RETAQ

Denominación genérica: Clopidroguel.

Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta contiene: Bisulfato de clopidogrel equivalente a 75 mg de clopidogrel. Excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: Antiagregante plaquetario: Indicado en la Profilaxis secundaria de eventos vasculares de origen isquémico. Pacientes con historia de enfermedad aterosclerosa sintomática documentada (infarto al miocardio enfermedad vascular cerebral isquémica o enfermedad arterial periférica establecida). En pacientes con Síndrome coronario agudo (SCA): angina inestable. Infarto no Q (subendocárdico). Indicado en la Prevención de eventos isquémicos recurrentes como: infarto agudo al miocardio, enfermedad vascular cerebral isquémica y muerte cardiovascular, en adición a la terapia estándar que incluye ácido acetilsalicílico. (AAS). En procedimientos como: Intervención coronaria percutánea (ICP): para prevenir eventos isquémicos recurrentes, posterior a la ICP, con o sin colocación de stent, agregado a la terapia estándar que incluye AAS.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética:El Clopidogrel se absorbe rápidamente posterior a la administración oral; a dosis repetidas se alcanza una concentración plasmática máxima después de una hora. El metabolismo del Clopidogrel es en el hígado, de manera muy extensa, de tal manera que no se aprecian concentraciones detectables. Su principal metabolito es un derivado carboxílico, que también es inactivo, representa cerca de 85% del compuesto circulante en plasma, no se ha encontrado el metabolito responsable de la actividad del fármaco. La unión a las proteínas plasmáticas del Clopidogrel y su principal metabolito, es reversible (in vitro) en una proporción de 98 y 94% respectivamente. La unión es no saturable in vitropor arriba de la concentración de 100 mcg/ml. La administración con alimentos no modifica significativamente la biodisponibilidad. El Clopidogrel y sus metabolitos tienen una cinética lineal, las concentraciones plasmáticas se incrementan en proporción con la dosis administrada. En el rango de dosis comprendido entre 50 y 150 mg /día de Clopidogrel, la absorción es por lo menos de 50%. (Basado en la excreción urinaria de los principales metabolitos). La vida media del metabolito principal, circulante, es de 8 horas después de administraciones repetidas y en dosis única. Eliminación:El Clopidogrel radiomarcado (una dosis oral) se elimina aproximadamente en un 50% por la orina y 46% por heces (120 horas posterior a la administración del fármaco). Poblaciones especiales. Pacientes geriátricos:No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada. Las concentraciones plasmáticas de los principales metabolitos se encuentran significativamente más elevadas en ancianos (mayores de 75 años) comparativamente con voluntarios jóvenes sanos; sin embargo, esos niveles plasmáticos más elevados no se asocian con diferencias en la agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado. Insuficiencia renal: Después de dosis repetidas de 75 mg/día, los niveles séricos del principal metabolito fueron más bajos en sujetos con insuficiencia renal grave (con depuración de creatinina de 5 a 15 ml/min) comparados con sujetos sanos y con pacientes con insuficiencia renal moderada. (Con depuración de creatinina de 30 a 60 ml/min). No obstante, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en sujetos sanos la prolongación del sangrado fue similar a aquella observada en sujetos sanos que recibieron 75 mg/día de Clopidogrel. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal, pero se utilizará con precaución, considerando el estado general del paciente. Raza y género:No existen diferencias significativas en los tiempos de sangrado en diferentes razas, ni en el sexo femenino O masculino. Farmacodinamia:El Clopidogrel es una tienopiridina, que actúa inhibiendo de forma irreversible y selectiva el receptor P2Y para el difosfato de adenosina (ADP) en la superficie plaquetaria y la subsecuente activación del complejo GPIIb-IIIa, mediada por el ADP con lo cual se inhibe la agregación plaquetaria. Para producir la inhibición de la agregación plaquetaria, es necesaria la biotransformación del Clopidogrel; sin embargo no se ha encontrado el metabolito responsable de la actividad del fármaco, también inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas diferentes al ADP, al bloquear la amplificación de la activación plaquetaria por liberación de ADP. Clopidogrel no inhibe la actividad de la fosfodiesterasa. Las plaquetas expuestas al Clopidogrel son afectadas durante todo su perÍodo de vida. La función plaquetaria normal se recupera cuando ocurre el recambio de las plaquetas. (Aproximadamente a los 7 días). La inhibición de la agregación plaquetaria es dosis-dependiente y puede observarse a las 2 horas después de la administración oral. Clopidogrel a dosis de 75 mg/día produce inhibición sustancial de la agregación plaquetaria inducida por ADP desde el primer día; la inhibición se incrementa progresivamente y alcanza un nivel de estabilidad entre los 3 y 7 días. En el nivel estable el porcentaje promedio de inhibición con la dosis de 75 mg/día oscila entre 40 y 60%. La agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado retornan gradualmente a los valores basales de manera general dentro de los 5 días posteriores a la suspensión del tratamiento. Se ha demostrado que las plaquetas tienen participación en la fisiopatología de la enfermedad ateroesclerótica y la génesis de eventos tromboticos. Clopidroguel es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Con el uso de inhibidores de la agregación plaquetaria, se ha demostrado disminución de enfermedad vascular cerebral (infarto cerebral, isquemias cerebrales transitorias) enfermedad vascular coronaria (infarto del miocardio) necesidad de angioplastia o revascularización. El Clopidogrel ha sido comparado con el AAS, en un estudio doble ciego comparado donde se comparó Clopidogrel vs AAS, en pacientes con historia de ateroesclerosis establecida o aterotrombosis, (infarto del miocardio, enfermedad arterial periférica) se demostró una reducción de riesgo para presentar nuevo evento de infarto al miocardio (Clopidogrel condicionó una reducción relativa del riesgo en un 19.2%). Se ha demostrado que el uso concomitante de Clopidroguel con ácido acetilsalicílico disminuye el riesgo de eventos vasculares como angina refractaria, enfermedad vascular cerebral isquémica y muerte, así como disminución en la insuficiencia cardÍaca y número de procedimientos de revascularización dentro del hospital. Existen amplios beneficios demostrados en proyectos de investigación del tratamiento concomitante ácido acetilsalicílico más clopidogrel en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea (angioplastia con o sin implantación de un STENT). Se ha demostrado una reducción de 30% del riesgo de muerte, infarto del miocardio (IM) o necesidad de revascularización urgente (del vaso involucrado) dentro de los 30 días siguientes al procedimiento, así como disminución del uso de glicoproteinas IIb-IIIa.

