LANDTRICIB

Denominación genérica: Emtricitabina.

Forma farmacéutica y formulación: Cápsulas. Cada cápsula contiene: Emtricitabina 200 mg. Excipiente cbp 1 cápsula.

Indicaciones terapéuticas: Emtricitabina está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales: Para el tratamiento de la infección VIH-1 en adultos. En pacientes vírgenes al tratamiento. En pacientes previamente tratados con antirretrovirales que tenían supresión virológica (bajo tratamiento antirretroviral). En pacientes que han recibido tratamiento antirretroviral previo. (puede valorarse su uso). En adultos que portan cepas del virus sensibles (posterior a la determinación mediante pruebas genotípicas y/o fenotípicas).

Farmacocinética y farmacodinamia: Descripción:La Emtricitabina es un inhibidor de la transcriptasa reversa, análogo del nucleósido (ITRAN) sintético, que ha demostrado actividad contra el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). Nombre químico: 5-fluoro-1 (2R 5S)-[2 (hidroximetil)-1 3-oxatiolan-5-y I] citosina. La Emtricitabina es el enantiómero (-) de un análogo tio de la citidina diferente a otros análogos de la citidina por que tiene flúor en la posición 5. Su fórmula molecular es C8H10FN3O3S y tiene un peso molecular de 247.24.

