VURTAS

Denominación genérica: Abacavir.

Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta contiene: sulfato de abacavir equivalente a 300 mg de abacavir. Excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas: VURTAS®está indicado en terapia antirretroviral combinada, para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en niños y adultos.

Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: absorción:posterior a la ingesta oral, se absorbe rápida y adecuadamente, la biodisponibilidad en adultos es de alrededor del 83%. El tiempo promedio (Tmáx) para alcanzar la concentración sérica máxima de es de 1,5 horas, para la tableta de abacavir. A dosis terapéuticas de 300 mg dos veces al día, la concentración máxima (Cmáx) en estado de equilibrio para las tabletas de abacavir es de 3 mg/ml (aproximadamente) y el ABC con un intervalo de dosificación de cada 12 horas es aproximadamente de 6 mg/h/ml. Al administrarse con alimentos, se retrasa la absorción y disminuye la Cmáxpero no se afecta la concentración plasmática total (ABC) por lo tanto, el abacavir puede ser administrado con o sin alimentos. Distribución:el abacavir, penetra libremente en los tejidos corporales, posterior a la administración intravenosa, el volumen de distribución aparente fue de alrededor de 0,8 l/kg. En pacientes infectados con VIH, el abacavir ingresa al líquido cefalorraquídeo (LCR), con una proporción 30 % a 44 % en el ABC de LCR/plasma. En un estudio de farmacocinética fase I, la penetración del abacavir al LCR fue investigada posterior a la administración de 300 mg 2 veces al día; la concentración media de abacavir alcanzada en el LCR después de 1,5 horas fue de 0,14 mg/ml. En otro estudio con 600 mg 2 veces al día la concentración de abacavir en LCR se incrementó con el tiempo desde aproximadamente 0,13 mg/ml en 0,5 a 1 hora después de administrar la dosis hasta aproximadamente 0,74 mg/ml después de 3 a 4 horas. Aunque las concentraciones máximas pudieron no haberse obtenido a las 4 horas los valores observados son 9 veces mayores que la CI 50 de abacavir de 0,08 mg/ml o 0,26 mM. El nivel de fijación a las proteínas se ha evaluado in vitro, demostrando que el nivel de fijación es de moderado a bajo (49%) a concentraciones terapéuticas, por lo tanto existe una baja probabilidad de interacciones con otras drogas por desplazamiento por unión proteica. Metabolismo:se metaboliza, principalmente en el hígado y cerca de 2% de la dosis administrada se excreta sin cambios por vía renal. Las principales vías metabólicas en el humano son: la deshidrogenasa alcohólica y la glucuronidación para producir el ácido 5'-carboxílico y 5'-glucurónido respectivamente los cuales cuentan cerca de 66% de la dosis en la orina. Eliminación:la vida media promedio es de aproximadamente 1,5 horas. Después de administrar varias dosis orales de 300 mg de abacavir 2 veces al día, no hay evidencia significativa de acumulación del compuesto. La eliminación es por vía del metabolismo hepático con la excreción subsiguiente de los metabolitos principalmente por la orina. Dichos metabolitos y una cantidad de abacavir inalterado constituyen cerca del 83% de la dosis administrada de abacavir que aparece en orina el resto se elimina a través de las heces. Grupos especiales de pacientes: insuficiencia hepática:la farmacocinética del abacavir ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh de 5-6). Los resultados muestran un incremento promedio de 1,89 veces el ABC y de 1,58 veces la vida media de abacavir. El ABC de los metabolitos no fue modificado por la hepatopatía sin embargo fueron reducidas las tasas de formación y de eliminación de éstos. Los pacientes con hepatopatía leve deben recibir 200 mg de abacavir dos veces al día. No se ha estudiado la farmacocinética del abacavir en casos de hepatopatías de moderada a severa por lo que el abacavir está contraindicado en ellos. Insuficiencia renal:no se requiere reducción en la dosis en los pacientes con daño renal. El abacavir es metabolizado principalmente a través del hígado y cerca del 2% es excretado sin cambios en la orina. La farmacocinética del abacavir en pacientes con enfermedad renal terminal es similar a los pacientes con función renal normal. Niños:no hay datos suficientes para recomendar abacavir en pacientes menores de 3 meses, los pocos datos, que hay ponen de manifiesto que la dosis de 2 mg/kg en