Contraindicaciones: RETAQ®está contraindicado: En pacientes con hipersensibilidad al clopidogrel o a cualquiera de los componentes de la fórmula. En pacientes con antecedente de sangrado patológico activo (enfermedad ácido-péptica, enfermedad vascular cerebral hemorrágica).

Precauciones generales: En todos los pacientes candidatos a utilizar RETAQ®, se deberá tener la certeza de que no cursan con alteraciones hematológicas que pudiesen condicionar sangrado. Se recomienda realizar una Biometría hemática completa con diferencial y estudios de laboratorio apropiados, con el fin de prevenir que estas alteraciones se presenten en el curso del tratamiento. Se utilizará con precaución cuando exista riesgo de presentar sangrados de origen traumático, quirúrgico u otra patología. Cirugía programada: en este caso (y si no desea efecto antiplaquetario), el paciente deberá suspender el tratamiento con RETAQ®7 días antes del procedimiento quirúrgico. Pacientes con lesiones intraoculares, o propensión a sangrado gastrointestinal: Con el uso de RETAQ®se prolonga el tiempo de sangrado, por lo que se utilizará con precaución, si así se requiere en estos pacientes. Se debe advertir al paciente que mientras se encuentre en tratamiento con RETAQ®cualquier sangrado puede tener mayor duración de la habitual. Tratamiento odontológico:El paciente deberá informar al odontólogo que está bajo tratamiento con RETAQ®antes de cualquier intervención quirúrgica o tratamiento odontológico. Púrpura Trombocitopénica Trombótica: (PTT) Durante el tratamiento se han presentado casos de púrpura trombocitopénica trombótica, en algunos casos después de una corta exposición. Se caracterizan por anemia hemolítica, microangiopática y trombocitopenia asociada con alteraciones neurológicas fiebre o disfunción renal. PTT es una condición que requiere tratamiento inmediato. Insuficiencia Renal Severa:Experiencia limitada, por lo que en caso de requerirse tratamiento con RETAQ®se utilizará con precaución. Insuficiencia Hepática:El uso de Clopidogrel en este caso se hará con precaución, ante la posibilidad de diátesis hemorrágica, secundaria a la enfermedad hepática. La seguridad de la coadministración del Clopidogrel con warfarina no ha sido establecida. Debido al riesgo de sangrado la administración concomitante de de estos dos medicamentos debe realizarse con precaución. Los medicamentos que pueden inducir lesiones gastrointestinales (como AAS y AINES) deben ser utilizados con precaución en pacientes que reciben Clopidogrel.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo:En seres humanos, no se han realizado estudios controlados durante el embarazo. Los estudios de reproducción animal, no predicen la respuesta en los seres humanos; por lo tanto, el Clopidogrel solo se utilizará en mujeres embarazadas si a criterio del médico el medicamento es claramente necesario. Lactancia: Los estudios en ratas han demostrado que el Clopidogrel y/o sus metabolitos se excretan por la leche, no se sabe si se excreta a través de la leche materna humana. El uso de Clopidogrel durante la lactancia deberá ser evaluado ante la posibilidad de generar eventos adversos serios en los niños lactantes, se decidirá si se suspende la lactancia o se discontinúa el medicamento (tomando en cuenta riesgo/beneficio).