La Emtricitabina es un polvo de blanco a blancuzco, con solubilidad de aproximadamente 112 mg/ml en agua a 25°C. El logaritmo P de Emtricitabina es -0.43 y el pKa es de 2.65. Mecanismo de acción:La Emtricitabina es fosforilada por las enzimas celulares paar5 obtener 5´-trifosfato de emtricitabina. Este compuesto inhibe la actividad de la transcriptasa reversa del VIH-1 al competir con el sustrato natural 5´-trifosfato deoxicitidina y al incorporarse al ADN viral en formación, lo que produce la terminación de la cadena. El 5´-trifosfato de Emtricitabina es un inhibidor débil de las polimerasas de ADN a, b, ey de la polimerasa de ADN mitocondrial de los humanos. Actividad antiviralin vitro: Se hicieron evaluaciones de la actividad antiviral, tanto de los virus aislados en el laboratorio como en muestras clínicas, en líneas de células linfoblastoides, en la línea celular MAGI-CCR5 y en células mononucleares de sangre periférica. El valor de concentración inhibitoria al 50% (IC50) de Emtricitabina estuvo en el rango entre 0.0013 y 0.64 mM (0.0003 a 0.158 mg/ml). Se encontraron efectos aditivos sinérgicos con: Emtricitabina en combinación con los inhibidores de la transcriptasa reversa nucleósidos (Abacavir, Lamivudina, Estavudina, Tenofovir, Zalcitabina y Zidovudina). Emtricitabina en combinación con inhibidores de la Transcriptasa inversa no-nucleósidos (Delavirdina, Efavirenz, Nevirapina). Emtricitabina en combinación con inhibidores de la proteasa (Amprenavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir) mostraron efectos de aditivos a sinérgicos. Emtricitabina presentó una actividad antiviral in vitrocontra las clases A, C, D, E, F y G del VIH-1 (los valores IC50 oscilaron de 0.007 a 0.075 mM) y mostraron actividad específica contra VIH-2 (los valores IC50 oscilaron de 0.007 a 1.5 mM). Resistencia al medicamento: Se ha demostrado una mutación en el codón 184 del gen de la transcriptasa reversa de VIH la cual dio por resultado una sustitución del aminoácido metionina por Ivalina o isoleucina (M184V/1), de esta manera se puede explicar la susceptibilidad reducida a Emtricitabina. (Estudios realizados mediante el aislamiento in vitro de cepas de VIH-1 resistentes a Emtricitabina). Se han recuperado cepas de VIH-1 resistentes a Emtricitabina de pacientes ya tratados con este fármaco solo o en combinación con otros agentes antirretrovirales. En un estudio clínico, los aislados virales de 37.5% de los pacientes vírgenes al tratamiento que presentaron falla virológica mostraron susceptibilidad reducida a la Emtricitabina. El análisis genotípico de estos aislados demostró que la resistencia se debió a mutaciones M184V/I en el gen de la transcriptasa reversa del VIH. Resistencia cruzada: Las cepas del VIH resistentes a Emtricitabina (M184V/1) mostraron resistencia cruzada a: Lamivudina y Zalcitabina pero conservaron sensibilidad al Abacavir, la Didanosina, la Estavudina, el Tenofovir, la Zidovudina y a los NNRTI (Delavirdina Efavirenz y Nevirapina). Las cepas del VIH-1 que contienen la mutación K65R seleccionada in vivo por Abacavir, Didanosina Tenofovir y Zalcitabina mostraron una susceptibilidad reducida a la inhibición por Emtricitabina. Los virus que albergan mutaciones que confieren susceptibilidad reducida a la Estavudina y ala Zidovudina (M41L D67N K70R L210W T215Y/F K219Q/E) o la Didanosina (L74V) conservaron sensibilidad a Emtricitabina. El VIH-1 que contiene la mutación K103N asociada con resistencia a los NNRTI fue susceptible a la Emtricitabina. Farmacodinamia:Los estudios clínicos que evaluaron la actividad in vivo de Emtricitabina, administrando de 25 a 400 mg de Emtricitabina al día, como monoterapia durante 10 a 14 días, corroboraron un efecto antiviral referente a la dosis con una disminución media de la carga viral de 1.3 log10con la dosis de 25 mg QD y de 1.7 log10a 1.9 log10con la dosis de 200 mg cuatro veces al día o dos veces al día. Farmacocinética:la farmacocinética de Emtricitabina se evaluó en voluntarios sanos