neonatos proporciona ABC en niveles similares a los 8 mg/kg administrados a niños mayores. En niños mayores, los parámetros farmacocinéticos globales son comparables a los de los adultos con una variabilidad en las concentraciones plasmáticas ligeramente mayor. La dosis recomendada para niños de 3 meses a 12 años es de 8 mg/kg dos veces al día. Esta proveerá concentraciones plasmáticas promedio levemente mayores en niños, asegurando que la mayoría alcance concentraciones terapéuticas equivalentes a los 300 mg dos veces al día en los adultos. Ancianos:la farmacocinética del abacavir no se ha estudiado en pacientes mayores a los 65 años, en estos casos se debe considerar la función hepática, renal y cardíaca, así como las enfermedades crónicas concomitantes; de igual manera se evaluarán los medicamentos que se administran para el control de estas patologías. Farmacodinamia:el abacavir es un ITRAN, (análogo nucleósido inhibidor de la transcriptasa reversa) agente antiviral selectivo contra VIH-1 y VIH-2 incluyendo cepas de VIH-1 resistentes a: zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina y nevirapina. Estudios in vitrohan demostrado la inhibición de la enzima transcriptasa reversa del virus del VIH lo que condiciona terminación de la cadena y la interrupción del ciclo de replicación viral. El abacavir muestra una sinergia in vitroal combinarse con nevirapina y zidovudina. Se ha demostrado su efecto aditivo en combinación con didanosina, zalcitabina, lamivudina y estavudina. Se han aislado cepas del VIH-1 resistentes al abacavir in vitroasociadas con cambios genotípicos específicos en el codón de la transcriptasa reversa (codones M184V K65R L74V y Y115F). La resistencia viral al abacavir se desarrolla en forma relativamente lenta in vitro e in vivorequiriendo múltiples mutaciones para alcanzar un incremento de 8 veces más en la CI50 con respecto al virus primario (o silvestre) original lo que puede ser clínicamente importante. Existe poca probabilidad de resistencia cruzada entre abacavir e inhibidores de proteasa o inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa. La falla al tratamiento posterior a la terapia inicial con abacavir lamivudina y zidovudina se asocia principalmente con el M184V solo manteniendo así opciones terapéuticas para una segunda línea de tratamiento. Las cepas resistentes al abacavir pueden también mostrar una sensibilidad disminuida a la lamivudina, zalcitabina y/o didanosina pero permanecen sensibles a zidovudina y estavudina. La experiencia clínica ha demostrado que el abacavir, combinado con zidovudina y lamivudina conduce a reducciones importantes y sostenidas de la carga viral con las respectivas elevaciones de los linfocitos CD4 tanto en niños como en adultos. En un estudio doble ciego de más de 48 semanas de tratamiento en pacientes vírgenes el uso de abacavir/zidovudina/lamivudina mostró un efecto equivalente al del uso combinado de indinavir/lamivudina/zidovudina. (Análisis primario de eficacia) En un análisis secundario de eficacia los pacientes con más de 100.000 copias/ml RNA del VIH-1 que recibieron la combinación con indinavir mostraron una respuesta superior. Los pacientes con niveles basales de menos de 100.000 copias/ml mostraron una respuesta equivalente a ambos tratamientos. En un estudio abierto para los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) y ciego para nelfinavir en niños una mayor proporción de los tratados con abacavir/lamivudina (73%) o abacavir/zidovudina (70%) tuvieron igual o menos de 400 copias/ml de RNA VIH-1 a las 24 semanas comparados con aquellos tratados con lamivudina/zidovudina (44%). En niños con importante exposición a antivirales, fue observado un modesto pero sostenido efecto de la combinación abacavir/lamivudina/zidovudina. En el tratamiento de pacientes con antecedente de tratamiento, los datos muestran que agregar abacavir al tratamiento con INTR proporciona el beneficio adicional de reducir la carga viral y aumentar la cuenta celular de CD4. El grado de beneficio dependerá de la naturaleza y duración del tratamiento previo que pudo haber seleccionado resistencia cruzada al abacavir. El abacavir pasa al LCR y reduce los niveles de RNA del VIH-1. En combinación con otros antirretrovirales puede se importante en la prevención de la complicaciones neurológicas relacionadas al SIDA y retrasar la aparición de resistencias en el SNC.