Reacciones secundarias y adversas: La seguridad de Clopidogrel, (75 mg/día) comparándose con AAS (325/mg/día) fue evaluado en períodos de tratamiento de un año o más. La tolerabilidad global de Clopidogrel fue similar a la del AAS, independientemente de la edad raza o género. Eventos Adversos: Hemorrágicos:Los eventos adversos hemorrágicos son similares cuando se utiliza AAS y Clopidogrel (9.3%) Los casos severos se fueron 1.4% para Clopidogrel y 1.6% para AAS. Se han reportado esporádicamente (muy raros) casos serios de sangrado principalmente en piel, sistema musculosquelético, ocular, (conjuntival y retiniano) cavidad oral, (sangrado de encías) respiratorio, (epistaxis) hematuria, hemorragia en heridas quirúrgicas; casos de sangrado con desenlace fatal (especialmente intracraneal gastrointestinal y hemorragia retroperitoneal). Otros eventos menos frecuentemente reportados fueron hematuria, hematomas y sangrado conjuntival. La incidencia de sangrado intracraneal fue de 0.4% con Clopidogrel comparado con 0.5% presentado con el AAS. Hematológicos:Se han reportado neutropenia, anemia aplásica, trombocitopenia (muy rara). Excepcionalmente casos de agranulocitosis, anemia aplásica/pancitopenia, púrpura trombocitopénica trombótica. Gastrointestinales:Se ha presentado: dolor abdominal, dispepsia, gastritis, diarrea y constipación. Hepático:Muy raramente, hepatitis y alteraciones de la función hepática (incremento en los niveles séricos de enzimas hepáticas e hiperbilirrubinemia). Piel:Prurito, urticaria, exantema maculopapular o eritematoso y muy raramente angioedema erupciones bulosas (eritema multiforme). Musculosquelético:Muy raramente, artralgia y artritis. Sistema nervioso central y periférico:Cefalea, vértigo, mareo, confusión, alucinaciones, trastornos del gusto, parestesias. Hepáticas y biliares:Se observó en 3.5% de los pacientes que recibieron Clopidogrel similar a la presentada en pacientes que recibieron AAS: 3.4%. Respiratorio:Muy raramente broncoespasmo. Urinario:Muy raramente glomerulopatía y niveles anormales de creatinina.