y en individuos infectados con VIH. Las farmacocinéticas de la Emtricitabina son similares entre estas poblaciones. Concentración de Emtricitabina plasmática media (± IC 95%) en estado estable tanto para en adultos infectados por el VIH, como para sujetos infectados con el VIH que recibieron Emtricitabina. Absorción: Posterior a la administración oral, la Emtricitabina se absorbe extensa y rápidamente; la concentración máxima en plasma se alcanza entre una a dos horas después de la ingesta. Se evaluaron características de la administración oral, dosis múltiples, a pacientes infectados con VIH encontrando que la concentración máxima plasmática (Cmáx) de Emtricitabina en estado estable (media ±SD) fue de 1.8 ±0.7 mg/ml y el área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática a lo largo del intervalo de dosificación de 24 horas (ABC) fue de 10.0 ±3.1 horas mg/ml. La concentración media en estado estable a las 24 horas posteriores a la dosis fue de 0.09 mg/ml. La biodisponibilidad absoluta media de Emtricitabina fue de 93%. Los parámetros farmacocinéticos de la Emtricitabina administrada en dosis múltiple son proporcionales a la dosis en un rango de entre 25 y 250 mg. Efectos de los alimentos sobre la absorción oral:Se puede tomar con o sin alimentos. Al administrarse concomitantemente con una comida con alto contenido alto en grasas (aprox. 1000 Kcal), los valores de exposición sistemática de la Emtricitabina (ABC) no sufrieron alteración alguna, mientras que la Cmáx disminuyó en 29%. Distribución:Emtricitabina se liga a las proteínas plasmáticas (evaluación in vitro) en < 4% independiente de la concentración, sobre el rango de 0.002-200 mg/ml. En la concentración plasmática máxima del medicamento, la proporción plasmática media en la sangre fue de ~1.0 y la proporción media de concentración semen/plasma de ~ 4.0. Metabolismo:Estudios in vitro demostraron que la Emtricitabina no es un inhibidor de la enzima humana CYP450. Posterior a la administración de Emtricitabina marcada con C14, se logró una recuperación completa de la dosis en la orina (~86%) y en las heces (~14%). Trece por ciento (13%) de la dosis se recuperó en la orina en forma de tres metabolitos. La biotransformación de la Emtricitabina incluye la oxidación del tiol proporcional para formar los diastereómeros de 3´sulfoxido (~9% de la dosis) y la conjugación con el ácido glucurónido para formar la 2´-O-Glucuródina (~4% de la dosis). No se identificaron otros metabolitos. Eliminación:En aproximadamente 10 horas se calcula la vida media plasmática de Emtricitabina. La depuración renal es mayor que la depuración estimada de creatinina; se puede concluir que la eliminación se da por una combinación entre filtración glomerular y secreción tubular activa. Puede existir competencia para la eliminación con otros compuestos que también son eliminados renalmente. Poblaciones especiales:Tanto en pacientes hombres como en mujeres, las farmacocinéticas de la Emtricitabina fueron similares; no hay diferencias farmacocinéticas atribuibles a la raza. La farmacocinética de Emtricitabina no se ha evaluado totalmente en niños o en personas mayores. Tampoco se ha estudiado en pacientes con daño hepático; sin embargo, como la Emtricitabina no es metabolizada por las enzimas del hígado, se puede considerar que el impacto de una hepatopatía podría ser mínimo. Las farmacocinéticas de Emtricitabina se alteran en pacientes con insuficiencia renal (véase Precauciones generales). En pacientes con depuración de creatinina < 50 ml /min o en pacientes con IRC que requieran diálisis (véase Dosis y vía de administración). Hemodiálisis:Un tratamiento hemodialítico elimina aproximadamente 30% de la dosis de Emtricitabina a lo largo de una diálisis de 3 horas iniciando esta, 1.5 horas después de la dosificación permite eliminar una proporción de flujo sanguíneo de 400 ml/min y en proporción de flujo dializado de 600 ml/min. Se desconoce si la Emtricitabina se puede eliminar por diálisis peritoneal.