Contraindicaciones: Esta contraindicado en: pacientes con hipersensibilidad conocida al abacavir. En pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente de la fórmula. En pacientes con insuficiencia hepática de moderada a severa.

Precauciones generales: Reacción de hipersensibilidad:aproximadamente 1 paciente de 20 que inician tratamiento con abacavir (5%), desarrollaron reacción de hipersensibilidad (RH) circunstancia que en raros casos ha sido fatal (véase Reacciones secundarias y adversas). La RH se caracteriza por:aparición de síntomas de compromiso multiorgánico. Fiebre. Rash. Fatiga. Síntomas gastrointestinales (náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal). Síntomas respiratorios (disnea, dolor faríngeo, tos). Alteraciones en la radiografía de tórax, (predominantemente infiltrados que pueden ser localizados). Los síntomas de la RH pueden presentarse en cualquier momento del tratamiento con abacavir, pero habitualmente ocurren en las primeras 6 semanas del tratamiento. Tiempo promedio de inicio:11 días. La sintomatología empeora, si se continúa el tratamiento, puede ser amenazante para la vida de los pacientes; los síntomas habitualmente remiten al retirar el tratamiento con abacavir. Todos los pacientes deberán tener conocimiento de que se puede presentar una reacción de hipersensibilidad:si el paciente desarrolla una RH, deberá estar en contacto inmediatamente con su médico, para recibir atención médica. El paciente deberá saber que se debe evitar el retraso en el diagnóstico, por lo que ante cualquier manifestación que pudiera semejar una RH, (fiebre rash, fatiga, diarrea, dolor abdominal, etc.) deberá contactar a su médico. Para evitar retraso en el diagnóstico y reducir el riesgo de una RH que amenace la vida abacavir, o medicamentos que lo contengan en combinación, deben ser retirados permanentemente, si la RH no puede ser descartada aun cuando existan otros diagnósticos posibles como influenza infecciones respiratorias cuadros gripales gastroenteritis u otras reacciones a medicamentos. No se deberá reiniciar tratamiento con abacavir cuando se haya presentado una RH. No se deberá reiniciar tratamiento con ningún medicamento que contenga abacavir. Si se llegara a reiniciar el tratamiento, se pueden presentar síntomas más severos en pocas horas, como hipotensión severa y aún la muerte del paciente. Sólo reanudar el tratamiento con abacavir bajo un estricto control médico, tanto para el paciente como para el personal que le cuida. Información esencial para los pacientes:los médicos tratantes, se asegurará que el paciente esté plenamente enterado de lo que es y los riesgos que conlleva una posibilidad de RH, se les deberá comentar de acuerdo a lo siguiente: la RH puede ser una amenaza para su vida o incluso puede ser fatal. Debe (n) el paciente o los familiares, contactar inmediatamente a su médico tratante si desarrollan síntomas posiblemente relacionados con una RH. Los pacientes hipersensibles al abacavir deben ser informados que tampoco deben recibir lamivudina y zidovudina. Para evitar que reinicien el tratamiento los pacientes que hayan sufrido RH deberán devolver al médico el sobrante de Abacavir, tabletas, para evitar confusiones. Los pacientes que hayan suspendido abacavir, por cualquier razón en particular, ya sea por posibles eventos adversos o enfermedad deben informarlo a su médico antes de reanudar el tratamiento con abacavir. Siempre deberá instarse al paciente para que lea el instructivo adjunto. Acidosis láctica/hepatomegalia severa con esteatosis:se han reportado casos de acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales en el curso del tratamiento con antirretrovirales análogos nucleósidos, solos o en combinación incluyendo abacavir durante el tratamiento de la infección por VIH. La mayoría de estos casos han ocurrido en mujeres. Se tendrá precaución cuando se administre abacavir, a cualquier paciente y particularmente en aquellos con factor de riesgo conocido para padecer enfermedad hepática. El tratamiento con abacavir se debe suspender en cualquier paciente que haya desarrollado datos clínicos o de laboratorio de acidosis láctica o hepatotoxicidad. Los pacientes que reciben abacavir o cualquier otra terapia antirretroviral pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH. Por lo tanto deben permanecer bajo estrecha observación, por un médico experto en el tratamiento de enfermedades asociadas al VIH. Los pacientes deber ser advertidos que el tratamiento actual con abacavir o cualquier otra terapia antirretroviral, no ha probado evitar el riesgo de transmisión del VIH a otros, a través del contacto sexual o sangre contaminada. Siempre se deben tomar las precauciones adecuadas.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo:no se ha establecido la seguridad del uso de abacavir, en mujeres embarazadas. Estudios de la reproducción animal, no siempre se correlacionan con la respuesta en seres humanos, por lo que la administración de Abacavir durante el embarazo debe considerarse sólo cuando el beneficio para la madre supere el riesgo potencial para el producto. Lactancia:los estudios en ratas han mostrado que el abacavir y sus metabolitos se secretan a través de la leche materna en el periodo de lactancia. Es previsible que ocurra lo mismo en el género humano, aunque esto no ha sido confirmado. No existen datos disponibles sobre la seguridad del abacavir administrado en lactantes menores de 3 meses de edad. Por otro lado algunos expertos recomiendan que las madres infectadas por el VIH no alimenten por seno materno a sus infantes bajo ninguna circunstancia con objeto de evitar la transmisión del VIH; lo que refuerza la recomendación de que las madres lactantes no alimenten por seno a sus infantes mientras reciban tratamiento con abacavir.