Interacciones medicamentosas y de otro género: Inhibidores de glucoproteína IIb/IIIa: La concomitancia se hará con precaución ante la posibilidad de que se pudiera presentar interacción farmacodinámica. Ácido acetilsalicílico: El Clopidogrel potencia el efecto del AAS. El AAS no modifica el efecto del clopidogrel. No está contraindicado el uso concomitante, pero se hará con precaución, ante la posibilidad de interacción farmacodinámica. Heparina: Ante la posibilidad de interacción farmacodinámica, se recomienda tener precaución al utilizar heparina en conjunto con Clopidogrel. En un estudio realizado en sujetos sanos, se vio que el Clopidogrel no modificó el efecto de la heparina (sobre la coagulación), así como la heparina no modifica la inhibición plaquetaria del Clopidogrel. Warfarina: La seguridad de la coadministración de Clopidogrel con warfarina no se ha establecido; por lo tanto, la administración concomitante se hará con precaución. Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): Se ha reportado evento como sangrado gastrointestinal (sangre oculta en heces) cuando se administró a voluntarios sanos naproxeno y clopidroguel. Se deberá tener precaución cuando se pretenda esta combinación farmacológica. Otros medicamentos: No presentan interacciones farmacodinámicamente significativas al coadministrar clopidroguel con: Atenolol, Nifedipina, Fenobarbital, Cimetidina o estrógenos. La farmacocinética de Clopidogrel no se modifica por la toma de antiácidos; asimismo, la farmacocinética de Digoxina o Teofilina no se modifica por efecto del Clopidogrel. Activador de plasminógeno tisular recombinante (rt-PA): Se ha evaluado la seguridad de la coadministración de Clopidogrel con activador del plasminógeno y heparina en pacientes con infarto miocárdico reciente, comparándole con AAS combinado con heparina y activador del plasminógeno. La incidencia de sangrado significativo, desde el punto de vista clínico fue similar. Información procedente de estudios realizados en microsomas de hepatocitos humanos indican que el Clopidogrel podría inhibir la actividad de una de las izoenzimas del citocromo P-450 (CYP 2C9). Esto podría extrapolarse cuando se utilizan en concomitancia con Clopidogrel a encontrar niveles séricos elevados de medicamentos como: Fenintoina, Tolbutamida, Toracemida, Tamoxifeno, Fluvastatina y AINES, que son metabolizados por la CYP 2C9. En estudios de investigación, la co-administración con medicamentos como: diuréticos, agentes betabloqueadores, inhibidores de la ECA, calcioantagonistas, agentes hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, agentes antidiabéticos, antiepilépticos y terapia hormonal de remplazo, no se reportó evidencia de interacciones clínicamente significativas.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se han descrito alteraciones en las pruebas de laboratorio con la administración de clopidogrel.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Evaluaciones durante 78 y 104 semanas, con dosis superiores a 77 mg/kg/día de Clopidogrel, no condicionaron efectos carcinogénicos en ratones y en ratas respectivamente. El Clopidogrel no demostró genotoxicidad en la prueba in vivode micronúcleos por vía oral en ratón ni en pruebas in vitrocomo: prueba de Ames, prueba de reparación de DNA en hepatocitos de rata, ensayo de mutación genética en fibroblastos de hámster chino y análisis de cromosomas en metafase en linfocitos humanos. Dosis de 400 mg/kg/día de Clopidogrel proporcionadas a ratas macho y hembra no condicionaron efecto alguno sobre la fertilidad. En estudios donde se administraron dosis de Clopidogrel, hasta 500 mg/kg/día en ratas y de hasta 300 mg/kg/día en conejos, no se observó efecto teratogénico.

Dosis y vía de administración: La dosis de RETAQ®recomendada en prevención secundaria es de una tableta de 75 mg/ día. Vía de administración oral, con o sin alimentos. RETAQ®en el Síndrome coronario agudo: Posterior al diagnóstico, el primer día, en 300 mg/dosis única (cuatro grageas de 75 mg), posteriormente 75 mg al día en adición a la terapia estándar incluyendo AAS (75-325 mg al día). Intervención coronaria percutánea (ICP) con o sin colocación de Stent: RETAQ®se puede administrar antes del procedimiento, se recomienda cuanto menos 5 horas antes de la intervención, 300 mg/dosis única (cuatro tabletas de 75 mg, dosis de inicio), continuar con 75 mg/día agregado al tratamiento estándar, que incluye además AAS (75 a 325mg/día). Puede iniciarse el tratamiento con Clopidogrel posterior a la realización de la ICP, siguiendo el mismo esquema: inicio 300 mg/dosis única y el día dos iniciar con 75 mg/día, agregado a la terapia estándar. RETAQ®se puede administrar a largo plazo independientemente del riesgo de eventos isquémicos y de la combinación con otras terapias cardiovasculares (como heparinas/HBPM, inhibidores Gp IIb IIIa, hipolipemiantes, betabloqueadores e IECA).

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Se tiene reporte de un caso de sobredosificación con 1050 mg de Clopidogrel (ingesta delibera), la paciente no presentó reacciones adversas, se recuperó sin secuelas. Se han evaluado dosis de hasta 600 mg/día de Clopidogrel en voluntarios sanos, sin que haya reacciones adversas. El tiempo de sangrado en estos voluntarios se prologó por un factor de 1.7 (idéntico al que se observa en los pacientes con dosis terapéutica de 75 mg/día). No hay un antídoto; si es menester corregir la prolongación del tiempo de sangrado, será necesario paquete plaquetario y de esta manera revertir el efecto del Clopidogrel.

Presentación(es): RETAQ®se presenta en Caja con: 14, 28 o 58 Tabletas de 75 mg e instructivo anexo.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30 °C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños No se administre durante el embarazo y la lactancia.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Landsteiner Scientific S.A. de C.V. Calle 6 Norte Lote 14, Manzana H. Parque Industrial Toluca 2000. CP. 50200. Toluca, México.

Número de registro del medicamento: 136M2013 SSA IV.