamientos es limitada, hasta un máximo de 3. En caso de retraso del crecimiento intrauterino, la decisión de continuar o reiniciar la administración de Atosiban dependerá de la evaluación de la madurez fetal. Durante la administración de Atosiban y en caso de persistencia de las contracciones uterinas, se debe considerar el monitoreo de las contracciones uterinas y de la frecuencia cardíaca fetal. Atosiban, como antagonista de la oxitocina, puede facilitar teóricamente el relajamiento uterino y la hemorragia posparto, por lo que se debe controlar la pérdida de sangre después del parto; sin embargo, durante los estudios clínicos no se observaron contracciones uterinas inadecuadas después del parto. No existen datos disponibles con relación a la necesidad de ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Atosiban sólo se debe utilizar cuando se ha diagnosticado parto prematuro entre las 24 y las 33 semanas completas de gestación. En los ensayos clínicos con Atosiban, no se observaron efectos sobre la secreción láctea. Se ha observado que pequeñas cantidades de Atosiban pasan del plasma a la leche materna durante la lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: Durante los estudios clínicos se observaron posibles efectos indeseables en la madre con el uso de Atosiban. Estos efectos indeseables fueron, en general, de intensidad leve. En total, 48% de las pacientes tratadas con Atosiban presentaron efectos indeseables. Durante los estudios clínicos no se observaron efectos indeseables específicos en el recién nacido por el uso de Atosiban. Los efectos adversos en los recién nacidos estuvieron dentro de un rango de variación normal y su incidencia fue similar a la observada en los tratados con placebo o con beta miméticos. Aparecieron los siguientes efectos indeseables en las madres:

Se han reportado eventos respiratorios, poscomercialización, como Disnea y Edema pulmonar; estas reacciones adversas se han asociado particularmente con la administración concomitante de otros medicamentos con actividad tocolítica, como antagonistas del calcio y beta miméticos y/o en mujeres con embarazos múltiples.

Interacciones medicamentosas y de otro género: No se han realizado estudios de interacciones con otros fármacos. A falta de estudios de incompatibilidad, Atosiban no debe combinarse con otros medicamentos. Si es necesaria la administración simultánea de otros fármacos intravenosos, es posible compartir la cánula intravenosa, o bien se puede utilizar otro sitio de administración intravenosa. Esto permite el control independiente de la velocidad de infusión.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se han reportado.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Datos preclínicos sobre seguridad: No se observaron efectos sistémicos tóxicos durante los estudios de toxicidad intravenosa de dos semanas de duración (en ratas y perros), con dosis aproximadamente 10 veces más elevadas que la dosis terapéutica en humanos, ni durante los estudios de toxicidad de tres meses de duración en ratas y perros (hasta 20 mg/kg/día SC). La dosis subcutánea más elevada de Atosiban que no produjo efectos adversos fue aproximadamente el doble de la dosis terapéutica humana. Los estudios de toxicidad en la reproducción no mostraron efectos en las madres ni en las crías. La exposición fetal en la rata fue de aproximadamente 4 veces la del feto humano durante las infusiones intravenosas en mujeres. Los estudios con animales han demostrado una inhibición de la secreción láctea, como se esperaba de la inhibición del efecto de la oxitocina. En las pruebas in vitro e in vivo, Atosiban no resultó carcinogénico ni mutagénico.

Dosis y vía de administración: El tratamiento con Atosiban debe ser iniciado y mantenido por un médico especialista en tratamientos de partos prematuros. Atosiban se administra por vía intravenosa en tres etapas sucesivas: una dosis inicial 0.9 ml (6.75 mg) en bolo de Atosiban solución inyectable, seguida inmediatamente de una infusión continua de una dosis elevada (infusión de carga de 300 mcg/min) durante 3 horas de Atosiban 7.5 mg/ml concentrado en solución para infusión, seguida de una dosis menor de Atosiban 7.5 mg/ml concentrado en solución para infusión (infusión de mantenimiento 100 mcg/min) hasta 45 horas. La duración del tratamiento no debe superar las 48 horas. La dosis total administrada durante un ciclo completo de tratamiento con Atosiban no debe superar preferiblemente los 330 mg de principio activo. Forma de administración:Los viales deben inspeccionarse visualmente antes de administrar su contenido para detectar la presencia de partículas o decoloración. Preparación de la solución inyectable intravenosa inicial: Extraer todo el contenido del frasco ámpula de 0.9 ml de Atosiban (7.5 mg/ml, solución inyectable y administrar lentamente en bolo intravenoso durante un minuto, bajo la supervisión médica adecuada, en una unidad de obstetricia. Atosiban 7.5 mg/ml solución inyectable una vez que el vial ha sido abierto debe utilizarse inmediatamente. Preparación de la solución para infusión intravenosa: Para la infusión intravenosa posterior a la administración en bolo, Atosiban 7.5 mg/ml, concentrado en solución para infusión, debe diluirse en Solución fisiológica (NaCl al 0.9%). Extraer 10 ml de la solución de una bolsa de infusión de 100 ml y desechar. Remplazar con 10 ml de Atosiban 7.5 mg/ml concentrado en solución para infusión de dos frascos ámpula de 5 ml para obtener una concentración de Atosiban de 75 mg en 100 ml. La infusión de carga se administra aplicando la solución antes preparada a una velocidad de 24 ml/hora (es decir 18 mg/hora) durante el período de 3 horas, en una unidad de obstetricia. Después de este tiempo, la velocidad de infusión se reduce a 8 ml/hora (6 mg /hora). Preparar nuevas bolsas de 100 ml de la misma forma para continuar la infusión. Si se utiliza una bolsa de infusión con un volumen distinto, se debe realizar un cálculo proporcional para preparar la solución. Para lograr una dosis exacta, se recomienda utilizar un dispositivo de infusión controlada para ajustar la velocidad de flujo en gotas/min. Una cámara de micro goteo intravenosa puede proporcionar un intervalo de velocidades de infusión adecuada para los niveles de dosis de Atosiban recomendados. En la siguiente tabla se indica la posología completa de la inyección en bolo, seguida por la infusión:

Nuevo tratamiento: tan pronto se diagnostique un parto prematuro o sea necesario un nuevo retratamiento, se debe iniciar el tratamiento con la inyección intravenosa en bolo de Atosiban 7.5mg/ml solución inyectable. A continuación, iniciar la infusión con Atosiban 7.5mg/ml concentrado en solución para infusión siguiendo el esquema completo de clasificación. En caso de que persistan las contracciones uterinas durante el tratamiento con Atosiban, debe considerarse un tratamiento alternativo.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Se han descrito pocos casos de sobredosis con Atosiban, que no manifestaron signos ni síntomas específicos; no se conoce ningún tratamiento específico en caso de sobredosis.

Presentación(es): Caja con 1 frasco ámpula conteniendo 0.9 ml de solución 6.75 mg, para aplicación en bolo. Caja con 1 frasco ámpula conteniendo 5 ml de concentrado en solución, para infusión con 37.5 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese en refrigeración entre 2 a 8°C. No se congele. Protéjase de la luz.

Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Una vez abierto el frasco ámpula, utilícese inmediatamente. Una vez abierto, el frasco ámpula debe diluirse inmediatamente y utilizar la solución diluida dentro de las 24 horas siguientes a su preparación. Notifique sospecha de Reacciones Adversas a: [email protected] y [email protected]

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Landsteiner Scientific, S.A. de C.V. Calle 6 Norte, Lote 14, Manzana H Parque Industrial Toluca 2000. C.P. 50200. Toluca, México.

Número de registro del medicamento: 398M2014 SSA IV.