Reacciones secundarias y adversas: Reacción de hipersensibilidad (RH):véase las advertencias en Precauciones generales. En casi todos los pacientes que desarrollen RH se presentará: fiebre y rash cutáneo (usualmente máculopapular o urticaria). Se han presentado casos de RH sin fiebre y sin rash. La RH se presenta sólo en 4% de los pacientes tratados con abacavir. Los signos y síntomas más frecuentes se muestran a continuación: piel:rash (incidencia mayor al 10%) generalmente maculopapular o urticaria. Tracto gastrointestinal:náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal (incidencia mayor a 10%), úlceras en mucosa oral. Tracto respiratorio:disnea, tos (incidencia mayor a 10%) y dolor faríngeo. Fiebre, fatiga, malestar general, (incidencia mayor a 10%) edema, linfadenopatía, hipotensión, conjuntivitis y anafilaxia. Neurológicos/psiquiátricos:cefalea, parestesias. Hematológicos:linfopenia. Hígado/páncreas:alteraciones de las pruebas de función hepática e insuficiencia hepática (incidencia mayor a 10%). Musculosquelético:mialgia, (incidencia mayor a 10%) rara vez rabdomiólisis, artralgia, elevación de CPK. Renal:elevación de creatinina disfunción renal. Las manifestaciones bronco-pulmonares se pueden confundir con infección respiratoria, o una enfermedad similar a la influenza. Esto retrasa el diagnóstico de RH lo que puede condicionar que se continúe el tratamiento o se reinicie, provocando una RH más severa o muerte. Siempre se tomarán en cuenta las manifestaciones respiratorias con el fin de descartar RH. Si no se puede descartar la RH no se debe reiniciar el tratamiento con abacavir; los síntomas relacionados con la RH empeoran al continuar la terapia y generalmente se resuelven al retirar abacavir. No se han identificado los factores de riesgo que puedan predecir la presentación o severidad de la hipersensibilidad al abacavir. El reinicio del tratamiento con abacavir después de una RH provoca una rápida reaparición de los síntomas. Esta recurrencia puede ser más severa que la RH inicial y puede incluir hipotensión que pone en riesgo la vida del paciente y puede ocasionar la muerte. Los pacientes que desarrollen signos o síntomas de hipersensibilidad deben retirar abacavir y nunca más reiniciarlo. En raras ocasiones se han reportado RH en pacientes que han reiniciado la terapia y en quienes la interrupción fue precedida por uno de los síntomas clave de hipersensibilidad (rash, ataque al estado general/fiebre síntomas gastrointestinales o respiratorios). En muy raros casos las RH se han presentado en pacientes que han reiniciado abacavir y en quienes nunca se presentó ningún síntoma aparente de RH. Algunos de estos casos están escasamente documentados. El significado clínico de estos reportes no es claro. Para muchos de los otros eventos adversos reportados es incierta su relación con abacavir ya sea por los otros medicamentos empleados en el tratamiento del VIH/SIDA o como resultado de la enfermedad misma. Los pacientes que presenten: náusea, vómito, diarrea, fiebre, fatiga y eritema o rash deberán tener conocimiento de que puede ser parte de la sintomatología de una RH al abacavir. En consecuencia los pacientes con alguno de estos síntomas deben ser cuidadosamente evaluados para descartar o establecer la presencia de una RH. Si se había suspendido el Abacavir y posteriormente se toma la decisión de continuarlo esto sólo debe hacerse bajo estricta vigilancia médica. La mayoría de los eventos adversos que se mencionan a continuación no han limitado el uso del abacavir. Se ha utilizado la siguiente escala para clasificarlos: muy común >10, comunes >1/100 y < 1/10, no comunes >1/1.000 y < 1/100, raras >1/10.000 y < 1/1.000, muy raras < 1/10.000. Manifestaciónes:alteraciones del metabolismo y nutricionales:comunes >1/100 y < 1/10: anorexia. Alteraciones del sistema nervioso:comunes >1/100 y < 1/10: cefalea. Alteraciones gastrointestinales:comunes >1/100 y < 1/10: náusea, diarrea, vómito. Alteraciones en piel y tejido subcutáneo:comunes >1/100 y < 1/10: eritema (rash) sin datos sistémicos. Muy raras < 1/10.000: eritema multiforme síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica. Alteraciones generales y/o relacionadas con la vía de administración:comunes >1/100 y < 1/10: fiebre, letargo, fatiga.