Contraindicaciones: La Emtricitabina está contraindicada en pacientes con demostrada hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la fórmula.

Precauciones generales: Advertencia:Se deberá comentar con los pacientes, antes de iniciar el tratamiento, que se han reportado casos de acidosis láctica y hepatomegalia severa, con esteatosis, en pacientes que han utilizado análogos nucleósidos o en combinación con otros antirretrovirales, incluso se han reportado casos fatales. El tratamiento con Emtricitabina, como con cualquier otro tratamiento de la infección en pacientes que viven con VIH/SIDA, en la actualidad, no cura la infección. Todo paciente bajo tratamiento con Emtricitabina, deberá estar bajo la supervisión de un médico y, al igual que con otros antirretrovirales, es fundamental seguir el tratamiento con LANDTRICIB® al pie de la letra. Los pacientes que lo tomen pueden seguir experimentando enfermedades relacionadas con la infección, incluyendo infecciones oportunistas. No se ha demostrado que el uso de LANDTRICIB® reduzca el riesgo de transmisión del VIH a otros mediante contacto sexual o transfusión sanguínea. El uso prolongado de antirretrovirales puede causar lipodistrofia; la causa y las consecuencias de esta alteración aun no están muy claras. Las cápsulas de Emtricitabina son exclusivamente para administración oral. Acidosis láctica/hepatomegalia severa con esteatosis: Se han reportado casos de acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis incluyendo casos fatales, asociados con el uso de análogos nucleósidos (ITRAN) solos o en combinación, incluyendo Emtricitabina y otros antirretrovirales. La mayoría de estos casos se han presentado en mujeres. La obesidad y la exposición prolongada a los nucleósidos parecen ser factores de riesgo. Sin embargo, también se han reportado casos en pacientes sin estas características. El tratamiento con Emtricitabina deberá suspenderse en cualquier paciente que en estudios clínicos o de laboratorio se descubran aspectos que sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad pronunciada (la cual puede incluir hepatomegalia y esteatosis aun en ausencia de hipertransaminasemia pronunciada). Exacerbación de Hepatitis al suspender el tratamiento con Emtricitabina: Se recomienda que antes de iniciar el tratamiento antirretroviral se haga una prueba a todos los pacientes con VIH para ver si tienen presente el virus de hepatitis B (VHB) crónico. Emtricitabina no ha sido aprobado para el tratamiento de la infección crónica por el VHB, no se han establecido la seguridad y la eficacia de Emtricitabina en pacientes coinfectados con VHB y VIH. Se han reportado exacerbaciones de hepatitis B en pacientes después de haber discontinuado Emtricitabina. Los pacientes coinfectados con VIH y VHB deberían ser vigilados y monitoreados minuciosamente, tanto por evaluación clínica como de laboratorio por lo menos hasta seis meses después de interrumpir el tratamiento. Lipodistrofia: en pacientes tratados con antirretrovirales se ha observado lipodistrofia: redistribución /acumulación de grasa corporal incluyendo obesidad central; hiperplasia de grasa dorsocervical (joroba de búfalo), emaciación periférica o emaciación facial, agrandamiento de mamas y "aspecto cushinoide". No se conocen el mecanismo ni las consecuencias a largo plazo de este evento. No se ha establecido una relación casual. Uso en edad pediátrica:No se tiene conocimiento sobre la seguridad y la eficacia de Emtricitabina en niños. Uso geriátrico:Los estudios clínicos de Emtricitabina no contienen suficiente información sobre al farmacocinética en personas de 65 años y mayores a fin de determinar si estas responden de manera diferente a las personas más jóvenes. En general, la selección de dosis para la paciente mayor debe ser cautelosa considerando la comovilidad (mayor frecuencia de padecimientos hepáticos renales o cardíacos) y otros tratamientos farmacológicos (véase Precauciones generales: pacientes con padecimiento renal, dosis y vía de administración). Es recomendable que este medicamento sea prescrito por un médico especialista en terapia antirretroviral.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo categoría B: La Emtricitabina no aumentó la incidencia de variaciones y malformaciones fetales en estudios de toxicidad embrio-fetal, realizados en ratones con exposiciones (ABS) hasta 60 veces superiores y en conejos con exposiciones aproximadamente, hasta 120 veces por arriba de la exposición en humanos con la dosis diaria recomendada. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios sobre reproducción en modelos animales no siempre permiten predecir lo que ocurrirá en humanos, Emtricitabina deberá utilizarse durante el embarazo solo si es totalmente necesario. Madres lactando:La recomendación es que las madres infectadas con VIH no den pecho a sus hijos para evitar el riesgo de transmisión posnatal del virus. Se desconoce si la Emtricitabina es excretada en la leche materna humana. Considerando tanto el riesgo de transmisión del VIH como el potencial de reacciones adversas serias que puede haber en los lactantes se debe pedir a las madres que no den pecho a sus bebés si están tomando Emtricitabina.

Reacciones secundarias y adversas: Los eventos adversos más comunes observados en los últimos estudios clínicos donde se utilizó Emtricitabina en combinación con otros medicamentos antirretrovirales fueron: Generalizados:dolor abdominal, astenia, cefalea. Sistema digestivo:diarrea, dispepsia, náusea, vómito. Musculo esquelético:artralgias, mialgias. Sistema nervioso:mareo, insomnio, sueño anormal, trastornos depresivos, parestesia, neuropatía, neuritis periférica. Aparato Respiratorio. Piel:erupción cutánea, decoloración en la piel (hiperpigmentacion en las palmas y/o en las plantas de los pies fue generalmente leve y asintomática).