Interacciones medicamentosas y de otro género: El potencial para interacciones medicamentosas es bajo. El abacavir no tiene el potencial para inhibir el metabolismo mediado por la vía de la enzima 3A4 del citocromo oxidasa P-450 y tampoco se ha observado que interactúe in vitrocon medicamentos metabolizados por las enzimas CYP 3A4 CYP 2C9 o CYP 2 D6. No se ha observado inducción del metabolismo hepático. Los estudios clínicos muestran que no existen interacciones significativas entre el abacavir, zidovudina y la lamivudina. Etanol:el metabolismo del abacavir se altera por la administración concomitante de etanol lo cual resulta en aumento en el ABC del abacavir en cerca del 41%. Dado el perfil de seguridad del abacavir dichos hallazgos se consideran clínicamente insignificantes. El abacavir no tiene efecto sobre el metabolismo del etanol. Metadona:en un estudio farmacocinético la coadministración de 600 mg de abacavir dos veces al día con metadona demostró una reducción de la Cmáxdel abacavir en un 35% y una hora de retraso en el Tmáxpero el ABC se mantuvo sin cambios. En este estudio el abacavir incrementó el promedio del aclaramiento de la metadona a un 22%. Este cambio no se considera clínicamente significativo para la mayoría de los pacientes; sin embargo, ocasionalmente se podría necesitar un ajuste de la dosis de la metadona. Los cambios en la farmacocinética del abacavir no se consideran clínicamente significativos. Retinoides:la eliminación de los compuestos retinoides (isotretinoina) y el abacavir es por la vía de la deshidrogenasa alcohólica. Es posible la interacción con abacavir pero aún no se ha estudiado.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Durante los estudios clínicos controlados, las anormalidades de laboratorio relacionadas con abacavir fueron poco comunes. No se encontró diferencia en la incidencia entre los pacientes tratados con Abacavir y los del grupo control.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Información de estudios a largo plazo sobre carcinogenicidad con abacavir oral, ha revelado evidencia de tumores malignos y benignos en ratones (tumores en glándulas del prepucio) y ratas. (Clítoris) Así como en el hígado vejiga urinaria nódulos linfáticos y tejido subcutáneo de ratas hembras. La mayoría de estos tumores ocurrieron a la dosis de 330 mg/kg/día en ratones y a la dosis de 600 mg/kg/día en ratas. Estos niveles de dosis corresponden de 24 a 32 veces la exposición sistémica esperada en humanos. La excepción fueron los tumores de las glándulas del prepucio a la dosis de 110 mg/kg peso; esto es 6 veces más que la dosis habitual en humanos. No existe equivalente anatómico de las glándulas del prepucio de los ratones, en humanos; los datos sugieren que el riesgo carcinogénico es superado por el beneficio clínico potencial. Toxicidad por dosis repetidas:en el corazón de las ratas y ratones se ha identificado una degeneración miocárdica, (moderada) durante la administración por 2 años de abacavir. Las exposiciones sistémicas fueron de 7 a 24 veces la exposición esperada en humanos. La relevancia clínica de estos hallazgos para el ser humano, no ha sido determinada.

Dosis y vía de administración: Las tabletas no deben partirse, deben deglutirse enteras, el abacavir puede administrarse con o sin alimentos. Adultos y adolescentes mayores de 12 años:tomar una tableta de 300 mg cada 12 horas. Niños de 3 meses a 12 años:calcular la dosis a razón de 8 mg/kg, dos veces al día, considerar hasta un máximo de 600 mg diarios. Ya que no existen datos en relación a farmacocinética en niños menores de 3 meses, no se recomienda su uso en este grupo de edad. Vía de administración:oral

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: En los estudios clínicos durante el desarrollo del medicamento, se han administrado dosis únicas de hasta 1.200 mg y 1.800 mg/día de abacavir; los pacientes en estudio no comunicaron reacciones adversas inesperadas. Se desconocen los efectos a dosis mayores. En caso de sobredosificación, se vigilará al paciente, para evaluar con oportunidad datos de toxicidad y aplicar el tratamiento sintomático adecuado. Se desconoce si el abacavir puede eliminarse por diálisis peritoneal o hemodiálisis.

Presentación(es): Caja con 60 tabletas con 300 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Solo deberá ser prescrito por médicos con experiencia en terapia con antirretrovirales. Su uso durante el embarazo y lactancia, queda bajo responsabilidad del médico. No se administre cuando haya antecedente de reacción de hipersensibilidad al abacavir. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Landsteiner Scientific S.A. de C.V. Calle 6 Norte, Lote 14, Manzana H. Parque Industrial Toluca 2000. Toluca, Edo. de México C.P. 50200.

Número de registro del medicamento: 259M2008 SSA IV

Clave de IPPA: IEAR-083300CT050380/R2008