Interacciones medicamentosas y de otro género: En concentraciones hasta 14 veces más altas que las observadas in vivo, la Emtricitabina no inhibió in vitro el metabolismo de medicamentos por alguna de las siguientes isoformas humanas de CYP450: CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C9 CYP2C19. CYP2D6 Y CYP3A4. La Emtricitabina tampoco inhibió a la enzima responsable de la glucuronidación (uridina-5´-disfosfoglucuronil transferasa). Basándose en los resultados de estos experimentos in vitroy en la ruta conocida de eliminación de la Emtricitabina (renal), puede concluirse que es bajo el potencial del CYP450 mediante interacciones que incluyen Emtricitabina con otros medicamentos. Emtricitabina se evaluó en voluntarios sanos en combinación con Tenofovir disoproxil fumarato (TDF) Indinavir, Famciclovir y Estavudina, no encontrando interacciones.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Durante los estudios clínicos se han encontrado alteraciones en las pruebas de laboratorio, con una frecuencia similar en los grupos tratados con Emtricitabina y los grupos control. Durante el tratamiento con Emtricitabina, es recomendable llevar un control de: pruebas de funcionamiento hepático, lipasa amilasa y glucosa sérica, amilasa pancreática, triglicéridos biometría hemática completa con diferencial.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogénesis:en los estudios de carcinogenicidad oral a largo plazo de Emtricitabina, no se observaron aumentos relacionados con el fármaco en la incidencia de tumores en ratones a dosis hasta 700 mg/kg/día (26 veces la exposición sistémica humana a la dosis terapéutica de 200 mg/día) ni en ratas, a dosis de hasta 600 mg/kg/día (31 veces la exposición sistémica humana a la dosis terapéutica). La Emtricitabina no fue genotóxica en la prueba de mutación bacteriana reversa (prueba de Ames), prueba de linfoma en ratones o ensayos de micro núcleo en ratones. La Emtricitabina no afectó la fertilidad en ratas macho con exposiciones (AUC) aproximadamente 140 veces superiores, ni en ratones macho y hembra con exposiciones aproximadamente 60 veces superiores a las exposiciones en seres humanos, con la dosis recomendada de 200 mg/día. La fertilidad fue normal en las crías de ratones expuestas diariamente desde antes del nacimiento (in utero) hasta la maduración sexual a exposiciones diarias (AUC) aproximadamente 60 veces mayores que las exposiciones en seres humanos con la dosis recomendada de 200 mg/día.

Dosis y vía de administración: 18 años y adultos mayores de esta edad: Emtricitabina, cápsulas. 200 mg/día, vía oral, pudiendo ingerirse con o sin alimentos. Pacientes con insuficiencia renal, (IR) ajuste de la dosis: En este caso, se hará un ajuste de la dosis, de acuerdo con la depuración de creatinina basal. Los pacientes serán monitoreados minuciosamente de su función renal durante el tratamiento. Se deben regir de acuerdo con los lineamientos de la siguiente tabla: Ajuste de intervalo de dosificación en pacientes con IR:

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: En caso de sobredosificación o ingesta accidental, la experiencia clínica es limitada, no se conoce antídoto. Se llevó a cabo un estudio de farmacología clínica administrativo dosis de 1200 mg, dosis única a 11 pacientes, y no se reportan eventos adversos severos. Se desconocen los efectos de dosis más altas. En los casos de sobredosis, el paciente deberá ser vigilado; para ver si muestra signos de toxicidad y si es necesario recibir un tratamiento de apoyo sintomático, mediante procedimiento hemodialítico de 3 horas de duración iniciando 1.5 horas después de la ingesta, se logra eliminar aproximadamente 30% de la dosis de Emtricitabina (flujo sanguíneo de 400 ml/min y un flujo del dializado de 600 ml/min). Se desconoce si Emtricitabina puede eliminarse mediante diálisis peritoneal.

Presentación(es): Caja de cartón con 10, 30 o 60 cápsulas con 200 mg de Emtricitabina.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Almacenar a temperatura ambiente, en lugar seco, en lugar seco, a no más 30°C.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se utilice durante el embarazo y la lactancia. No se deje al alcance de los niños. Léase instructivo anexo.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Landsteiner Scientific, S.A. de C.V. Calle 6 Norte, lote 14, Manzana H. Parque Industrial Toluca 2000 C.P. 50200. Toluca, México

Número de registro del medicamento: 179M2012 SSA IV.